用于合成含硫醚肽的方法与流程

技术特征：
1.用于制备式(i)的化合物的方法，其中在反应步骤(a)中，使式(ii)的化合物与碘(i2)、n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代琥珀酰亚胺、一氯化碘、一溴化碘和双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐，特别是与碘，反应，得到式(i)的化合物；其中-z选自sh、s-三苯甲基(strt)、s-乙酰氨基甲基(sacm)、s-二苯甲基(sdpm)、s-单甲氧基三苯甲基(smmt)和s-叔丁基(s
t
bu)；特别地z选自sh、s-三苯甲基(strt)、s-乙酰氨基甲基(sacm)、s-二苯甲基(sdpm)、s-单甲氧基三苯甲基(smmt)和s-叔丁基(s
t
bu)，最特别地z是strt；-y是未取代的或羟基-、卤素-、卤代碳-、炔基-、烯烃-、氰基-保护的羧酸酯和/或羧基酰胺取代的吲哚，特别是未取代的或羟基-、卤素-、卤代碳-、炔基-、烯烃-、氰基-保护的羧酸酯和/或羧基酰胺取代的吲哚；-l1是未取代的或me-取代的c
1-c2烷基连接基，特别地l1是ch2；-l2是未取代的或me-取代的c
1-c2烷基连接基，特别地l1是ch2或-c(ch3)
2-；-b是α-氨基酸、β-氨基酸主链、α-甲基氨基酸，特别地b是α-氨基酸主链(nh-chr-c＝o，其中r是l1或l2)；-每个a独立地选自呈l-或d-构象的蛋白原性和非蛋白原性α-氨基酸或β-氨基酸，特别地每个a独立地选自呈l-或d-构象的蛋白原性和非蛋白原性α-氨基酸；-n是选自2、3和4的整数；-条件是环由14至26个键，特别是15至21个键，更特别是18个键组成；-每个c和d独立地选自呈l-或d-构象的蛋白原性和非蛋白原性α-氨基酸，其中式(ii)的c或d与树脂连接或者具有受保护的n端；
‑
m和k独立地选自0至4的整数，特别地其中m和k的总和为0至4的整数；-x是(-(-吲哚-s-)或(-s-吲哚-)-)，其中吲哚是未取代的或羟基-、卤素-、卤代碳-、炔基-、烯烃-、氰基-保护的羧酸酯和/或羧基酰胺取代的吲哚，其中任选地x的硫原子可以随后被氧化。2.权利要求1的方法，其中式(ii)的c或d与树脂连接，并与碘(i2)反应，特别地以2∶1的碘/式(ii)的化合物的浓度比与碘反应。3.权利要求1的方法，其中式(ii)的c或d具有受保护的n端，并与碘(i2)反应，特别地以1∶1的碘/式(ii)的化合物的浓度比与碘反应。4.之前权利要求中任一项的方法，其中所述反应步骤(a)在极性溶剂中进行，特别地在meoh、dcm、nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)或dmf中进行，更特别地在极性非质子溶剂中进行，最特别地在dmf中进行。5.之前权利要求中任一项的方法，其中碘以1-4mg/ml，特别是2mg/ml的浓度使用。6.之前权利要求中任一项的方法，其中n是3。7.之前权利要求中任一项的方法，其中a独立地选自蛋白原性或非蛋白原性α-氨基酸，特别地，a独立地选自未取代的或羟基取代的gly、ala、ile、leu、val、pro、phe、lys、arg、his、d-pro、d-ala、l-炔丙基-gly、aib、光氨基酸、叠氮氨基酸、炔基氨基酸。8.之前权利要求中任一项的方法，其中c和d独立地选自蛋白原性或非蛋白原性α-氨基酸，特别地，c和d独立地选自gly、ala、ile、leu、val、pro、phe、lys、ser、cys、arg、his、asp、asn、gln、glu、hyp、l-哌啶甲酸、l-氮杂环丁烷-2-甲酸、(s)-二氢吲哚-2-甲酸、l-4-噻唑烷甲酸、反式-4-hyp、l-炔丙基-gly、羟基化氨基酸、光氨基酸、叠氮氨基酸、炔基氨基酸、氟化pro和氨基-pro。9.之前权利要求中任一项的方法，其中y的吲哚未被取代或者被一个、两个、三个或四个选自羟基、卤素、cn和氟化碳的基团取代，特别地，y的吲哚未被取代或者被一个羟基或卤素基团取代。10.权利要求1-2或4-9中任一项的方法，其中所述树脂是酸不稳定树脂，特别地是酸不稳定thp树脂、2-氯三苯甲基树脂、rink酰胺树脂或王氏树脂。11.之前权利要求中任一项的方法，其中z的硫原子被氧化，特别地，i.使用锰离子，更特别地，使所述化合物与式(v)的化合物，以及与mn(otf)2和h2o2反应，ii使用ppo、过氧化二苯甲酰、过氧苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或mcpba；iii.使用碘和氧气。12.用于制备式(vi)的化合物的方法，
其中在反应步骤(a)中，使式(vii)的化合物其中
·
r
nha1
是氨基保护基，特别是可在酸性或还原条件下裂解的氨基保护基，更特别是boc、cbz、或三异丙基甲硅烷基(tips)，最特别是boc，
·
r
nha2
是氨基保护基，特别是可在酸性或还原条件下裂解的氨基保护基，更特别是boc或cbz，最特别是boc，
·
r
pgp
是酚oh基团的保护基，特别是可在碱性或还原条件下裂解，更特别是可在还原条件下裂解的酚oh保护基，更特别地r
pgp
是苄基或乙酰基，最特别地r
pgp
是苄基；
·
r
coon
是羧基保护基，特别是可在碱性条件下裂解的羧基保护基，更特别是甲基、乙基、苄基或叔丁基，最特别是甲基，与h2、有机金属铑或钌络合物和有机磷配体反应，特别地与h2、有机金属铑络合物和有机磷配体反应，更特别地与h2和双(1，5-环辛二烯)铑(i)

、双(2，2
′‑
联吡啶)铑(i)

或双(降冰片二烯)铑(i)

与单价阴离子，以及选自(r)-monophos或(1r，1
′
r，2s，2
′
s)-duanphos或(r，r)-dipamp的有机磷配体反应，最特别地与h2、rh(cod)2bf4和(r)-monophos反应，并将所述化合物与移除r
nha1
、r
nha2
、r
pgp
和r
coon
的脱保护剂反应，以得到以(vi)为特征的化合物。13.权利要求12的方法，其中在反应步骤(b)中，使式(viii)的化合物
其中
·
r
nha1
和r
pgp
具有与权利要求12中所述相同的含义，与受保护的2-膦酰甘氨酸-甲基二甲酯在碱性条件下反应，特别地与boc-2-膦酰甘氨酸-甲基二甲酯、cbz-2-膦酰甘氨酸-苄基二甲酯或cbz-2-膦酰甘氨酸-甲基二甲酯在碱性条件下反应，更特别地碱选自dbu和四甲基胍，以得到以(vii)为特征的化合物。14.式(iiia)和(iiib)的化合物，或者式(iva)、(ivb)、(ivc)、(ivd)、(ive)、(ivf)、(ivg)或(ivh)的化合物，
其中-x在式[(iva)、(ivb)、(ivc)和(ivd)]中为式q-r，或在式[(ive)、(ivt)、(ivg)和(ivh)]中为r-q，其中，其中-q是未取代的或cf
3-、醇-、烷基-、o-烷基-、羟基-和/或卤素-取代的咪唑或吲哚，更特
别地q是未取代的或烷基-、o-烷基-、羟基-和/或卤素-取代的吲哚，最特别地q选自未取代的吲哚、6-oh-吲哚、5-oh-吲哚、5-f-吲哚、5-me-吲哚、5-ome-吲哚、4-f-吲哚和5-br-吲哚；-r是s、so或so2；-l1是未取代的或me-取代的c
1-c2烷基连接基，特别地l1是未取代的c1烷基连接基；-l2是未取代的或me-取代的c
1-c2烷基连接基；-b是α-氨基酸主链；-aa1选自dhile(二羟基-异亮氨酸)、ile、dhleu(二羟基-亮氨酸)、hval(羟基-缬氨酸)、hile(5-羟基-异亮氨酸或4-羟基异亮氨酸)、gly、d-pro、l-pro、d-ala、aib(2-氨基异丁酸)和ala，特别地选自gly和d-pro、dhile(二羟基-异亮氨酸)、ile、dhleu(二羟基-亮氨酸)、hval(羟基-缬氨酸)、hile(5-羟基-异亮氨酸或4-羟基异亮氨酸)；-aa2选自gly、d-pro、d-ala、aib(2-氨基异丁酸)、asn、asp、ser、cys、arg、lys、gln、glu和l-炔丙基-gly，特别地选自asn、asp、gln、glu；以及ala、gly和d-pro；-aa3选自ile、leu、val、光leu，以及l-炔丙基-gly、l-炔丙基-gly、pro、gly、aib、反式-4-hyp、hyp、4-f-pro、4-nh
2-pro、光-pro、l-哌啶甲酸、l-氮杂环丁烷-2-甲酸、(s)-二氢吲哚-2-甲酸、l-4-噻唑烷甲酸、tie，特别地选自反式-4-hyp、4-f-pro和4-nh
2-pro；最特别地选自ile，-aa4选自gly、d-pro、d-ala、aib(2-氨基异丁酸)、asn、asp、ser、cys、arg、lys、gln、glu和l-炔丙基-gly、sar、acc，特别地选自asn、asp、gln、glu；和ala，最特别地aa2选自gly和d-pro；-aa5选自asn、asp、ser、cys、arg、lys、gln、glu和l-炔丙基-gly、d-pro、d-ala、aib(2-氨基异丁酸)和ala，特别地选自gly和d-pro、asn、asp、gln以及glu；-aa6选自pro、gly、aib、反式-4-hyp、hyp、4-f-pro、4-f
2-pro、4-nh
2-pro、光-pro、l-哌啶甲酸、l-氮杂环丁烷-2-甲酸、(s)-二氢吲哚-2-甲酸、l-4-噻唑烷甲酸、ile、leu、val、光leu和l-炔丙基-gly，特别地选自ile和l-炔丙基-gly；反式-4-hyp、4-f-pro和4-nh
2-pro；特别地条件是在式(iiia)中，aa1的n端经由酰胺键偶联至aa6的c端；且在式(iiib)中，aa4的n或c端经由酰胺键偶联至aa3的n端，并且在式(iva)、(ivb)、(ivc)、(ivd)、(ive)、(ivf)、(ivg)或(ivh)中，c端氨基酸任选地与树脂连接；特别地，条件是从左至右的方向是从n端至c端或从c端至n端。15.权利要求14的化合物，其中所述化合物不由以下组合构成：
·
q是未取代的或烷基-、o-烷基-、羟基-和/或卤素-取代的吲哚；
·
r是s、so或so2；
·
l1是ch2；
·
l2是ch2；
·
aa1选自dhile(二羟基-异亮氨酸)、ile和hile(羟基-异亮氨酸)；
·
aa2是gly；
·
aa3是ile；
·
aa4是gly；
·
aa5是asn或asp；并且
·
aa6是pro或hyp(羟脯氨酸)；或者
·
q是未取代的或烷基-、o-烷基-、羟基-和/或卤素-取代的吲哚；
·
r是s、so或so2；
·
l1是ch2；
·
l2是ch2；
·
aa1是dhile或ile；
·
aa2和aa4中的一者是gly且另一者是ala，或者aa2和aa4两者均是ala；
·
aa3是ile；
·
aa5是asn；并且
·
aa6是hyp(羟脯氨酸)；或者
·
q是未取代的或烷基-、o-烷基-、羟基-和/或卤素-取代的吲哚；
·
r是s、so或so2；
·
l1是ch2；
·
l2是ch2；
·
aa1选自dhleu(二羟基-亮氨酸)和hval(羟基-缬氨酸)；
·
aa2是gly；
·
aa3是ile；
·
aa4是gly；
·
aa5是asn；并且
·
aa6是hyp(羟脯氨酸)。16.权利要求14或15中任一项的化合物，其中aa2为gly和/或aa4为gly，特别地其中aa2和aa4二者均为gly。17.权利要求14或15中任一项的化合物，其中
·
aa2为gly并且aa4为d-pro；或者
·
aa2为d-pro或l-pro并且aa4为gly。18.权利要求14-17中任一项的化合物在制备抗体-药物缀合物中的用途。19.权利要求18的用途，其中所述化合物选自包含以下的化合物组：

技术总结
本发明涉及在碘处理下固相肽合成中在色氨酸与半胱氨酸之间形成硫桥的方法。本发明还涉及所述方法得到的化合物及其各自的用途。涉及所述方法得到的化合物及其各自的用途。涉及所述方法得到的化合物及其各自的用途。


技术研发人员：H
受保护的技术使用者：海德堡医药研究有限责任公司
技术研发日：2021.06.09
技术公布日：2023/2/24