一种多价态长效放射性药物及其应用

本发明涉及一种多价态长效放射性药物及其应用，属于放射性药学领域。

背景技术：

1、成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, fap）是一种ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，在肿瘤微环境（tme）中高度表达，主要存在于癌相关成纤维细胞（caf）中。fap不仅参与肿瘤基质的形成与重塑，还与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关，已成为新型示踪剂的重要靶标。fap在多种实体瘤的caf中表现出显著富集，在90%以上的上皮性肿瘤中过度表达，在卵巢癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和乳腺癌等肿瘤的tme中尤为突出，这一特性使其成为肿瘤诊断与治疗的重要分子靶点。

2、目前靶向fap的放射性药物研究主要借助活体成像技术进行，其中正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（pet/ct）和单光子发射计算机断层扫描（spect/ct）是两种先进的医学影像手段。这两种技术通过融合功能成像与解剖结构信息，为临床诊断及治疗决策提供了关键支撑。

3、目前针对小分子fap抑制剂的研发取得了显著进展。德国海德堡大学研发的68ga-fapi-04在2018年开启临床试验，研究显示其在多种癌症中均具有较高的肿瘤摄取。另外68ga-fapi-46、68ga-oncofap-dotaga、68ga-fap-2286、177lu-fap-2286、[18f]fapi-74和177lu-pnt6555已相继进入临床试验阶段。小分子fap抑制剂的研发对于提高肿瘤显像的特异性和减少非靶器官的非特异性摄取具有重要意义。

4、尽管靶向成纤维细胞活化蛋白的放射性配体在诊疗一体化领域展现出巨大潜力，但其临床应用转化却显著受制于两大固有缺陷：其一，体内清除速度过快，导致有效作用时间窗口极为狭窄；其二，在肿瘤部位的滞留能力显著不足，使得放射性药物难在靶组织中达到有效治疗浓度。这些药代动力学上的短板，不仅严重削弱了治疗效果，更因非特异性分布而增加了正常组织的辐射暴露风险。因此，如何系统性地优化其药代动力学行为，切实提升肿瘤特异性摄取并显著延长瘤内滞留时间，已成为突破疗效瓶颈、降低不良反应发生率的关键方向。

5、针对传统fap放射性配体在体内清除过快、肿瘤滞留不足所致疗效受限的问题，本发明采用多聚化修饰与引入延长滞留功能片段相结合的策略，构建了一类新型靶向fap的多聚体化合物。该设计旨在延长肿瘤辐射暴露时间，同时维持非靶器官的快速清除，以提升诊疗效果并降低不良反应风险。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种多价态长效放射性药物及其应用。

2、技术方案：本发明提供了一种多价态长效放射性药物，所述多价态长效放射性药物为式i所示化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或其同位素标记物：

3、；

4、其中，at表示成纤维细胞激活蛋白特异性结合配体结构；(at)n表示靶向部分并且两个(at)n不同时出现，n为1、2或3；其中当n为3时，bt为氢；其中当n为1或2时，bt为功能活性基团；

5、cl为螯合配体部分，其螯合放射性核素；

6、la和lb为直链、支链或三元至七元环的连接子，各自独立为键、一价接头、二价接头或三价接头；

7、at为式ii所示化合物，所述ii的通式：

8、；

9、其中，r1和r2分别独立的选自氢、卤素或甲基；

10、r3选自氢、甲基、异丙基或异丁基；

11、其中，ar选自如下结构：

12、；端与l1基团相连，端与羰基基团相连；

13、r4选自氢、甲基、乙基或环丙基；

14、r5选自氢、卤素或甲基；

15、l1选自以下结构或结构组合：

16、或基于-(ch2)n-的替换结构，其中n是0至20的整数，其中每个-ch2-单独地用或不用-o-、-nh-、-(co)-、-nh-(co)-、-(co)-nh-、-gly-或-arg-替换，替换的条件是没有两个相邻的-ch2-基团被替换；

17、所述bt的通式为iiia、iiib、iiic或iiid，所述iiia的通式：

18、；

19、其中，r6选自-h、-oh、卤素或c1-5烷基；

20、l2选自以下结构：

21、，其中x为-nh-、-(co)-或-(co)-nh-；

22、所述iiib的通式：

23、；

24、其中，r7选自h、c1-6烷基或c3-6环烷基；

25、r8选自h、卤素、c1-6烷基或c3-6环烷基；

26、r9选自以下结构：；

27、x1为单键、-nh-或-(co)-；

28、l3选自以下结构或结构组合：

29、，其中p为1至5的整数；

30、所述iiic的通式：

31、；

32、其中，r1、r2和r3独立的选自-h、-oh、卤素或c1-5烷基；

33、l4选自，其中x为-ch2-、-nh-或-(co)-；

34、所述iiid的通式：

35、；

36、其中，r4、r5和r6独立的选自-h、-oh、卤素或c1-5烷基；

37、r7选自h或c1-5烷基；

38、l5选自或，其中x为-ch2-、-c≡c-、-nh-或-(co)-；

39、其中，cl选自：

40、。

41、其中，所述la和lb各自独立选自以下结构或结构组合：

42、。

43、相较于传统的fapi单体，多聚化修饰或引入延长肿瘤滞留的功能片段，是增强肿瘤辐射剂量的两种有效策略。经放射性核素标记后，该系列化合物展现出理想的体内分布特征，能够在肿瘤部位高效摄取并持久滞留，同时从血液及肝脏等非靶器官快速清除，因而显著改善了诊断成像的信噪比，并增强了核素治疗的疗效与安全性。

44、所述化合物通过对fap靶向分子进行多聚化修饰或引入延长肿瘤滞留的功能片段，旨在提高诊断成像的灵敏度及治疗的疗效与安全性。

45、其中，具有以下结构：

46、。

47、本发明还提供一种放射性制剂，包括所述多价态长效放射性药物。

48、其中，还含有放射性核素。

49、其中，所述放射性核素包含诊断活性核素或治疗活性核素。

50、其中，所述诊断活性性核素为64cu、68ga、203pb、111in、44sc、177lu或188re，治疗活性性核素为90y、177lu、188re、225ac、161tb、212pb、47sc、67cu。

51、本发明还提供所述多价态长效放射性药物或所述放射性制剂在制备用于诊断和/或治疗以成纤维细胞活化蛋白过表达为特征的疾病的药物或药物组合物中的应用。

52、其中，所述以成纤维细胞活化蛋白过表达为特征的疾病包括肝癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、甲状腺癌、头颈癌、乳腺癌或宫颈癌。

53、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：1. 药代动力学特性优异：肿瘤部位摄取高、滞留时间长，有利于增强辐射累积剂量；同时血液及肝肾等非靶器官清除迅速，组织富集少，显著提高肿瘤与正常组织的对比度，兼顾了诊断成像的高信噪比与治疗的安全有效性。2. 结构设计新颖多样：不仅实现了fap抑制剂的多聚化修饰，还创新性地构建了不同配体间的异源多聚体，丰富了化合物结构类型；同时采用多种配体及多样化连接链，为结构优化提供了广阔空间。3. 核素适配性强：所用螯合剂可高效螯合多种放射性核素，兼具诊断与治疗同位素的螯合能力，适用于大多数科研及临床常用核素，具有良好的通用性。