一种共载两性霉素B-泊沙康唑的脂质体制剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物制剂，涉及一种共载两性霉素b-泊沙康唑的脂质体制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、两性霉素b是一种多烯类抗真菌抗生素，其通过与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，形成微孔通道，导致细胞内重要物质外漏，从而发挥强效广谱的抗真菌作用，被誉为深部真菌感染的“金标准”治疗药物。然而，两性霉素b水溶性较差，且毒副作用严重，包括肝肾毒性、血液毒性、输注不良反应及电解质紊乱，尤其是肾毒性，极大限制了其临床应用。为降低其毒副作用，gilead公司（原美国nexstar公司）应用脂质技术对两性霉素b进行了剂型改造，成功开发出注射用两性霉素b脂质体（商品名为ambisome）。该制剂有效降低了两性霉素b的毒副作用，具有显著的临床优势，已在全球范围内广泛应用30余年。尽管如此，单一两性霉素b脂质体在临床应用中仍面临耐药性问题。

3、泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，对侵袭性曲霉菌、镰刀菌、酵母菌、分枝菌、球孢子菌等多种深部真菌感染均具有良好的治疗效果。然而，泊沙康唑具有亲脂性和较高的蛋白结合率，口服混悬剂生物利用度较低，迟释片和注射剂虽提高了生物利用度，但靶向性较差，长期给药后在体内易储积，具有较强的肝毒性和副作用。特别是注射剂为增加泊沙康唑溶解性而选用磺丁基倍他环糊精为辅料，具有一定的肾毒性。

4、两性霉素b与三唑类抗真菌药物的联合应用是近年来侵袭性真菌感染治疗领域的研究热点。泊沙康唑因具有广谱抗真菌活性且不易产生耐药的特点，与两性霉素b联合使用在抗真菌治疗中展现出协同潜力。然而，现有技术中尚缺乏将两性霉素b与泊沙康唑共同包载于同一脂质体递送系统中的解决方案；同时，将两种作用机制不同的抗真菌药物同时包载于同一脂质体系统中的技术至今仍属空白。虽然现有技术已有将多种抗真菌化合物同时包封于脂质卷组合物的方案，但脂质卷的膜结构与常规脂质体显著不同，其在体内释放行为、稳定性及制剂工艺方面均存在较大差异。因此，开发一种共载两性霉素b-泊沙康唑的脂质体，以改善两者的稳定性并实现协同抗真菌效应，具有重要的实际应用价值。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种共载两性霉素b-泊沙康唑的脂质体制剂及其制备方法和应用，通过特定配方比例与方法，将两性霉素b与泊沙康唑共同包封于脂质体中，提高两种药物的溶解度。所得脂质体粒径分布均一，具有良好稳定性，更好地发挥两性霉素b和泊沙康唑协同抗真菌感染作用，有效解决两种药物生物利用度低及毒副作用显著的问题，为临床深部真菌感染的联合治疗提供了一种安全、有效、稳定的新制剂。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、第一方面，一种共载两性霉素b-泊沙康唑的脂质体制剂，包括两性霉素b、泊沙康唑、脂质体、抗氧剂、冻干保护剂；其中，两性霉素b与泊沙康唑的质量比为1~3:1，两性霉素b与脂质体、抗氧剂、冻干保护剂的质量比为1:5~6:0.01~0.1:16~20。

4、第二方面，一种本发明第一方面所述的脂质体制剂的制备方法，包括如下步骤：

5、向有机溶剂中加入两性霉素b、泊沙康唑、用于制备脂质体的脂质体膜材料、抗氧剂，加入ph调节剂调节ph，搅拌溶解，蒸除有机溶剂获得脂质膜；

6、将冻干保护剂加水溶解制成冻干水溶液；

7、采用冻干水溶液水化脂质膜，获得粗脂质体混悬液；

8、将粗脂质体混悬液进行剪切乳化，再通过微射流进行均质，然后孵育、除菌、过滤、冻干，即得；其中，均质过程中，均质压力的压强为6000~8000psi。

9、第三方面，一种本发明第一方面所述的脂质体制剂在制备抗真菌感染药物中的应用。

10、本发明的有益效果为：

11、1、本发明提供的共载两性霉素b-泊沙康唑的脂质体制剂能够发挥协同作用，降低毒副作用。实验表明，本发明将两性霉素b-泊沙康唑共载至脂质体，能够使两性霉素b与泊沙康唑产生协同作用，更有效地提升抗真菌效果，降低药物肝肾毒性，提高用药安全性。

12、2、本发明提供的制备方法具有高包封率以及良好稳定性。通过薄膜分散法结合剪切乳化与微射流均质工艺，使所得脂质体的包封率≥95%，粒径控制在120~150 nm，pdi≤0.2，粒径分布窄，加速条件下粒径无明显变化。

13、3、本发明提供的制备方法工艺简单，易于产业化。该制备方法的核心工艺仅为配制、剪切及均质，无需特殊设备，步骤简洁，易于放大生产。冻干后制剂稳定性好，便于运输和临床使用。

1.一种共载两性霉素b-泊沙康唑的脂质体制剂，其特征是，包括两性霉素b、泊沙康唑、脂质体、抗氧剂、冻干保护剂；其中，两性霉素b与泊沙康唑的质量比为1~3:1，两性霉素b与脂质体、抗氧剂、冻干保护剂的质量比为1:5~6:0.01~0.1:16~20。

2.如权利要求1所述的脂质体制剂，其特征是，所述脂质体由胆固醇和磷脂类化合物复合构成；其中，磷脂类化合物为氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油钠、蛋黄卵磷脂组成的一种或多种。

3.如权利要求1所述的脂质体制剂，其特征是，所述抗氧剂为dl-α-生育酚。

4.如权利要求1所述的脂质体制剂，其特征是，所述冻干保护剂为蔗糖、海藻糖或甘露醇。

5.如权利要求1所述的脂质体制剂，其特征是，还包括ph调节剂，所述ph调节剂选自盐酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的脂质体制剂，其特征是，脂质体粒径为120~150nm，pdi为≤0.2，包封率≥95%。

7.一种权利要求1所述的脂质体制剂的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为三氯甲烷与甲醇的混合物；

9.一种权利要求1~6任一所述的脂质体制剂在制备抗真菌感染药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征是，所述真菌为白念珠菌。