治疗PRAME阳性癌症的方法与流程

本公开提供了一种治疗受试者的非小细胞肺癌或小细胞肺癌或卵巢癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂，例如其中所述第二活性剂为化学治疗剂（例如，吉西他滨（gemcitabine）、地西他滨（decitabine）、聚乙二醇化脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，pld）或白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel））、或靶向疗法（例如，贝伐珠单抗（bevacizumab））或多模态疗法（例如，化学治疗剂和靶向疗法），其中所述给药方案包含施用：（a）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（b）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（c）维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次，其中所述第二活性剂在包含所述tcr-抗cd3抗体融合分子的所述第一剂量之前、与所述第一剂量并行和/或在所述第一剂量之后施用至少一次。

背景技术：

1、黑色素瘤优先表达抗原（prame）是核受体和转录调控因子，并且是癌睾丸抗原（cta）蛋白家族的成员。在正常组织中，prame几乎只在睾丸中表达。在生理上，其起到视黄酸受体通路的阻遏物的作用，并由此调控细胞分化、生长和凋亡。因为prame被肿瘤反应性细胞毒性t细胞识别，所以抗prame免疫疗法具有理论基础，并且需要评估prame免疫阳性以寻找治疗靶标。prame通常在一系列实体恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤中高度表达，所述一系列实体恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤包括黑色素瘤、卵巢癌、子宫癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和若干种罕见的肿瘤类型。

2、目前推荐的针对如不可切除的疾病或转移性疾病等癌症的治疗为患者提供了关键的治疗选择。例如针对肺癌的此类治疗包括针对受试者的在许多情况下被视为是初始治疗的护理标准（soc）的基于抗pd-1的方案。此类soc治疗还包括例如在一线或诱导环境中针对卵巢癌的外科手术和/或化学疗法。尽管有这些选项，但这些受试者中的至少一半会在1年内进展。对于患有晚期癌症的患者，对另外的治疗选项的需求仍未得到满足。癌症治疗是复杂的，并且可以根据疾病分期、先前治疗和肿瘤类型而显著变化，并且个体患者之中的显著异质性经常被低估。即使在某种类型的癌症或肿瘤类型内，患者的潜在复杂性也可能不同，这使得试验的设计和结果的解释复杂化。被设计成评价imc-f106c（首个靶向prame和cd3的t细胞受体（tcr）双特异性蛋白）的安全性和功效的临床试验代表了用于治疗癌症患者的新颖方法。

技术实现思路

1、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的非小细胞肺癌或小细胞肺癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂（例如其中所述第二活性剂为化学治疗剂，例如，吉西他滨、地西他滨、pld或白蛋白结合型紫杉醇）。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含施用：（i）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次；并且其中所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第一剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，并且所述维持剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大；并且其中所述第二活性剂在包含所述tcr-抗cd3抗体融合分子的所述第一剂量之前、与所述第一剂量并行和/或在所述第一剂量之后施用至少一次。

2、在一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述化学治疗剂为吉西他滨。在一些方面中，所述化学治疗剂为多西他赛（docetaxel）。在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为奥希替尼（osimertinib）。在一些方面中，所述第二活性剂为多模态疗法。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗（pembrolizumab）。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/培美曲塞（pemetrexed）/帕博利珠单抗。

3、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的卵巢癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二活性剂（例如其中所述第二活性剂为化学治疗剂，例如，吉西他滨、地西他滨、pld或白蛋白结合型紫杉醇）。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含施用：（i）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次；并且其中所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第一剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，并且所述维持剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大；并且其中所述第二活性剂在包含所述tcr-抗cd3抗体融合分子的所述第一剂量之前、与所述第一剂量并行和/或在所述第一剂量之后施用至少一次。

4、在一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述化学治疗剂为吉西他滨。在一些方面中，所述化学治疗剂为聚乙二醇化脂质体多柔比星（pld）。在一些方面中，所述化学治疗剂为卡铂/紫杉醇。在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为贝伐珠单抗。在一些方面中，所述第二活性剂为多模态疗法。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗。

5、在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一剂量包含2ug至4 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，所述第二剂量包含5 μg至14 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，并且所述维持剂量包含15 μg至55 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一剂量包含3 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，所述第二剂量包含10 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，并且所述维持剂量包含40 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一剂量包含15 μg至40 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，所述第二剂量包含30 μg至80 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，并且所述维持剂量包含140 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一剂量包含20 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，所述第二剂量包含40 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，并且所述维持剂量包含160 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子。

6、在一些方面中，tcr-抗cd3抗体的所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有100%同一性。在一些方面中，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有100%同一性。

7、在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，每7天施用一次所述第一剂量。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一剂量施用1周至约3周。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一剂量施用1周。在一些方面中，在所述第一剂量之后6天至8天施用所述第二剂量。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，每7天施用一次所述第二剂量。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第二剂量施用1周至约3周。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第二剂量施用1周。

8、在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，在所述第二剂量之后6天至8天施用所述第一阶段中的所述维持剂量。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一阶段中的所述维持剂量一周施用一次。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一阶段为约2周至约101周。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一阶段为约8周至约14周。在一些方面中，所述第一阶段为10周。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第二阶段中的所述维持剂量每2周施用一次。在一些方面（例如，本文所述的可以涉及方法的技术）中，所述第二阶段为约30周至50周。在一些方面中，所述第二阶段为38周。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第三阶段中的所述维持剂量每4周施用一次。在一些方面（例如，本文所述的可以涉及方法的技术）中，所述第三阶段为约40周至约60周。在一些方面（例如，本文所述的可以涉及方法的技术）中，所述第三阶段为约48周。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一阶段为10周，所述第二阶段为38周，并且所述第三阶段为48周。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第一剂量施用1周，所述第二剂量施用1周，并且所述维持剂量施用至少40周。在一些方面中，所述给药方案为约90周至约110周。

9、在一些方面（例如，其中本公开提供方法）中，在所述给药方案之前三周内并且在整个所述给药方案中不施用皮质类固醇。在一些方面（例如，其中本公开提供了向受试者施用的方法）中，所述受试者呈hla-a02阳性。在一些方面中，所述受试者呈hla-a02:01阳性。在一些方面中，所述受试者具有braf v600突变。在一些方面中，所述受试者已被诊断为预期寿命长于3个月。

10、在一些方面（例如，其中本公开提供方法）中，将所述第二活性剂与所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子共同施用。在一些方面中，所述第二活性剂在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周首次施用。在一些方面中，所述第二活性剂在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后1周至6周施用。在一些方面中，在用所述第二活性剂进行的治疗完成之后施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子。在一些方面中，所述第二活性剂在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周施用。在一些方面（例如，本文所述的可以提供给药方案的方法）中，所述第二活性剂施用至少10周。在一些方面中，所述第二活性剂施用至少40周。在一些方面中，所述第二活性剂在所述给药方案的持续时间内施用。

11、在一些方面（例如，其中本公开提供了第二活性剂）中，所述第二活性剂为吉西他滨。在一些方面中，所述吉西他滨以约750 mg/m2至约1000 mg/m2施用。在一些方面中，所述吉西他滨以约1000 mg/m2的剂量施用。在一些方面中，所述吉西他滨一周施用一次至一个月施用一次。在一些方面中，所述吉西他滨大致如下施用：（i）施用4周，并停药1周，（ii）施用3周，并停药1周，（iii）施用2周，并停药1周，（iv）施用1周，并停药1周，（v）每周施用一次，或（vi）每两周施用一次。

12、在一些方面（例如，其中本公开提供了第二活性剂）中，所述第二活性剂为白蛋白结合型紫杉醇。在一些方面中，所述白蛋白结合型紫杉醇以约75 mg/m2至约100 mg/m2施用。在一些方面中，所述白蛋白结合型紫杉醇以约100 mg/m2的剂量施用。在一些方面中，所述白蛋白结合型紫杉醇一周施用一次至一个月施用一次。在一些方面中，所述白蛋白结合型紫杉醇大致如下施用：（i）施用4周，并停药1周，（ii）施用3周，并停药1周，（iii）施用2周，并停药1周，（iv）施用1周，并停药1周，（v）每周施用一次，或（vi）每两周施用一次。

13、在一些方面（例如，其中本公开提供了第二活性剂）中，所述第二活性剂为地西他滨，例如，低剂量地西他滨。在一些方面中，所述地西他滨以约0.07 mg/kg至约0.6 mg/kg施用。在一些方面中，地西他滨一周施用一次至一个月施用一次。在一些方面中，所述地西他滨大致如下施用：（i）一周施用一次，（ii）每两周施用一次，（iii）每三周施用一次，或（iv）每个月施用一次。

14、在一些方面中，所述第二活性剂为聚乙二醇化脂质体多柔比星（pld）。在一些方面中，所述pld以每4周至每6周约40 mg/m2至60 mg/m2施用。

15、在一些方面（例如，其中本文所述的方法包含施用组合物）中，所述组合物是口服、皮下、舌下、肌肉内、静脉内、鼻内、经皮或其任何组合施用的。在一些方面中，所述第二组合物是口服、皮下、舌下、肌肉内、静脉内、鼻内、经皮或其任何组合施用的

16、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的非小细胞肺癌或小细胞肺癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂（例如其中所述第二活性剂为化学治疗剂，例如，吉西他滨、地西他滨、pld或白蛋白结合型紫杉醇），在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含：（i）施用一个第一剂量，所述一个第一剂量包含3 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）在所述第一剂量之后一周施用一个第二剂量，所述一个第二剂量包含10 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）在所述第二剂量之后一周并且在所述第一阶段期间每周一次施用维持剂量，所述维持剂量包含40 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述第一阶段为约9周至10周，（iv）在所述第二阶段期间每2周施用一次所述维持剂量，其中所述第二阶段为约38周，以及（v）在所述第三阶段期间每4周施用一次所述维持剂量，其中所述第三阶段为约48周，并且其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

17、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的卵巢癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂（例如其中所述第二活性剂为化学治疗剂，例如，吉西他滨、地西他滨、pld或白蛋白结合型紫杉醇）。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no:14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq idno: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seqid no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含：（i）施用一个第一剂量，所述一个第一剂量包含3 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）在所述第一剂量之后一周施用一个第二剂量，所述一个第二剂量包含10 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）在所述第二剂量之后一周并且在所述第一阶段期间每周一次施用维持剂量，所述维持剂量包含40 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述第一阶段为约9周至10周，（iv）在所述第二阶段期间每2周施用一次所述维持剂量，其中所述第二阶段为约38周，以及（v）在所述第三阶段期间每4周施用一次所述维持剂量，其中所述第三阶段为约48周，并且其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

18、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的非小细胞肺癌或小细胞肺癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂（例如其中所述第二活性剂为化学治疗剂，例如，吉西他滨、地西他滨、pld或白蛋白结合型紫杉醇）。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含：（i）施用一个第一剂量，所述一个第一剂量包含20 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）在所述第一剂量之后一周施用一个第二剂量，所述一个第二剂量包含40 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）在所述第二剂量之后一周，然后在所述第一阶段期间每周一次施用维持剂量，所述维持剂量包含160 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述第一阶段为约9周至10周，（iv）在所述第二阶段期间每2周施用一次所述维持剂量，其中所述第二阶段为约38周，以及（v）在所述第三阶段期间每4周施用一次所述维持剂量，其中所述第三阶段为约48周，并且其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

19、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的卵巢癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂（例如其中在给药方案中，所述第二活性剂为化学治疗剂，例如，吉西他滨、地西他滨、pld或白蛋白结合型紫杉醇）。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含：（i）施用一个第一剂量，所述一个第一剂量包含20 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）在所述第一剂量之后一周施用一个第二剂量，所述一个第二剂量包含40 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）在所述第二剂量之后一周，然后在所述第一阶段期间每周一次施用维持剂量，所述维持剂量包含160 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述第一阶段为约9周至10周，（iv）在所述第二阶段期间每2周施用一次所述维持剂量，其中所述第二阶段为约38周，以及（v）在所述第三阶段期间每4周施用一次所述维持剂量，其中所述第三阶段为约48周，并且其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

20、在一些方面中，本公开提供了一种试剂盒，其包含：（i）一个第一容器，所述一个第一容器包含第一剂量，所述第一剂量包含2 μg至4 μg的异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）一个第二容器，所述一个第二容器包含第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至14 μg的所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，（iii）一个或多个维持容器，每个维持容器包含维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至55 μg的所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，（iv）一个或多个包含第二活性剂剂量（例如，10-1000 mg/m2）的容器；（v）用于按给药方案施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子的说明书，所述给药方案规定为：（a）在第1周施用所述第一剂量，（b）在第2周施用所述第二剂量，（c）在第一阶段期间每周施用一次维持剂量，持续10周，（d）在第二阶段期间每2周施用一次所述维持剂量，持续38周，（e）在第三阶段期间每4周施用一次所述维持剂量，持续48周；以及（vi）用于与所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子组合按给药方案施用所述第二活性剂的说明书，其中所述给药方案规定为：（a）每周施用一次，持续两周，并停药一周，（b）每周施用一次，持续三周，并停药一周，或者（c）每周施用一次，持续两周，并停药一周。

21、在一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述化学治疗剂为吉西他滨。在一些方面中，所述化学治疗剂为多西他赛。在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为奥希替尼。在一些方面中，所述第二活性剂为多模态疗法。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/培美曲塞/帕博利珠单抗。

22、在一些方面中，本公开提供了一种试剂盒，其包含：（i）一个第一容器，所述一个第一容器包含第一剂量，所述第一剂量包含20 μg的异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）一个第二容器，所述一个第二容器包含第二剂量，所述第二剂量包含40 μg的所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，（iii）一个或多个维持容器，每个维持容器包含维持剂量，所述维持剂量包含160 μg的所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，（iv）一个或多个包含第二活性剂剂量（例如，10-1000 mg/m2）的容器；（v）用于按给药方案施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子的说明书，所述给药方案规定为：（a）在第1周施用所述第一剂量，（b）在第2周施用所述第二剂量，（c）在第一阶段期间每周施用一次维持剂量，持续10周，（d）在第二阶段期间每2周施用一次所述维持剂量，持续38周，以及（e）在第三阶段期间每4周施用一次所述维持剂量，持续48周；以及（vi）用于与所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子组合按给药方案施用所述第二活性剂的说明书，其中所述给药方案规定为：（a）每周施用一次，持续两周，并停药一周，（b）每周施用一次，持续三周，并停药一周，或者（c）每周施用一次，持续两周，并停药一周。

23、在试剂盒的一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 9、10和11的氨基酸序列。

24、在试剂盒的一些方面中，所述试剂盒包含2个至10个维持容器。在试剂盒的一些方面中，所述第一剂量、所述第二剂量和/或所述维持剂量进一步包含药学上可接受的赋形剂，以分别形成第一药物制剂、第二药物制剂和/或维持药物制剂。在试剂盒的一些方面中，所述第一药物制剂、所述第二药物制剂和/或所述维持药物制剂的ph为约6.5至约7.5。

25、在试剂盒的一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述化学治疗剂为吉西他滨。在一些方面中，吉西他滨的给药量为1000 mg/m2。在一些方面中，所述化学治疗剂为多西他赛。在一些方面中，多西他赛的给药量为75 mg/m2。在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为奥希替尼。在一些方面中，奥希替尼的给药量为80 mg。在一些方面中，奥希替尼的给药量为40 mg。在一些方面中，第二活性剂为多模态疗法。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗。在一些方面中，卡铂的给药量为auc 6。在一些方面中，紫杉醇的给药量为200 mg/m2。在一些方面中，帕博利珠单抗的给药量为400 mg。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/培美曲塞/帕博利珠单抗。在一些方面中，卡铂的给药量为auc 5。在一些方面中，卡铂的给药量为auc 6。在一些方面中，培美曲塞的给药量为500 mg/m2。在一些方面中，帕博利珠单抗的给药量为400 mg。

26、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的prame阳性癌症的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含（i）按给药方案的异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂（例如其中所述第二活性剂为化学治疗剂，例如，吉西他滨、地西他滨、pld或白蛋白结合型紫杉醇）。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr1、2和3分别具有seq id no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含施用：（i）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次；并且其中所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第一剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，并且所述维持剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。在一些方面中，所述prame阳性癌症为非小细胞肺癌或卵巢癌。

27、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的铂敏感性卵巢癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含：（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂。在一些方面中，异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no:14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq idno: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seqid no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含施用：（i）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次；并且其中所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第一剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，并且所述维持剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

28、在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为贝伐珠单抗。在一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述化学治疗剂为吉西他滨。在一些方面中，所述化学治疗剂为卡铂/紫杉醇。在一些方面中，所述第二活性剂为多模态疗法。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗。

29、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的铂抗性卵巢癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含：（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no:14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq idno: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seqid no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含施用：（i）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次；并且其中所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第一剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，并且所述维持剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

30、在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为贝伐珠单抗。在一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述化学治疗剂为吉西他滨。在一些方面中，所述化学治疗剂为卡铂/紫杉醇。在一些方面中，所述第二活性剂为多模态疗法。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗。在一些方面中，所述多模态疗法为卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗。

31、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的非小细胞肺癌的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含：（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no:14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq idno: 3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seqid no: 9、10和11的氨基酸序列。在一些方面中，所述给药方案包含施用：（i）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）维持剂量，所述维持剂量包含15 μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次；并且其中所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第一剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，并且所述维持剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

32、在一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为奥希替尼。

33、在一些方面中，本公开提供了一种治疗受试者的黑色素瘤的方法，所述方法包含按给药方案向所述受试者施用组合物，所述组合物包含：（i）异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（ii）第二组合物，所述第二组合物包含第二活性剂。在一些方面中，所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子包含（a）α链氨基酸序列，所述α链氨基酸序列与seq id no: 14的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，以及（b）β链氨基酸序列，所述β链氨基酸序列与seq id no: 16的氨基酸序列具有至少90%、至少95%或100%同一性，其中α链包含互补决定区（cdr），所述cdr包含α链cdr 1、2和3，所述α链cdr 1、2和3分别具有seq id no:3、4和5的氨基酸序列，并且β链包含β链cdr 1、2和3，所述β链cdr 1、2和3分别具有seq idno: 9、10和11的氨基酸序列在一些方面中，所述给药方案包含施用：（i）第一剂量，所述第一剂量包含2 ug至30 ug的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，（ii）第二剂量，所述第二剂量包含5 μg至60 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，以及（iii）维持剂量，所述维持剂量包含15μg至200 μg的所述tcr-抗cd3抗体融合分子，其中所述维持剂量分至少三个阶段施用，其中第一阶段每6天至8天施用一次，第二阶段每12天至16天施用一次，并且第三阶段每26天至30天施用一次；并且其中所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第一剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，并且所述维持剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量比所述第二剂量包含的所述tcr-抗cd3抗体融合分子的量大，其中在施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之前1周至6周、在所述给药方案的持续时间内施用所述异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子期间和/或在施用异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子之后施用所述第二活性剂。

34、在一些方面中，所述第二活性剂为第二异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子。在一些方面中，所述第二异二聚体tcr-抗cd3抗体融合分子为特本塔夫斯普（tebentafusp）。在一些方面中，所述第二活性剂为靶向疗法。在一些方面中，所述靶向疗法为达拉非尼（dabrafenib）/曲美替尼（trametinib）。在一些方面中，所述第二活性剂为去甲基化剂。在一些方面中，所述去甲基化剂为地西他滨。在一些方面中，所述去甲基化剂为低剂量地西他滨。在一些方面中，所述第二活性剂为化学治疗剂。在一些方面中，所述化学治疗剂为pld。在一些方面中，所述化学治疗剂为卡铂/紫杉醇。