化合物IAA在制备预防或治疗猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用

本发明属于药物，具体涉及化合物iaa在制备预防或治疗猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用。

背景技术：

1、猪感染猪繁殖与呼吸综合征病毒(porcine reproductive and respiratorysyndrome virus，prrsv)后引起的猪繁殖与呼吸综合征(porcine reproductiveandrespiratory syndrome，prrs)俗称“猪蓝耳病”，是一种接触性、高传染性、高危害性的传染病，是养猪业中最重要的经济疾病之一，给行业造成了严重的经济损失。该病流行范围广、传播速度快，可对不同年龄阶段的猪造成严重的感染性呼吸系统疾病以及妊娠母猪繁殖障碍。prrsv是猪呼吸道疾病复合体(prdc)的主要组成部分，与其他细菌或病毒联合感染宿主时往往加重猪的临床症状和死亡率。prrsv是已知变异速度最快的rna病毒之一，目前我国prrsv流行特征复杂，呈现以类nadc30prrsv为优势流行毒株，hp-prrsv、类nadc34prrsv、经典prrsv和欧洲型prrsv等多种毒株混合流行的局面。疫苗免疫是prrs预防和控制的主要策略，然而，由于prrsv变异速度快，毒株类型多样且毒株间基因组同源性低，还具有很强的免疫抑制和免疫逃逸能力，使得现有疫苗的保护有限，无法提供足够的免疫保护。因此，迫切需要开发有效的抗病毒药物来预防和治疗prrs，这已成为兽医学领域最紧迫的挑战之一。

2、巨大戟醇(ingenol)是来源于大戟科大戟属植物大戟全草，甘遂或者千金子的一种萜类活性成分。巨大戟醇及其衍生物具有抗肿瘤、抗炎和免疫调节功能，类似结构的ingenol衍生物(如巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶，商品名：picato(r))已被fda批准用于光化性角化病(ak)和基底细胞癌的局部治疗。有研究发现巨大戟醇-3-当归酸酯具有抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus)的功能，但是申请人发现其对猪繁殖与呼吸综合征病毒没有抑制作用。

3、巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯是对巨大戟醇-3-当归酸酯进行第5,20位引入丙酮(acetonide)修饰的衍生物，分子式为c28h38o6。本发明意外发现，巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯具有显著抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒感染。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明的目的在于提供巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯在制备预防或治疗猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用。所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯对hp-prrsv、类nadc30prrsv、类nadc34prrsv和经典prrsv具有广谱抗病毒效果，有望应用于研制预防或治疗prrsv感染的药物，为prrs的有效防控提供新的方案和视角。具体包括以下内容：

2、第一方面，本发明提供了一种化合物巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐在制备抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒感染药物中的应用，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯的结构式如下式(ⅰ)所示：

3、

4、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒基因的表达。

5、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒n蛋白的表达。

6、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒的病毒滴度。

7、所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。

8、第二方面，本发明提供了一种含有巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒感染药物中的应用，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯的结构式如下式(ⅰ)所示：

9、

10、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒基因的表达。

11、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒n蛋白的表达。

12、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒的病毒滴度。

13、第三方面，本发明提供了一种化合物巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯的结构式如下式(ⅰ)所示：

14、

15、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒基因的表达。

16、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒n蛋白的表达。

17、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒的病毒滴度。

18、优选地，所述药物为兽药。

19、所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。

20、第四方面，本发明提供了一种含有巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防或治疗猪繁殖与呼吸综合征药物中的应用，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯的结构式如下式(ⅰ)所示：

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22、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒基因的表达。

23、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒n蛋白的表达。

24、优选地，所述巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯或其药学上可接受的盐抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒的病毒滴度。

25、优选地，所述药物为兽药。

26、与现有技术相比，本发明具有下述的有益效果：

27、尽管现有技术中公开了巨大戟醇-3-当归酸酯具有抗人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus)的功能，但是本发明发现其对猪繁殖与呼吸综合征病毒没有抑制作用。在此基础上，本发明意外发现，对巨大戟醇-3-当归酸酯进行第5,20位引入丙酮(acetonide)修饰的衍生物巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯能够抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒的蛋白表达、病毒滴度和病毒的复制与增殖，体外细胞药效实验显示其具有确切的抗prrsv的效果，且对hp-prrsv、类nadc30prrsv、类nadc34prrsv和经典prrsv等多种流行毒株具有广谱抗病毒效果，有望应用于研制预防或治疗prrs的药物，为prrs的防控提供新的方案和视角。