一种双羟萘酸多奈哌齐的组合物及制备方法与流程

本发明涉及医药研发领域，具体涉及一种双羟萘酸多奈哌齐的组合物、其制备方法以及其在制备药物中的用途。

背景技术：

1、多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其选择性高、安全性和耐受性良好，能够可逆性治疗阿尔茨海默病(alzheimer disease，ad)，是目前治疗ad的一线药物，在国内外市场均表现较佳。但常规盐酸多奈哌齐制剂需每天服药，而老年痴呆患者依从性差，导致患者不能按时按量服药，严重影响治疗效果。

2、根据多奈哌齐的特性，cn104039765b公开了一种多奈哌齐的双羟萘酸盐，采用难溶盐技术延长多奈哌齐在体内的释放时间。基于双羟萘酸多奈哌齐的缓释性质，有必要进一步开发双羟萘酸多奈哌齐的长效注射剂，用于深层肌肉注射。

3、cn109803654b公开了一种多奈哌齐半帕莫酸盐的注射剂，通过干法工艺制备多奈哌齐半帕莫酸盐原料药的粉末，临用前将该粉末加入到预先配置好的稀释剂中，得到多奈哌齐半帕莫酸盐的注射剂。该方法通过控制原料药的粒径，减少了药物的刺激性。但是需要分别将原料药和稀释剂置于粉末瓶和稀释剂瓶，肌肉注射前临用现配。该制剂包装和运输成本高，使用时临用前需振荡数分钟直至形成均匀的混悬液方能用于注射，所得注射剂通过22g针头注射较困难。

技术实现思路

1、本发明第一方面提供一种双羟萘酸多奈哌齐的组合物，包含双羟萘酸多奈哌齐晶体和药用辅料，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体的d90为5-25μm；优选地为5-21μm，例如8μm、9μm、10μm、11μm、15μm、20μm、21μm或其间任意数值或范围，更优选地d90为5.0-15.0μm，例如5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、8.5μm、9.0μm、10.0μm、10.5μm、11.0μm、11.5μm、12.0μm、12.5μm、13.0μm、13.5μm、14.0μm、14.5μm、15.0μm或其间任意数值或范围。

2、在本发明的一些优选地实施方式中，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体的d50为2-15μm，优选为2.0-7.0μm，更优选地为2.5-5.0μm，例如2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、5.0μm或其间任意数值或范围。

3、在本发明的一些更优选地实施方式中，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体的d10为0.8-2.5μm，优选为0.8-2.3μm，更优选为0.8-1.5μm,例如0.8μm、0.9μm、1.0μm、1.1μm、1.2μm、1.3μm、1.4μm、1.5μm或其间任意数值或范围。

4、在本发明的一些实施方式中，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体的d90为5-25μm，d50为2.0-7.0μm，例如d50为5.2-5.3μm且d90为20.0-20.3μm。

5、在本发明的一些实施方式中，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体的d90为5.0-15.0μm，d50为2.5-5.0μm；例如d50为3.5-3.6μm且d90为9.3-9.4μm，又如d50为4.6-4.7μm且d90为14.8-15.0μm或其间任意数值或范围的粒径分布。

6、在本发明的一些实施方式中，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体具有以下粒径分布：d90为5-21μm，d50为2.0-7.0μm，d10为0.8-2.5μm，(例如d90为20.3μm，d50为5.29μm，d10为1.51μm)；优选地d90为5.0-15.0μm，d50为2.5-5.0μm，d10为0.8-1.5μm(例如d90为14.8μm，d50为4.62μm，d10为1.37μm；又如d90为9.34μm，d50为3.57μm，d10为1.07μm)。

7、在本发明的一些实施方式中，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体为多奈哌齐半双羟萘酸盐的晶体，优选地为多奈哌齐半双羟萘酸盐的水合物，更优选地其晶型的粉末x-射线衍射图包括以下2θ角所示的特征峰：11.6±0.2°、12.3±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、23.3±0.2°、24.6±0.2°和27.3±0.2°。

8、在本发明的一些实施方式中，所述组合物中的药用辅料包括助悬剂、冻干保护剂和/或渗透压调节剂。

9、在本发明的一些实施方式中，所述药用辅料包括润湿剂。

10、在本发明的一些实施方式中，所述润湿剂为吐温、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、卵磷脂、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、脱氧胆酸钠泊洛沙姆。在本发明的一些优选的实施方式中，所述润湿剂为泊洛沙姆。在本发明的一些更优选的实施方式中，所述润湿剂为泊洛沙姆188。

11、在本发明的一些实施方式中，所述药用辅料不包括润湿剂，优选地所述药用辅料不包括泊洛沙姆。通常情况下通过向混悬液中添加润湿剂，可以降低细颗粒的表面自由能和团聚，在水中形成稳定的混悬状态，但发明人意外发现本发明中不加润湿剂的混悬液沉降较慢。

12、在本发明的一些实施方式中，所述助悬剂选自甘油、阿拉伯胶、琼脂、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维酮、葡聚糖、卡波普或单硬脂酸铝，优选为羧甲基纤维素钠。

13、在本发明的一些实施方式中，所述冻干保护剂选自糖类或多元醇，优选为蔗糖、海藻糖、乳糖、木糖醇、葡萄糖或甘露醇；更优选地，所述冻干保护剂为甘露醇。

14、在本发明的一些实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖或硼砂，优选为甘露醇。

15、在本发明的一些实施方式中，基于原料药和辅料的总重量，所述双羟萘酸多奈哌齐晶体的重量百分比为55～80％，优选为70.0～76.9％，更优选为70.3～73.4％。

16、在本发明的一些实施方式中，基于原料药和辅料的总重量，所述助悬剂的重量百分比为1.3～12.6％，优选为3.2～10.7％，更优选为4.6～5.0％。

17、在本发明的一些实施方式中，基于原料药和辅料的总重量，所述冻干保护剂和渗透压调节剂的重量百分比为4.6～35.0％，优选为20.7～32.5％，更优选为19.2％～25.0％，更优选为22.0～24.3％。

18、在本发明的一些实施方式中，基于原料药和辅料的总重量，所述湿润剂的重量百分比为0～0.50％，优选为0～0.25％。

19、在本发明的一些实施方式中，基于原料药和辅料的总重量，按重量百分比计算，所述组合物包含70.3～73.4％的双羟萘酸多奈哌齐晶体，4.6～5.0％的羧甲基纤维素钠，22.0～24.3％的甘露醇。

20、在本发明的一些实施方式中，所述组合物为粉末组合物，优选为冻干粉，所述冻干粉可以是饼块的形式。

21、在本发明的一些实施方式中，所述组合物为液体组合物，还包含注射用水。注射用水的量根据需要添加。在本发明的一些实施方式中，所述组合物为液体组合物，处方按份如下：

22、

成分

用量

双羟萘酸多奈哌齐晶体

400～450mg

助悬剂

20～40mg

冻干保护剂和渗透压调节剂

100～150mg

注射用水

加至2～5ml

23、优选地，所述液体组合物的处方如下：

24、

成分

用量

多奈哌齐半双羟萘酸盐晶体

416.4mg

羧甲基纤维素钠

26.0mg

甘露醇

124.8mg

注射用水

加至3ml

25、本发明的混悬液可以是根据处方直接配置得到的混悬液，或根据处方直接配置的混悬液冻干后复溶得到的混悬液，例如本发明的冻干粉加入注射用水配置得到的混悬液。

26、本发明第二方面提供一种根据本发明第一方面所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：

27、(1)稀释液的制备：称量处方量的辅料溶解于注射用水，过滤备用；

28、(2)初混悬：称量处方量的双羟萘酸多奈哌齐晶体粉末，搅拌条件下缓慢投入步骤(1)稀释液中，高速剪切分散得到流动性均匀的初混悬液；

29、(3)终混悬：将步骤(2)中所得到的初混悬液投入湿法研磨设备中进行研磨匀化得到目标粒径的双羟萘酸多奈哌齐晶体的混悬液。

30、在本发明的一些实施方式中，所述组合物为冻干粉，所述制备方法还包括以下步骤：(4)将步骤(3)得到的混悬液灌装后半压塞；冻干。

31、本发明的冻干粉加入处方量的注射用水复溶后得到均匀的混悬液，其和步骤(3)得到的混悬液有基本相同的性质。

32、在本发明的一些实施方式中，所述步骤(2)的高剪切为球磨罐匀浆转速为2700～3800rpm，优选地为2700～3500rpm；所述高剪切的匀浆时间为≥19min，优选地为20～30min。

33、在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，所述研磨的条件如下：湿法研磨设备为球磨机，参数设置为：线速度4～10m/s，锆珠粒径0.3～1.0mm，流速250～500g/min；优选地，线速度5～9m/s(例如6m/s)，锆珠粒径0.4～0.9mm(例如0.8mm)，流速275～475g/min(例如450g/min)。

34、本发明另一方面提供一种本发明第一方面所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有与阿尔茨海默病相关的痴呆的个体。

35、在另一个方面，本发明提供治疗患有与阿尔茨海默病相关的痴呆的受治疗者的方法，包括将治疗有效量的本发明的双羟萘酸多奈哌齐的组合物给予需要其治疗的受治疗者的步骤。在有些方面，所述组合物通过注射给予。在有些方面，所述组合物经肌内或皮下给予。

36、本发明的组合物中，药用辅料优选不添加润湿剂，通过优化产品处方，降低了产品的絮凝效应，确保混悬液静置时不产生明显的沉降行为；本发明的高剪切和湿法研磨工艺可制得合适且混悬均一的混悬液；本发明的干燥工艺制备了外观、水分等理化性质合格的冻干粉。

37、本发明的双羟萘酸多奈哌齐组合物可以是粉末组合物，例如冻干粉，可用作粉针剂，也可以是液体组合物，例如混悬液，可用作注射剂。本发明的组合物包装可以使用西林瓶或安瓿瓶，规格可以是1ml、2ml、5ml、10ml或20ml。本发明的粉针剂分散均匀，外观正常，破瓶纵向切开固形物，内部结构均一，无萎缩现象。本发明的粉针剂便于包装和运输。包装时瓶中装载含api和所有辅料的冻干粉末，其中api具有更细的颗粒度，临床使用时仅需用注射用水快速复溶轻轻晃摇<60s便能得到混合均匀的混悬液，可用于肌肉注射，操作非常简单便捷。

38、本发明的液体组合物，具有良好的通针性，能够通过22g大小的针头；人体内药代动力学显示个体差异较小，作为药物制剂剂量易于调整，疗效更稳定，安全性更高。

39、本发明的双羟萘酸多奈哌齐粉末组合物不仅提高了产业化的可行性，还减少了药物运输和存储中的困难，为临床精神类患者提供了更有效、使用更加方便的治疗手段。