以2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯局部给药治疗疾病
技术领域
1.本公开涉及医药应用领域，特别是2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯及其药学上可接受的盐用于治疗疼痛和/或炎症的用途。
背景技术：
2.布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，一种非甾体抗炎药(nsaid)，已被人类使用了超过50年。布洛芬是一种已知的具有止痛、消炎和退热性质的药物，广泛用于治疗与各种疾病有关的症状，例如，炎症性疾病和疼痛，比如风湿性疾病、头痛、偏头痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、术后疼痛等。
3.布洛芬通常通过口服给药以到达病症或疾病的作用部位。如美国专利9,872,846公开的，布洛芬通过口服治疗患者，给药剂量高达约50mg/kg或甚至200mg/kg。
技术实现要素：
4.本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗可被布洛芬治疗的症状。在一个方面，本公开涉及一种治疗方法，包括给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐治疗骨关节炎的用途。本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-丙酸酯或其药学上可接受的盐的制药用途。本公开涉及一种包含2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的试剂盒。本公开涉及一种治疗系统，包含含有2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，本公开涉及一种剂型，其中含有一定浓度的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开涉及一种能够给予一定单位剂量的装置。在一个方面，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐的局部给药。特别地，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐的一定最佳剂型和/或剂量。
5.在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的方法，包括对受试者局部给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐，特别是向受试者的一个或一个以上部位给药，以约1mg至约80mg的量，特别是1mg至80mg，每天，特别是每天每部位。
6.在一些实施方案中，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐用于治疗受试者，其中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约1mg至约80mg的量，特别是1mg至80mg，每天，特别是每天每部位。
7.在一些实施方案中，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或
其药学上可接受的盐的制药的用途，其中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约1mg至约80mg的量，特别是1mg至80mg，每天，特别是每天每部位。
8.在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的试剂盒，包含2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐用于局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约1mg至约80mg的量，特别是1mg至80mg，每天，特别是每天每部位。
9.在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗受试者的治疗系统，包含一种2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯为活性成分的组合物，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以游离碱或药学上可接受的盐形式存在，其中在所述系统中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约1mg至约80mg的量，特别是1mg至80mg，每天，特别是每天每部位。
10.在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的方法，包括对受试者局部给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐，特别是向受试者的一个或一个以上部位给药，以约0.1mg至约40mg的量，特别是0.1mg至40mg，每剂量，特别是每剂量每部位。
11.在一些实施方案中，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐用于治疗受试者，其中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约0.1mg至约40mg的量，特别是0.1mg至40mg，每剂量，特别是每剂量每部位。
12.在一些实施方案中，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐的制药的用途，其中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约0.1mg至约40mg的量，特别是0.1mg至40mg，每剂量，特别是每剂量每部位。
13.在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的试剂盒，包含2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐用于局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约0.1mg至约40mg的量，特别是0.1mg至40mg，每剂量，特别是每剂量每部位。
14.在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗受试者的治疗系统，包含一种2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯为活性成分的组合物，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以游离碱或药学上可接受的盐形式存在，其中在所述系统中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约0.1mg至约40mg的量，特别是0.1mg至40mg，每剂量，特别是每剂量每部位。
15.在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的方法，包括对受试者局部给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐，特别是向受试者的一个或一个以上部位给药，以约5μg/cm2至约2mg/cm2的量，特别是5μg/cm2至2mg/cm2，每剂量，特别是每剂量每部位。
16.在一些实施方案中，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐用于治疗受试者，其中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
和/或其药学上可接受的盐以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约5μg/cm2至约2mg/cm2的量，特别是5μg/cm2至2mg/cm2，每剂量，特别是每剂量每部位。
17.在一些实施方案中，本公开涉及2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐的制药的用途，其中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约5μg/cm2至约2mg/cm2的量，特别是5μg/cm2至2mg/cm2，每剂量，特别是每剂量每部位。
18.在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗受试者的试剂盒，包含2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐用于局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约5μg/cm2至约2mg/cm2的量，特别是5μg/cm2至2mg/cm2，每剂量，特别是每剂量每部位。
19.在一些实施方案中，本公开涉及一种用于治疗受试者的治疗系统，包含一种2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯为活性成分的组合物，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以游离碱或药学上可接受的盐形式存在，其中在所述系统中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以局部给药于受试者，特别是受试者的一个或一个以上部位，以约5μg/cm2至约2mg/cm2的量，特别是5μg/cm2至2mg/cm2，每剂量，特别是每剂量每部位。
20.在一些实施方案中，本公开涉及一种剂型，其中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐在剂型中的浓度为约10mg/ml至约200mg/ml，特别是10mg/ml至200mg/ml，或约10mg/g至约200mg/g，特别是10mg/g至200g。
21.在一些实施方案中，本公开涉及一种装置，能够以约0.5mg至约30mg，特别是0.5mg至30mg的单位剂量，给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。
22.在一些实施方案中，本公开涉及一种喷雾剂，能够喷洒约0.5mg至约30mg的单位剂量，特别是0.5mg至30mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。
23.在一些方面，本公开旨在评估2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在以局部喷雾给药于患有膝关节炎的受试者的膝部时的有效性和安全性。
附图说明
24.图1是本公开的一些实施方案中的i期临床研究的研究方案
25.图2是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第1天时的平均(sd)2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
26.图3是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第12天时的平均(sd)2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
27.图4是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第1天时的平均(sd)2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯血浆浓度对时间的折线图(半对数标度)。
28.图5是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第12天时的平均(sd)2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯血浆浓度对时间的折线图(半对数标度)。
29.图6是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第1天0-24小时的平均(sd)2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
30.图7是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第12天0-48小时的平均(sd)2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
31.图8是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第1天时的平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
32.图9是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第12天时的平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
33.图10是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第1天时的平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间的折线图(半对数标度)。
34.图11是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第12天时的平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间的折线图(半对数标度)。
35.图12是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第1天0-48小时的平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
36.图13是本公开的一些实施方案中的i期临床研究中所有随机受试者在治疗第12天0-48小时的平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间的折线图(线性标度)。
37.图14是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)的womac疼痛评分量表分数(mm)变化折线图。
38.图15是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)的womac疼痛评分量表分数(％)变化折线图。
39.图16是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)(按试验药物量的58.3％调整)的womac疼痛评分量表分数(mm)变化折线图。
40.图17是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)(按试验药物量的58.3％调整)的womac疼痛评分量表分数(％)变化折线图。
41.图18是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)的womac关节僵硬度评分量表分数(mm)变化折线图。
42.图19是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)的womac关节僵硬度评分量表分数(％)变化折线图。
43.图20是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)(按试验药物量的58.3％调整)的womac关节僵硬度评分量表分数(mm)变化折线图。
44.图21是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)(按试验药物量的58.3％调整)的womac关节僵硬度评分量表分数(％)变化折线图。
45.图22是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)的womac日常活动完成困难度评分量表分数(mm)变化折线图。
46.图23是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)的womac日常活动完成困难度评分量表分数(％)变化折线图。
47.图24是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)(按试验药物量的58.3％调整)的womac日常活动完成困难度评分量表分数(mm)变化折线图。
48.图25是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中每日两次透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯8.75、17.5和35mg/膝部在第2、4、8、12周及随访(治疗停止后7天)(按试验药物量的58.3％调整)的womac日常活动完成困难度评分量表分数(％)变化折线图。
49.图26是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中治疗第8周时平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间折线图(线性标度)(n＝18-20)。
50.图27是本公开的一些实施方案中的ii期临床研究中治疗第12周时平均(sd)布洛芬血浆浓度对时间折线图(线性标度)(n＝18-20)。
51.发明内容
52.除非另有定义，本公开使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
53.本文提及的所有出版物、专利和其他参考文献都以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。
54.在一些实施方案中，本公开涉及一种能够穿透软骨的药物组合物以及使用所述药物组合物治疗疼痛，特别是人类和动物的骨关节炎的方法。
55.如在本说明书和权利要求中使用的，词语“包括”(comprising，和comprising的任意形式，如comprise和comprises)、“具有”(having，和having的任意形式，如have和has)、“包含”(including，和including的任意形式，如includes和include)或“含有”56.(containing，和containing的任意形式，如contains和contain)是包容性的或非限制性的，并且不排除额外的、未列举的元素或方法步骤。
57.除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，在描述本发明的上下文中(特别是在
以下权利要求的上下文中)的术语“一”(a和an)和“所述”(the)以及类似的引用被解释为涵盖单数和复数。在权利要求和/或说明书中与术语“包括”(comprising)结合使用时，“一”(a和an)一词的使用可能意味着“一个”(one)，但也与“一个或一个以上”(one or more)、“至少一个”(at least one)和“一个或一个以上”(one or more than one)的含义不矛盾。
58.当复数形式用于化合物、盐等时，这也用来指单一化合物、盐等。
59.如本文所用，术语“和/或”是指并包括一个或一个以上相关所列项目的任何和所有可能的组合。当用于两个或两个以上项目的列表时，术语“和/或”是指所列项目中的任何一个可以单独使用，或者所列项目的两个或两个以上的任何组合都可以使用。例如，如果组合物、组合、构成、并列或组被描述为包括(或包含)组分a、b、c和/或d，则组合物可以单独包含单独a；单独b；单独c；单独d；a和b组合；a和c组合；a和d组合；b和c组合；b和d组合；c和d组合；a、b和c组合；a、b和d组合；a、c和d组合；b、c和d组合；或a、b、c和d的组合。
60.在整个本技术中，术语“约”(about)或“大约”(approximately)用于表示一个值包括设备的固有误差变化、用于确定所述值的方法或研究受试者之间存在的变化。在一方面，术语“约”或“大约”通常是指在给定值或范围的10％以内，特别是9％以内，特别是8％以内，特别是7％以内，特别是6％以内，特别是5％以内，特别是4％以内，特别是3％以内，特别是2％以内，特别是1％以内。
61.如本文所用，术语“治疗”(treat，treating或treatment)包括缓解、减少或减轻患者的至少一种症状或实现增殖性疾病进展延迟的治疗或治疗方案。例如，治疗可以是减轻疾病的一种或几种症状或完全根除疾病，例如骨关节炎。在本公开的含义内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发病(即，在疾病的临床表现之前的阶段)和/或减少发展或恶化疾病的风险。
62.在一些实施方案中，如本文所用，术语“剂量”是指受试者单独受试者每次服用的药物或活性成分，特别是单独受试者每次服用的药物或活性成分在一个部位的总量.
63.在一些实施方案中，如本文所用，术语“剂型”是指活性剂的给药单位。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂(liquids)、乳剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型等。
64.在一些实施方案中，术语“单位剂量”或“剂量单位”是指被配置为递送特定量或剂量的组合物或其组分的剂型。用于局部给药的剂型的实例包括但不限于透皮贴剂、乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、振荡剂、固体剂、海绵剂、贴剂(tape)、酊剂、蒸气剂(vapor)、注射剂、滴剂、冲洗剂(rinces)、喷雾剂和溶液剂。“单位剂量”或“剂量单位”可以配置为提供完整的单位剂量或其部分(例如，1/2、1/3或1/4剂量)。每一单位剂量中的预定量可以取决于包括但不限于活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果，以及产生和给予这种单位剂量的领域中固有的限制等因素。例如，单位剂量可以是透皮贴剂、喷雾剂，即在喷雾剂应用中一次喷雾、滴剂应用的一滴、一定长度的贴剂、米粒大小或豆粒大小的软膏，或一勺或一匙软膏。单位剂量测量装置，例如杯子、勺子、吸管、滴管、匙或结肠冲洗装置，可以容纳剂型，例如乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、振荡剂和固体剂，测定量组合物等于一个完整的单位剂量或其部分量(例如，1/2、1/3或1/4剂量)。在单次给药中可以有单个单位剂量或多个单位剂量。试剂盒可以包括关于单位剂量或其部分的大小的说明。
65.术语“药学上可接受的”在本文中定义为在合理的医学判断范围内，适合与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性过敏反应和其他问题并发症的，具有合理的收益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
66.术语“药物组合物”在本文中被定义为含有至少一种治疗剂的物质或混合物或溶液，所述物质或混合物或溶液将被给药于患者，以预防或治疗，特别是治疗影响患者的特定疾病或病症。
67.应当理解，治疗剂可以每天以单个单位剂量或多个单位剂量给药和/或每天以单次给药(每天一次，q.d.)或分次给药(每天多于一次，例如，每天两次，b.i.d.)。
68.如本文所用，术语“天”是指任何时区中的一个日历日或一个24小时的时间段。
69.术语“患者”或“受试者”旨在包括动物，包括恒温动物。患者的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一些实施方案中，患者是人，例如患有某种疾病、有患某种疾病的风险或可能患有某种疾病的人，例如患有骨关节炎。
70.在一些实施方案中，术语“透皮给药”是指透皮剂量、单位剂量或剂型的给药；术语“透皮地给药”是指以透皮剂量、单位剂量或剂型给药；术语“受透皮给药”是指受到透皮剂量、单位剂量或剂型给药。患者和/或受试者“受透皮给药”等同于患者和/或受试者经受“透皮给药”。对患者和/或受试者“透皮地给药”等同于对患者和/或受试者进行“透皮给药”。
71.在一些实施方案中，术语(受试者的)“部位”是症状被发现的人体区域/位置，例如关节、肌肉、骨骼和/或软骨等，本身具有症状，特别是疼痛、炎症和/或疾病，特别是关节、肌肉、骨骼和/或软骨等的症状、疼痛、炎症和/或疾病，更特别是骨关节炎；和/或关节、肌肉、骨骼和/或软骨等，即引起症状的原因，特别是关节、肌肉、骨骼和/或软骨等的疼痛、炎症和/或疾病，更特别是骨关节炎所在的部位。
72.在一些实施方案中，相应地，术语“给药于(受试者的)部位”意思是给药于：(a)皮肤和/或身体表面上与所述“部位”相对应或靠近的位置；和/或(b)皮肤和/或身体表面上提供通往所述“部位”的可到达路线的位置。
73.例如，所述部位可以是关节本身，患有、有风险患有或可能患有某种症状，特别是关节、肌肉、骨骼和/或软骨等的疼痛、炎症和/或疾病，更特别地是骨关节炎，而给药部位可以是给药至皮肤和/或身体表面附近，特别是约1cm至约15cm内，特别是约3cm至约10cm，特别是选自距关节、肌肉、骨骼或软骨等约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、约10cm、约11cm、约12cm、约13cm、约14cm、约15cm的距离，和/或约1cm至约15cm，特别是约3cm至约10cm的环境，特别是选自围绕关节、肌肉、骨骼或软骨等的所有方向约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、约10cm、约11cm、约12cm、约13cm、约14cm、约15cm的距离。
74.在一些实施方案中，术语“接近”或“与
…
接近”是指在约1cm至约15cm内，特别是约3cm至约10cm，特别是选自距部位的中心，即关节、肌肉、骨骼或软骨等约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、约10cm、约11cm、约12cm、约13cm、约14cm、约15cm的距离，和/或约1cm至约15cm，特别是约3cm至约10cm的环境，特别是选自围绕部位的中心，即关节、肌肉、骨骼或软骨等的所有方向约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、约10cm、约11cm、约12cm、约13cm、约14cm、约15cm的距离。
75.在一些实施方案中，术语“症状”是指任何症状，例如疾病、炎症、疼痛、发热、痛风、痛经、关节肿胀、晨僵、类风湿性疾病或损伤。特别地，症状可以是与肌肉骨骼系统相关的疼痛或炎症，例如关节炎，特别是骨关节炎或类风湿性关节炎。
76.在一些实施方案中，术语“疼痛”是指任何疼痛，例如急性疼痛、骨痛、关节痛、肌肉痛、软骨痛、偏头痛、头痛、丛集性头痛、经期痉挛、神经性疼痛、术后疼痛、慢性下背痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、神经性疼痛、阿片类药物耐受性疼痛(opioid-resistant pain)、内脏痛、手术痛、损伤痛、分娩疼痛、烧伤引起的疼痛、晒伤、痛风、狼疮、纤维肌痛、产后疼痛、心绞痛、膀胱炎、炎症、关节炎疼痛、脓毒性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、幼年类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎和痛经。
77.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约1mg至约64mg，特别是1mg至64mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约2mg至约56mg，特别是2mg至56mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约3mg至约48mg，特别是3mg至48mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约4mg至约40mg，特别是4mg至40mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约4mg至约32mg，特别是4mg至32mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约8mg至约32mg，特别是8mg至32mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约8mg至约18mg，特别是8mg至18mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约4mg至约8mg，特别是4mg至8mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约8mg至约16mg，特别是8mg至16mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每天约16mg至约32mg，特别是16mg至32mg的量给药，特别是每天每部位。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以选自4.5mg、9mg、13.5mg、18mg、22.5mg、27mg、31.5mg、36mg、40.5mg、45mg、49.5mg、54mg、58.5mg、63mg、67.5mg和72mg的量给药，每天，特别是每天每部位。
78.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐给药量选自：1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、10.1mg、10.2mg、10.3mg、10.4mg、10.5mg、10.6mg、10.7mg、10.8mg、
10.9mg、11mg、11.1mg、11.2mg、11.3mg、11.4mg、11.5mg、11.6mg、11.7mg、11.8mg、11.9mg、12mg、12.1mg、12.2mg、12.3mg、12.4mg、12.5mg、12.6mg、12.7mg、12.8mg、12.9mg、13mg、13.1mg、13.2mg、13.3mg、13.4mg、13.5mg、13.6mg、13.7mg、13.8mg、13.9mg、14mg、14.1mg、14.2mg、14.3mg、14.4mg、14.5mg、14.6mg、14.7mg、14.8mg、14.9mg、15mg、15.1mg、15.2mg、15.3mg、15.4mg、15.5mg、15.6mg、15.7mg、15.8mg、15.9mg、16mg、16.1mg、16.2mg、16.3mg、16.4mg、16.5mg、16.6mg、16.7mg、16.8mg、16.9mg、17mg、17.1mg、17.2mg、17.3mg、17.4mg、17.5mg、17.6mg、17.7mg、17.8mg、17.9mg、18mg、18.1mg、18.2mg、18.3mg、18.4mg、18.5mg、18.6mg、18.7mg、18.8mg、18.9mg、19mg、19.1mg、19.2mg、19.3mg、19.4mg、19.5mg、19.6mg、19.7mg、19.8mg、19.9mg、20mg、20.1mg、20.2mg、20.3mg、20.4mg、20.5mg、20.6mg、20.7mg、20.8mg、20.9mg、21mg、21.1mg、21.2mg、21.3mg、21.4mg、21.5mg、21.6mg、21.7mg、21.8mg、21.9mg、22mg、22.1mg、22.2mg、22.3mg、22.4mg、22.5mg、22.6mg、22.7mg、22.8mg、22.9mg、23mg、23.1mg、23.2mg、23.3mg、23.4mg、23.5mg、23.6mg、23.7mg、23.8mg、23.9mg、24mg、24.1mg、24.2mg、24.3mg、24.4mg、24.5mg、24.6mg、24.7mg、24.8mg、24.9mg、25mg、25.1mg、25.2mg、25.3mg、25.4mg、25.5mg、25.6mg、25.7mg、25.8mg、25.9mg、26mg、26.1mg、26.2mg、26.3mg、26.4mg、26.5mg、26.6mg、26.7mg、26.8mg、26.9mg、27mg、27.1mg、27.2mg、27.3mg、27.4mg、27.5mg、27.6mg、27.7mg、27.8mg、27.9mg、28mg、28.1mg、28.2mg、28.3mg、28.4mg、28.5mg、28.6mg、28.7mg、28.8mg、28.9mg、29mg、29.1mg、29.2mg、29.3mg、29.4mg、29.5mg、29.6mg、29.7mg、29.8mg、29.9mg、30mg、30.1mg、30.2mg、30.3mg、30.4mg、30.5mg、30.6mg、30.7mg、30.8mg、30.9mg、31mg、31.1mg、31.2mg、31.3mg、31.4mg、31.5mg、31.6mg、31.7mg、31.8mg、31.9mg、32mg、32.1mg、32.2mg、32.3mg、32.4mg、32.5mg、32.6mg、32.7mg、32.8mg、32.9mg、33mg、33.1mg、33.2mg、33.3mg、33.4mg、33.5mg、33.6mg、33.7mg、33.8mg、33.9mg、34mg、34.1mg、34.2mg、34.3mg、34.4mg、34.5mg、34.6mg、34.7mg、34.8mg、34.9mg、35mg、35.1mg、35.2mg、35.3mg、35.4mg、35.5mg、35.6mg、35.7mg、35.8mg、35.9mg、36mg、36.1mg、36.2mg、36.3mg、36.4mg、36.5mg、36.6mg、36.7mg、36.8mg、36.9mg、37mg、37.1mg、37.2mg、37.3mg、37.4mg、37.5mg、37.6mg、37.7mg、37.8mg、37.9mg、38mg、38.1mg、38.2mg、38.3mg、38.4mg、38.5mg、38.6mg、38.7mg、38.8mg、38.9mg、39mg、39.1mg、39.2mg、39.3mg、39.4mg、39.5mg、39.6mg、39.7mg、39.8mg、39.9mg、40mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、
(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以约4mg至约8mg、特别是4mg至8mg每剂量，特别是每剂量每部位的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以约8mg至约16mg、特别是8mg至16mg每剂量，特别是每剂量每部位的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以约16mg至约32mg、特别是16mg至32mg每剂量，特别是每剂量每部位的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐给药量选自：1mg、2.25mg、4.5mg、6.75mg、9mg、11.25mg、13.5mg、15.75mg、18mg、20.25mg、22.5mg、24.75mg、27mg、29.25mg、31.5mg、33.75mg和36mg，每剂量，特别是每剂量每部位。
81.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐给药量选自：0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2mg、2.05mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg、2.5mg、2.55mg、2.6mg、2.65mg、2.7mg、2.75mg、2.8mg、2.85mg、2.9mg、2.95mg、3mg、3.05mg、3.1mg、3.15mg、3.2mg、3.25mg、3.3mg、3.35mg、3.4mg、3.45mg、3.5mg、3.55mg、3.6mg、3.65mg、3.7mg、3.75mg、3.8mg、3.85mg、3.9mg、3.95mg、4mg、4.05mg、4.1mg、4.15mg、4.2mg、4.25mg、4.3mg、4.35mg、4.4mg、4.45mg、4.5mg、4.55mg、4.6mg、4.65mg、4.7mg、4.75mg、4.8mg、4.85mg、4.9mg、4.95mg、5mg、5.05mg、5.1mg、5.15mg、5.2mg、5.25mg、5.3mg、5.35mg、5.4mg、5.45mg、5.5mg、5.55mg、5.6mg、5.65mg、5.7mg、5.75mg、5.8mg、5.85mg、5.9mg、5.95mg、6mg、6.05mg、6.1mg、6.15mg、6.2mg、6.25mg、6.3mg、6.35mg、6.4mg、6.45mg、6.5mg、6.55mg、6.6mg、6.65mg、6.7mg、6.75mg、6.8mg、6.85mg、6.9mg、6.95mg、7mg、7.05mg、7.1mg、7.15mg、7.2mg、7.25mg、7.3mg、7.35mg、7.4mg、7.45mg、7.5mg、7.55mg、7.6mg、7.65mg、7.7mg、7.75mg、7.8mg、7.85mg、7.9mg、7.95mg、8mg、8.05mg、8.1mg、8.15mg、8.2mg、8.25mg、8.3mg、8.35mg、8.4mg、8.45mg、8.5mg、8.55mg、8.6mg、8.65mg、8.7mg、8.75mg、8.8mg、8.85mg、8.9mg、8.95mg、9mg、9.05mg、9.1mg、9.15mg、9.2mg、9.25mg、9.3mg、9.35mg、9.4mg、9.45mg、9.5mg、9.55mg、9.6mg、9.65mg、9.7mg、9.75mg、9.8mg、9.85mg、9.9mg、9.95mg、10mg、10.05mg、10.1mg、10.15mg、10.2mg、10.25mg、10.3mg、10.35mg、10.4mg、10.45mg、10.5mg、10.55mg、10.6mg、10.65mg、10.7mg、10.75mg、10.8mg、10.85mg、10.9mg、10.95mg、11mg、11.05mg、11.1mg、11.15mg、11.2mg、11.25mg、11.3mg、11.35mg、11.4mg、11.45mg、11.5mg、11.55mg、11.6mg、11.65mg、11.7mg、11.75mg、11.8mg、11.85mg、11.9mg、11.95mg、12mg、12.05mg、12.1mg、12.15mg、12.2mg、12.25mg、12.3mg、12.35mg、12.4mg、12.45mg、12.5mg、12.55mg、12.6mg、12.65mg、12.7mg、12.75mg、12.8mg、12.85mg、12.9mg、12.95mg、13mg、13.05mg、13.1mg、13.15mg、13.2mg、13.25mg、13.3mg、13.35mg、13.4mg、13.45mg、13.5mg、13.55mg、13.6mg、13.65mg、13.7mg、13.75mg、13.8mg、13.85mg、13.9mg、13.95mg、14mg、14.05mg、14.1mg、14.15mg、14.2mg、14.25mg、14.3mg、14.35mg、14.4mg、14.45mg、14.5mg、14.55mg、14.6mg、14.65mg、14.7mg、14.75mg、14.8mg、14.85mg、14.9mg、14.95mg、15mg、15.05mg、15.1mg、15.15mg、15.2mg、15.25mg、15.3mg、15.35mg、15.4mg、15.45mg、15.5mg、15.55mg、15.6mg、15.65mg、15.7mg、15.75mg、15.8mg、15.85mg、15.9mg、15.95mg、16mg、16.05mg、16.1mg、16.15mg、16.2mg、16.25mg、16.3mg、16.35mg、16.4mg、16.45mg、16.5mg、
16.55mg、16.6mg、16.65mg、16.7mg、16.75mg、16.8mg、16.85mg、16.9mg、16.95mg、17mg、17.05mg、17.1mg、17.15mg、17.2mg、17.25mg、17.3mg、17.35mg、17.4mg、17.45mg、17.5mg、17.55mg、17.6mg、17.65mg、17.7mg、17.75mg、17.8mg、17.85mg、17.9mg、17.95mg、18mg、18.05mg、18.1mg、18.15mg、18.2mg、18.25mg、18.3mg、18.35mg、18.4mg、18.45mg、18.5mg、18.55mg、18.6mg、18.65mg、18.7mg、18.75mg、18.8mg、18.85mg、18.9mg、18.95mg、19mg、19.05mg、19.1mg、19.15mg、19.2mg、19.25mg、19.3mg、19.35mg、19.4mg、19.45mg、19.5mg、19.55mg、19.6mg、19.65mg、19.7mg、19.75mg、19.8mg、19.85mg、19.9mg、19.95mg、20mg、20.05mg、20.1mg、20.15mg、20.2mg、20.25mg、20.3mg、20.35mg、20.4mg、20.45mg、20.5mg、20.55mg、20.6mg、20.65mg、20.7mg、20.75mg、20.8mg、20.85mg、20.9mg、20.95mg、21mg、21.05mg、21.1mg、21.15mg、21.2mg、21.25mg、21.3mg、21.35mg、21.4mg、21.45mg、21.5mg、21.55mg、21.6mg、21.65mg、21.7mg、21.75mg、21.8mg、21.85mg、21.9mg、21.95mg、22mg、22.05mg、22.1mg、22.15mg、22.2mg、22.25mg、22.3mg、22.35mg、22.4mg、22.45mg、22.5mg、22.55mg、22.6mg、22.65mg、22.7mg、22.75mg、22.8mg、22.85mg、22.9mg、22.95mg、23mg、23.05mg、23.1mg、23.15mg、23.2mg、23.25mg、23.3mg、23.35mg、23.4mg、23.45mg、23.5mg、23.55mg、23.6mg、23.65mg、23.7mg、23.75mg、23.8mg、23.85mg、23.9mg、23.95mg、24mg、24.05mg、24.1mg、24.15mg、24.2mg、24.25mg、24.3mg、24.35mg、24.4mg、24.45mg、24.5mg、24.55mg、24.6mg、24.65mg、24.7mg、24.75mg、24.8mg、24.85mg、24.9mg、24.95mg、25mg、25.05mg、25.1mg、25.15mg、25.2mg、25.25mg、25.3mg、25.35mg、25.4mg、25.45mg、25.5mg、25.55mg、25.6mg、25.65mg、25.7mg、25.75mg、25.8mg、25.85mg、25.9mg、25.95mg、26mg、26.05mg、26.1mg、26.15mg、26.2mg、26.25mg、26.3mg、26.35mg、26.4mg、26.45mg、26.5mg、26.55mg、26.6mg、26.65mg、26.7mg、26.75mg、26.8mg、26.85mg、26.9mg、26.95mg、27mg、27.05mg、27.1mg、27.15mg、27.2mg、27.25mg、27.3mg、27.35mg、27.4mg、27.45mg、27.5mg、27.55mg、27.6mg、27.65mg、27.7mg、27.75mg、27.8mg、27.85mg、27.9mg、27.95mg、28mg、28.05mg、28.1mg、28.15mg、28.2mg、28.25mg、28.3mg、28.35mg、28.4mg、28.45mg、28.5mg、28.55mg、28.6mg、28.65mg、28.7mg、28.75mg、28.8mg、28.85mg、28.9mg、28.95mg、29mg、29.05mg、29.1mg、29.15mg、29.2mg、29.25mg、29.3mg、29.35mg、29.4mg、29.45mg、29.5mg、29.55mg、29.6mg、29.65mg、29.7mg、29.75mg、29.8mg、29.85mg、29.9mg、29.95mg、30mg、30.05mg、30.1mg、30.15mg、30.2mg、30.25mg、30.3mg、30.35mg、30.4mg、30.45mg、30.5mg、30.55mg、30.6mg、30.65mg、30.7mg、30.75mg、30.8mg、30.85mg、30.9mg、30.95mg、31mg、31.05mg、31.1mg、31.15mg、31.2mg、31.25mg、31.3mg、31.35mg、31.4mg、31.45mg、31.5mg、31.55mg、31.6mg、31.65mg、31.7mg、31.75mg、31.8mg、31.85mg、31.9mg、31.95mg、32mg、32.05mg、32.1mg、32.15mg、32.2mg、32.25mg、32.3mg、32.35mg、32.4mg、32.45mg、32.5mg、32.55mg、32.6mg、32.65mg、32.7mg、32.75mg、32.8mg、32.85mg、32.9mg、32.95mg、33mg、33.05mg、33.1mg、33.15mg、33.2mg、33.25mg、33.3mg、33.35mg、33.4mg、33.45mg、33.5mg、33.55mg、33.6mg、33.65mg、33.7mg、33.75mg、33.8mg、33.85mg、33.9mg、33.95mg、34mg、34.05mg、34.1mg、34.15mg、34.2mg、34.25mg、34.3mg、34.35mg、34.4mg、34.45mg、34.5mg、34.55mg、34.6mg、34.65mg、34.7mg、34.75mg、34.8mg、34.85mg、34.9mg、34.95mg、35mg、35.05mg、35.1mg、35.15mg、35.2mg、35.25mg、35.3mg、35.35mg、35.4mg、35.45mg、35.5mg、35.55mg、35.6mg、35.65mg、35.7mg、35.75mg、35.8mg、35.85mg、35.9mg、35.95mg、36mg、
(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每剂量约120μg/cm2至约240μg/cm2的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每剂量约180μg/cm2至约360μg/cm2的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每剂量约240μg/cm2至约480μg/cm2的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每剂量约360μg/cm2至约720μg/cm2的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每剂量约480μg/cm2至约960μg/cm2的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每剂量约720μg/cm2至约1.44mg/cm2的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每剂量约960μg/cm2至约1.92mg/cm2的量给药。
84.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐给药量选自：5μg/cm2、5.5μg/cm2、6μg/cm2、6.5μg/cm2、7μg/cm2、7.5μg/cm2、8μg/cm2、8.5μg/cm2、9μg/cm2、9.5μg/cm2、10μg/cm2、11μg/cm2、12μg/cm2、13μg/cm2、14μg/cm2、15μg/cm2、16μg/cm2、17μg/cm2、18μg/cm2、19μg/cm2、20μg/cm2、21μg/cm2、22μg/cm2、23μg/cm2、24μg/cm2、25μg/cm2、26μg/cm2、27μg/cm2、28μg/cm2、29μg/cm2、30μg/cm2、31μg/cm2、32μg/cm2、33μg/cm2、34μg/cm2、35μg/cm2、36μg/cm2、37μg/cm2、38μg/cm2、39μg/cm2、40μg/cm2、41μg/cm2、42μg/cm2、43μg/cm2、44μg/cm2、45μg/cm2、46μg/cm2、47μg/cm2、48μg/cm2、49μg/cm2、50μg/cm2、51μg/cm2、52μg/cm2、53μg/cm2、54μg/cm2、55μg/cm2、56μg/cm2、57μg/cm2、58μg/cm2、59μg/cm2、60μg/cm2、62μg/cm2、64μg/cm2、66μg/cm2、68μg/cm2、70μg/cm2、72μg/cm2、74μg/cm2、76μg/cm2、78μg/cm2、80μg/cm2、82μg/cm2、84μg/cm2、86μg/cm2、88μg/cm2、90μg/cm2、92μg/cm2、94μg/cm2、96μg/cm2、98μg/cm2、100μg/cm2、102μg/cm2、104μg/cm2、106μg/cm2、108μg/cm2、110μg/cm2、112μg/cm2、114μg/cm2、116μg/cm2、118μg/cm2、120μg/cm2、125μg/cm2、130μg/cm2、135μg/cm2、140μg/cm2、145μg/cm2、150μg/cm2、155μg/cm2、160μg/cm2、165μg/cm2、170μg/cm2、175μg/cm2、180μg/cm2、185μg/cm2、190μg/cm2、195μg/cm2、200μg/cm2、205μg/cm2、210μg/cm2、215μg/cm2、220μg/cm2、225μg/cm2、230μg/cm2、235μg/cm2、240μg/cm2、250μg/cm2、260μg/cm2、270μg/cm2、280μg/cm2、290μg/cm2、300μg/cm2、310μg/cm2、320μg/cm2、330μg/cm2、340μg/cm2、350μg/cm2、360μg/cm2、370μg/cm2、380μg/cm2、390μg/cm2、400μg/cm2、410μg/cm2、420μg/cm2、430μg/cm2、440μg/cm2、450μg/cm2、460μg/cm2、470μg/cm2、480μg/cm2、490μg/cm2、500μg/cm2、510μg/cm2、520μg/cm2、530μg/cm2、540μg/cm2、550μg/cm2、560μg/cm2、570μg/cm2、580μg/cm2、590μg/cm2、600μg/cm2、620μg/cm2、640μg/cm2、660μg/cm2、680μg/cm2、700μg/cm2、720μg/cm2、740μg/cm2、760μg/cm2、780μg/cm2、800μg/cm2、820μg/cm2、840μg/cm2、860μg/cm2、880μg/cm2、900μg/cm2、920μg/cm2、940μg/cm2、960μg/cm2、980μg/cm2、1mg/cm2、1.02mg/cm2、1.04mg/cm2、1.06mg/cm2、1.08mg/cm2、1.1mg/cm2、1.12mg/cm2、1.14mg/cm2、1.16mg/cm2、1.18mg/cm2、1.2mg/cm2、1.22mg/cm2、1.24mg/cm2、1.26mg/cm2、1.28mg/cm2、1.3mg/cm2、1.32mg/cm2、1.34mg/cm2、1.36mg/cm2、1.38mg/cm2、1.4mg/cm2、1.42mg/cm2、1.44mg/cm2、1.46mg/cm2、1.48mg/cm2、1.5mg/cm2、1.52mg/cm2、1.54mg/cm2、1.56mg/cm2、1.58mg/cm2、1.6mg/cm2、1.62mg/cm2、1.64mg/cm2、1.66mg/cm2、1.68mg/cm2、1.7mg/cm2、1.72mg/cm2、1.74mg/cm2、1.76mg/cm2、1.78mg/cm2、1.8mg/cm2、1.82mg/cm2、1.84mg/cm2、1.86mg/cm2、1.88mg/cm2、
1.9mg/cm2、1.92mg/cm2、1.94mg/cm2、1.96mg/cm2、1.98mg/cm2、2mg/cm2、2.05mg/cm2、2.1mg/cm2、2.15mg/cm2、2.2mg/cm2、2.25mg/cm2、2.3mg/cm2、2.35mg/cm2、2.4mg/cm2、2.45mg/cm2、2.5mg/cm2、2.55mg/cm2、2.6mg/cm2、2.65mg/cm2、2.7mg/cm2、2.75mg/cm2、2.8mg/cm2、2.85mg/cm2、2.9mg/cm2、2.95mg/cm2、3mg/cm2、3.05mg/cm2、3.1mg/cm2、3.15mg/cm2、3.2mg/cm2、3.25mg/cm2、3.3mg/cm2、3.35mg/cm2、3.4mg/cm2、3.45mg/cm2、3.5mg/cm2、3.55mg/cm2、3.6mg/cm2、3.65mg/cm2、3.7mg/cm2、3.75mg/cm2、3.8mg/cm2、3.85mg/cm2、3.9mg/cm2、3.95mg/cm2、4mg/cm2每剂量。
85.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐给药量选自：37.5μg/cm2、75μg/cm2、112.5μg/cm2、150μg/cm2、187.5μg/cm2、225μg/cm2、262.5μg/cm2、300μg/cm2、337.5μg/cm2和375μg/cm2每剂量。
86.在一些实施方案中，受试者是恒温动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是成年人。在一些实施方案中，成人的年龄大于或等于选自由以下各项组成的组的年龄：15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。
87.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有症状的受试者。在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有症状的受试者，特别是患有、有风险患有或可能患有疾病、炎症、疼痛、发烧、痛风、痛经、关节肿胀、晨僵、类风湿病或损伤的受试者。在一些实施方案中，症状是疾病、炎症、疼痛、发热、痛风、痛经、关节肿胀、晨僵、类风湿病或损伤。在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有症状的受试者，特别是患有、有风险患有或可能患有受试者疾病、炎症或疼痛的受试者。
88.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有疼痛的受试者。
89.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有关节痛、骨痛、软骨痛、肌肉痛、牙痛、头痛、痛经或经期痉挛的受试者。在一些实施方案中，疼痛是关节痛。在一些实施方案中，疼痛是骨疼痛。在一些实施方案中，疼痛是软骨疼痛。在一些实施方案中，疼痛是肌肉疼痛。在一些实施方案中，疼痛是牙痛。在一些实施方案中，疼痛是头痛。在一些实施方案中，疼痛是痛经。在一些实施方案中，疼痛是经期痉挛。在一些实施方案中，疼痛是关节炎疼痛。在一些实施方案中，疼痛是骨关节炎疼痛。在一些实施方案中，疼痛是受伤。在一些实施方案中，疼痛是术后疼痛。在一些实施方案中，疼痛是痛风。在一些实施方案中，疼痛是狼疮疼痛。在一些实施方案中，疼痛是纤维肌痛。在一些实施方案中，疼痛是痛经。在一些实施方案中，疼痛是关节肿胀。在一些实施方案中，疼痛是晨僵。在一些实施方案中，疼痛是类风湿性疾病。在一些实施方案中，疼痛是轻微损伤。
90.在一些实施方案中，疼痛是一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一个或两个肘部、一个或两个手腕、一个或一个以上颈椎、一个或一个以上背部脊椎、一个或两个肩膀、一侧或两侧髋、一个或一个以上手指、和/或一个或一个以上脚趾的关节疼痛。在一些实施方案中，疼痛是膝关节痛。在一些实施方案中，疼痛是脚踝关节痛。在一些实施方案中，疼痛是肘关节痛。在一些实施方案中，疼痛是手腕关节痛。在一些实施方案中，疼痛是颈椎关节痛。在一些实施方案中，疼痛是背部脊椎关节痛。在一些实施方案中，疼痛是肩关节痛。在一些实
施方案中，疼痛是髋关节痛。在一些实施方案中，疼痛是手指关节痛。在一些实施方案中，疼痛是脚趾关节痛。
91.在一些实施方案中，疼痛是一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一个或两个肘部、一个或两个手腕、一个或一个以上颈椎、一个或一个以上背部脊椎、一个或两个肩膀、一侧或两侧髋、一个或一个以上手指、和/或一个或一个以上脚趾的软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是膝部软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是脚踝软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是肘软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是手腕软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是颈椎软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是背部脊椎软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是肩软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是髋软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是手指软骨痛。在一些实施方案中，疼痛是脚趾软骨痛。
92.在一些实施方案中，疼痛是头部、颈椎、肩部、上臂、前臂、手掌、手指、肩胛骨、肋骨、背部脊椎、髋部、大腿、小腿、脚底或脚趾的骨痛。
93.在一些实施方案中，疼痛是头骨痛。在一些实施方案中，疼痛是颈椎骨痛。在一些实施方案中，疼痛是肩骨痛。在一些实施方案中，疼痛是上臂骨痛。在一些实施方案中，疼痛是前臂骨痛。在一些实施方案中，疼痛是手掌骨痛。在一些实施方案中，疼痛是手指骨痛。在一些实施方案中，疼痛是肩胛骨痛。在一些实施方案中，疼痛是肋骨痛。在一些实施方案中，疼痛是背部脊椎痛。在一些实施方案中，疼痛是髋骨痛。在一些实施方案中，疼痛是大腿骨痛。在一些实施方案中，疼痛是小腿骨痛。在一些实施方案中，疼痛是脚底骨痛。在一些实施方案中，疼痛是脚趾骨痛。
94.在一些实施方案中，疼痛是头部、颈部、肩部、上臂、前臂、手掌、手指、胸部、腹部、背部、髋部、大腿、小腿、脚底或脚趾的肌肉疼痛。
95.在一些实施方案中，疼痛是头部肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是颈部肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是肩部肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是上臂肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是前臂肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是手掌肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是手指肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是胸部肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是腹部肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是背部肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是髋部肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是大腿肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是小腿肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是脚底肌肉痛。在一些实施方案中，疼痛是脚趾肌肉痛。
96.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有炎症的受试者。
97.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有、或可能患有关节炎症、骨炎症、软骨炎症、肌肉炎症或牙齿炎症的受试者。在一些实施方案中，炎症是关节炎症。在一些实施方案中，炎症是骨炎症。在一些实施方案中，炎症是软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是牙齿炎症。
98.在一些实施方案中，炎症是一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一个或两个肘部、一个或两个手腕、一个或一个以上颈椎、一个或一个以上背部脊椎、一个或两个肩膀、一侧或两侧髋、一个或一个以上手指、和/或一个或一个以上脚趾的关节炎症。在一些实施方案中，炎症是膝关节炎症。在一些实施方案中，炎症是踝关节炎症。在一些实施方案中，炎症是肘关节炎症。在一些实施方案中，炎症是腕关节炎症。在一些实施方案中，炎症是颈椎关节
炎症。在一些实施方案中，炎症是背部脊椎关节炎症。在一些实施方案中，炎症是肩关节炎症。在一些实施方案中，炎症是髋关节炎症。在一些实施方案中，炎症是手指关节炎症。在一些实施方案中，炎症是脚趾关节炎症。
99.在一些实施方案中，炎症是一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一个或两个肘部、一个或两个手腕、一个或一个以上颈椎、一个或一个以上背部脊椎、一个或两个肩膀、一侧或两侧髋、一个或一个以上手指、和/或一个或一个以上脚趾的软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是膝软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是脚踝软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是肘软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是腕软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是颈椎软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是背部脊椎软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是肩软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是髋软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是手指软骨炎症。在一些实施方案中，炎症是脚趾软骨炎症。
100.在一些实施方案中，炎症是头部、颈椎、肩部、上臂、前臂、手掌、手指、肩胛骨、肋骨、背部脊椎、髋部、大腿、小腿、脚底或脚趾的骨炎症。
101.在一些实施方案中，炎症是头骨炎症。在一些实施方案中，炎症是颈椎炎症。在一些实施方案中，炎症是肩骨炎症。在一些实施方案中，炎症是上臂骨炎症。在一些实施方案中，炎症是前臂骨炎症。在一些实施方案中，炎症是手掌骨炎症。在一些实施方案中，炎症是手指骨炎症。在一些实施方案中，炎症是肩胛骨炎症。在一些实施方案中，炎症是肋骨炎症。在一些实施方案中，炎症是背部脊椎炎症。在一些实施方案中，炎症是髋骨炎症。在一些实施方案中，炎症是大腿骨炎症。在一些实施方案中，炎症是小腿骨炎症。在一些实施方案中，炎症是脚底骨炎症。在一些实施方案中，炎症是脚趾骨炎症。
102.在一些实施方案中，炎症是头部、颈部、肩部、上臂、前臂、手掌、手指、胸部、腹部、背部、髋部、大腿、小腿、脚底或脚趾的肌肉炎症。
103.在一些实施方案中，炎症是头部肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是颈部肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是肩部肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是上臂肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是前臂肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是手掌肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是手指肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是胸部肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是腹部肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是背部肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是髋部肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是大腿肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是小腿肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是脚底肌肉炎症。在一些实施方案中，炎症是脚趾肌肉炎症。
104.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有某种疾病的受试者。在一些实施方案中，疾病是炎症。在一些实施方案中，疾病是关节疾病。在一些实施方案中，疾病是肌肉疾病。在一些实施方案中，疾病是关节炎。在一些实施方案中，疾病选自骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、狼疮、纤维肌痛和脓毒性关节炎。在一些实施方案中，疾病是骨关节炎。在一些实施方案中，疾病是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，疾病是一种受伤性疾病(hurting disease)。
105.在一些实施方案中，疾病是肌肉疾病、软骨疾病或骨疾病。在一些实施方案中，疾病是肌炎。
106.在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是膝部、脚踝、肘、手腕、
颈椎、背部脊椎、肩、髋、手指和/或脚趾。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是膝关节。在一些实施方案中，关节疾病或骨关节炎的关节是踝关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是肘关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是手腕关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是一个或一个以上背部脊锥关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是一个或一个以上背部脊椎关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是肩关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是髋关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是手指关节。在一些实施方案中，关节疾病、关节炎或骨关节炎的关节是脚趾关节。
107.在一些实施方案中，骨关节炎是膝骨关节炎、脚踝骨关节炎、肘骨关节炎、手腕骨关节炎、颈部骨关节炎、背部骨关节炎、肩部骨关节炎、髋骨关节炎、手指骨关节炎和/或脚趾骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是膝骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是脚踝骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是肘骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是手腕骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是颈椎骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是背部脊椎骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是肩部骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是髋骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是手指骨关节炎。在一些实施方案中，骨关节炎是脚趾骨关节炎。
108.在一些实施方案中，类风湿性关节炎是膝类风湿性关节炎、脚踝类风湿性关节炎、肘部类风湿性关节炎、手腕类风湿性关节炎、颈部类风湿性关节炎、背部类风湿性关节炎、肩部类风湿性关节炎、髋部类风湿性关节炎、手指类风湿性关节炎和/或脚趾类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是膝类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是脚踝类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是肘类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是手腕类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是颈椎类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是背部脊椎类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是肩部类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是髋类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是手指类风湿性关节炎。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是脚趾类风湿性关节炎。
109.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有发热的受试者。
110.在一些实施方案中，受试者是，和/或药物用于患有、有风险患有或可能患有痛风发作的受试者。
111.在一些实施方案中，痛风发作是膝部痛风发作、脚踝痛风发作、肘痛风发作、手腕痛风发作、颈部痛风发作、背部痛风发作、肩部痛风发作、髋部痛风发作、手指痛风发作和/或脚趾痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是膝部痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是脚踝痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是肘痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是手腕痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是颈椎痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是背部脊椎痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是肩部痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是髋部痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是手指痛风发作。在一些实施方案中，痛风发作是脚趾痛风发作。
112.在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于患有、有风险患有或可能患有关节疾病的关节。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于患有、有风险患有或可能患有关节炎的关节。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于患有、有风险患有或可能患有骨关节炎的关节。
113.在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于患有、有风险患有或可能患有骨关节炎的一个或一个以上关节。
114.在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药至一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一个或两个肘部、一个或两个手腕、一个或一个以上颈椎、一个或一个以上背部脊椎、一侧或两侧肩部、一侧或两侧髋部、一个或一个以上手指和/或一个或一个以上脚趾。
115.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括头部、一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一条或一条以上大腿、一条或一条以上小腿、一个或一个以上脚底、一个或两个肘部、一个或两个手腕、一个或两个上臂、一个或两个前臂、一个或两个手掌、颈部、背部、一个或两个肩膀、胸部的一侧或两侧、腹部、髋部的一侧或两侧、一个或一个以上手指，和/或一个或一个以上脚趾。
116.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个膝部或两个膝部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个膝部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括两个膝部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个脚踝或两个脚踝。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一条大腿或两条大腿。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一条小腿或两条小腿。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个脚底或两个脚底。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个肘部或两个肘部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个手腕或两个手腕。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个上臂或两个上臂。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个前臂或两个前臂。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个手掌或两个手掌。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括颈部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括背部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个肩部或两个肩部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括胸部的一侧或两侧。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括腹部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括髋部的一侧或两侧。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10根手指。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10根脚趾。
117.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上关节、一个或一个以上肌肉、一个或一个以上骨头、一个或一个以上软骨和/或一个或一个以上软组织。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上骨头。在一些实施方案中，受试者的一个
或一个以上部位包括一个或一个以上软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括软组织的一个或一个以上部分。
118.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有疼痛的一个或一个以上关节、一个或一个以上肌肉、一个或一个以上骨骼、一个或一个以上软骨和/或软组织的一个或一个以上部分。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有关节疼痛的一个或一个以上关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有肌肉疼痛的一个或一个以上肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有骨痛的一个或一个以上骨骼。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有软骨痛的一个或一个以上软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有、或可能患有软组织疼痛的软组织的一个或一个以上部分。
119.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有炎症的一个或一个以上关节、一个或一个以上肌肉、一个或一个以上骨骼、一个或一个以上软骨和/或软组织的一个或一个以上部分。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有关节炎的一个或一个以上关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括患有、有风险患有或可能患有骨关节炎的一个或一个以上关节。
120.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或两个膝关节、一个或两个踝关节、一个或两个肘关节、一个或两个腕关节、一个或一个以上颈椎关节、一个或一个以上背部脊椎关节、一个或两个肩关节、一个或两个髋关节、一个或一个以上手指关节和/或一个或一个以上脚趾关节。
121.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或两个膝关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或两个踝关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或两个肘关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或两个腕关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上颈椎关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上背部脊椎关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或两个肩关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或两个髋关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上手指关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上脚趾关节。
122.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上头部肌肉、一个或一个以上颈部肌肉、一个或一个以上肩部肌肉、一个或一个以上上臂肌肉、一个或一个以上前臂肌肉、一个或一个以上手掌肌肉，一处或一处以上手指肌肉、一处或一处以上胸部肌肉、一处或一处以上腹部肌肉、一处或一处以上背部肌肉、一处或一处以上髋部肌肉、一处或一处以上大腿肌肉、一处或一处以上小腿肌肉、一处或一处以上脚底肌肉，和/或一处或一处以上脚趾肌肉。
123.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上头部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上颈部肌肉。在一
些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上肩部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上上臂肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上前臂肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上手掌肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上手指肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上胸部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上腹部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上背部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上髋部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上大腿肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上小腿肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上脚底肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上脚趾肌肉。
124.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上头骨、一个或一个以上颈椎骨、一个或一个以上肩骨、一个或一个以上上臂骨、一个或一个以上前臂骨、一个或一个以上手掌骨、一个或一个以上手指骨、一个或一个以上肩胛骨、一个或一个以上肋骨、一个或一个以上背部脊椎骨、一个或一个以上髋骨、一个或一个以上大腿骨、一个或一个以上小腿骨、一个或一个以上脚底骨、和/或一个或一个以上脚趾骨。
125.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上头骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上颈椎骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上肩骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上上臂骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上前臂骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上手掌骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上手指骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上肩胛骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上肋骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上背部脊椎骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上髋骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上大腿骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上小腿骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上脚底骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上脚趾骨。
126.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上膝软骨、一个或一个以上脚踝软骨、一个或一个以上肘部软骨、一个或一个以上腕部软骨、一个或一个以上颈椎软骨、一个或一个以上背部脊椎软骨、一个或一个以上肩软骨、一个或一个以上髋软骨、一个或一个以上手指软骨和/或一个或一个以上脚趾软骨。
127.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上膝软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上脚踝软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上肘软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上腕软骨。在一些实施方案中，受试者
的一个或一个以上部位包括一个或一个以上颈椎软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上背部脊椎软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上肩软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上髋软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上手指软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位包括一个或一个以上脚趾软骨。
128.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个关节、一个肌肉、一个骨骼、一个软骨或软组织的一个区域。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个骨骼。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是软组织的一个区域。
129.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是患有、有风险患有或可能患有疼痛的一个关节、一个肌肉、一个骨头、一个软骨或软组织的一个区域。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位为患有、有风险患有或可能患有关节痛的一个关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位为患有、有风险患有或可能患有肌肉疼痛的肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位为患有、有风险患有或可能患有骨痛的骨头。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位为患有、有风险患有或可能患有软骨疼痛的软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位为患有、有风险患有或可能患有软组织疼痛的软组织区域。
130.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是患有、有风险患有或可能患有炎症的一个关节、一个肌肉、一个骨头、一个软骨或软组织的一个区域。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一为患有、有风险患有或可能患有关节炎的一个关节。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一为患有、有风险患有或可能患有骨关节炎的一个关节。
131.在一些实施方案中，受试者的每个部位为任何一个患有、有风险患有或可能患有骨关节炎的关节。
132.在一些实施方案中，受试者的任何一个部位选自膝部、脚踝、肘部、手腕、肩部、髋部、手指和脚趾中的任何一个组成的组。在一些实施方案中，受试者的每个部位选自膝部、脚踝、大腿、小腿、脚底、肘部、手腕、上臂、前臂、手掌、颈部、背部、肩部、髋部、胸部、腹部、髋部、手指和脚趾组成的组。
133.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个头部、一个膝部、一个脚踝、一个大腿、一个小腿、一个脚底、一个肘部、一个手腕、一个上臂、一个前臂、一个手掌、一个颈部、一个背部、一个肩部、一侧胸部、一个腹部、一侧髋部、一个手指或一个脚趾。
134.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个头部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个膝部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚踝。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个大腿。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个小腿。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚底。在一些实施方案中，受试者的一
个或一个以上部位之一是一个肘部。在一些实施方案中，对象的一个或一个以上部位之一是一个手腕。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个上臂。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个前臂。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个手掌。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个颈部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个背部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个肩部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是胸部的一侧。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个腹部。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是髋部的一侧。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个手指。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚趾。
135.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个膝关节、一个踝关节、一个肘关节、一个腕关节、一个颈椎关节、一个背部脊椎关节、一个肩关节、一个髋关节、一个手指关节或一个脚趾关节。
136.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个头部肌肉、一个颈部肌肉、一个肩部肌肉、一个上臂肌肉、一个前臂肌肉、一个手掌肌肉、一个手指肌肉、一个胸部肌肉、一个腹部肌肉、一个背部肌肉、一个髋部肌肉、一个大腿肌肉、一个小腿肌肉、一个脚底肌肉或一个脚趾肌肉。
137.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个头部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个颈部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个肩部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个上臂肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个前臂肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个手掌肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个手指肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个胸部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个腹部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个背部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个髋部肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个大腿肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个小腿肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚底肌肉。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是脚趾肌肉。
138.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个头骨、一个颈椎骨、一个肩骨、一个上臂骨、一个前臂骨、一个手掌骨、一个手指骨、一个肩胛骨、一个肋骨、一个背部脊椎骨、一个髋骨、一个大腿骨、一个小腿骨、一个脚底骨或一个脚趾骨。
139.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个头骨。在一些实施方案中，受试者的一个或多个部位之一是一个颈椎骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个肩骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个上臂骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个前臂骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个手掌骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个手指骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上
部位之一是一个肩胛骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个肋骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个背部脊椎骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个髋骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个大腿骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个小腿骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚底骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚趾骨。
140.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个膝软骨、一个脚踝软骨、一个肘部软骨、一个腕部软骨、一个颈椎软骨、一个背部脊椎软骨、一个肩部软骨、一个髋部软骨、一个手指软骨或一个脚趾软骨。
141.在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个膝软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚踝软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个肘部软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个腕部软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个颈椎软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个背部脊椎软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个肩部软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个髋部软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个手指软骨。在一些实施方案中，受试者的一个或一个以上部位之一是一个脚趾软骨。
142.在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药至一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一个或两个肘部、一个或两个手腕、一个或一个以上颈椎、一个或一个以上背部脊椎、一个或两个肩部、髋部一侧、一个或一个以上手指、一个或一个以上脚趾以及一个或一个以上软组织区域。
143.在一些实施方案中，受试者的部位包括一个或一个以上表面。在一些实施方案中，受试者的部位包括其内侧表面、外侧表面、前表面和/或后表面。在一些实施方案中，所述部位包括其内侧表面。在一些实施方案中，所述部位包括其外侧表面。在一些实施方案中，所述部位包括其前表面。在一些实施方案中，所述部位包括其后表面。在一些实施方案中，所述部位包括其内侧表面和外侧表面。在一些实施方案中，所述部位包括其前表面和后表面。在一些实施方案中，所述部位包括其内侧表面、前表面和后表面。在一些实施方案中，所述部位包括其外侧表面、前表面和后表面。在一些实施方案中，所述部位包括其内侧表面、前表面和外侧表面。在一些实施方案中，所述部位包括其外侧表面、前表面和内侧表面。在一些实施方案中，所述部位包括其内侧表面、外侧表面、前表面和后表面。
144.在一些实施方案中，受试者的部位包括关节，或围绕或靠近关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，受试者的部位包括关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，受试者的部位包括围绕或靠近肌肉的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，受试者的部位包括围绕或靠近骨骼的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，受试者的部位包括围绕或靠近软骨的一个或一个以上表面。
145.在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药膝部的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的内侧表面、外侧表
面、前表面和/或后表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的内侧表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的外侧表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的前表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的后表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药至膝部的内侧表面和外侧表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的前表面和后表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的内侧表面、前表面和后表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的外侧表面、前表面和后表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的内侧表面、前表面和外侧表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的外侧表面、前表面和内侧表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于膝部的内侧表面、外侧表面、前表面和后表面。
146.在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个肘关节的表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个腕关节的表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或一个以上颈椎关节的表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于靠近一个或一个以上背部脊椎关节的表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个肩关节的表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个髋关节的表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个手指关节的表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个脚趾关节的表面。
147.在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个肘关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个腕关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或一个以上颈椎关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于靠近一个或一个以上背部脊椎关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异
丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个肩关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近一个或两个髋关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个手指关节的一个或一个以上表面。在一些实施方案中，将2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐局部给药于围绕和/或靠近1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个脚趾关节的一个或一个以上表面。
148.在一些实施方案中，局部给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐直到给药区域没有疼痛。在一些实施方案中，局部给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一个或两个膝部、一个或两个脚踝、一个或两个肘部、一个或两个手腕、颈部、背部、一个或两个肩部、一侧或两侧髋部、一个或一个以上手指和/或一个或一个以上脚趾没有疼痛。
149.在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一个或两个膝部没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一个或两个脚踝没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一个或两个肘部没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一个或两个手腕没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到颈部没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到背部没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一侧或两侧肩部没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一侧或两侧髋部没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一个或一个以上手指没有疼痛。在一些实施方案中，局部给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐，直到一个或一个以上脚趾没有疼痛。
150.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯通过透皮给药进行局部给药。在一些实施方案中，2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过选自透皮贴剂(transdermal patch)、乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、振荡剂、固体剂、海绵剂、贴剂、酊剂、蒸气剂、注射剂、滴剂、冲洗剂、喷雾剂和溶液剂中的一种或一种以上的剂型局部给药。在一些实施方案中，2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过选自透皮滴剂、冲洗剂和喷雾剂中的一种或一种以上的剂型局部给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯通过喷雾剂局部给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯通过喷雾剂局部给药用于患有骨关节炎的关节。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯通过滴剂局部给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯通过滴剂局部给药用于患有骨关节炎的关节。
151.在一些实施方案中，2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过包括一个或一个以上单位剂量的剂型局部给药。在一些实施方案中，所述剂型选自透皮贴剂、乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、振荡剂、固体剂、海绵剂、贴剂、酊剂、蒸气剂、注射剂、滴剂、冲洗剂、喷雾剂和溶液剂中的一种或一种以上，以及包括一个或一个以上单位剂量的剂型。
152.在一些实施方案中，剂型是喷雾给药。在一些实施方案中，剂型是用于患有骨关节炎的关节的喷雾剂。在一些实施方案中，剂型为多次喷雾，并且每个单位剂量是多次喷雾中的一次喷雾。在一些实施方案中，剂型是多个贴片，并且每个单位剂量是多个贴片中的一个贴片。在一些实施方案中，剂型是滴剂。在一些实施方案中，剂型是用于患有骨关节炎的关节的滴剂。在一些实施方案中，剂型为多次滴剂，并且每个单位剂量为多次滴剂中的一次滴剂。
153.在一些实施方案中，将包含2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的组合物局部给药于受试者。在一些实施方案中，将包含2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的组合物的单位剂量局部给药于受试者。
154.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以溶解在溶液中的形式局部给药。在一些实施方案中，组合物是溶液。在一些实施方案中，组合物是醇溶液。在一些实施方案中，组合物是丙酮溶液。在一些实施方案中，组合物是二甲亚砜溶液。在一些实施方案中，组合物是醇水溶液。在一些实施方案中，组合物是丙酮水溶液。在一些实施方案中，组合物是二甲亚砜水溶液。在一些实施方案中，组合物是包含水和醇的溶液，其中所述醇为选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、活性戊醇、叔戊醇、新戊醇、甲基正丙醇、甲基异丙醇和3-戊醇中的至少一种、两种或更多种。在一些实施方案中，组合物是包含水和乙醇和/或异丙醇的溶液。
155.在一些实施方案中，组合物是乙醇水溶液。在一些实施方案中，组合物是0％至50％(v/v)的乙醇水溶液。在一些实施方案中，组合物是10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％(v/v)的乙醇水溶液。在一些实施方案中，组合物是25％(v/v)的乙醇水溶液。
156.在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约10mg/ml至约200mg/ml，特别是10mg/ml至200mg/ml。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约30mg/ml至约100mg/ml，特别是30mg/ml至100mg/ml。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml至约80mg/ml，特别是50mg/ml至80mg/ml。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约60mg/ml至约75mg/ml，特别是60mg/ml至75mg/ml。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约70mg/ml至约72mg/ml，特别是70mg/ml至72mg/ml。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约70mg/ml，特别是70mg/ml。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约72mg/ml，特别是72mg/ml。在一些实施方案中，
在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度选自：5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml和200mg/ml。
157.在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约10mg/g至约200mg/g，特别是10mg/g至200mg/g。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约30mg/g至约100mg/g，特别是30mg/g至100mg/g。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/g至约80mg/g，特别是50mg/g至80mg/g。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约60mg/g至约75mg/g，特别是60mg/g至75mg/g。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约70mg/g至约72mg/g，特别是70mg/g至72mg/g。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约70mg/g，特别是70mg/g。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度为约72mg/g，特别是72mg/g。在一些实施方案中，在组合物中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的浓度选自：5mg/g、10mg/g、15mg/g、20mg/g、25mg/g、30mg/g、35mg/g、40mg/g、45mg/g、50mg/g、55mg/g、60mg/g、61mg/g、62mg/g、63mg/g、64mg/g、65mg/g、66mg/g、67mg/g、68mg/g、69mg/g、70mg/g、71mg/g、72mg/g、73mg/g、74mg/g、75mg/g、76mg/g、77mg/g、78mg/g、79mg/g、80mg/g、85mg/g、90mg/g、95mg/g、100mg/g、110mg/g、120mg/g、130mg/g、140mg/g、150mg/g、160mg/g、170mg/g、180mg/g、190mg/g和200mg/g。
158.在一些实施方案中，单位剂量中组合物的体积为约0.01ml至约1ml，特别是0.01ml至1ml。在一些实施方案中，单位剂量中组合物的体积为约0.03ml至约0.3ml，特别是0.03ml至0.3ml。在一些实施方案中，单位剂量中组合物的体积为约0.05ml至约0.2ml，特别是0.05ml至0.2ml。在一些实施方案中，单位剂量中组合物的体积为约0.05ml至约0.1ml，特别是0.05ml至0.1ml。在一些实施方案中，单位剂量中组合物的体积为约0.07ml，特别是0.07ml。在一些实施方案中，单位剂量中组合物的体积选自0.01ml、0.015ml、0.02ml、0.025ml、0.03ml、0.035ml、0.04ml、0.045ml、0.05ml、0.0525ml、0.055ml、0.0575ml、0.06ml、0.0625ml、0.065ml、0.0675ml、0.07ml、0.0725ml、0.075ml、0.08ml、0.085ml、0.09ml、0.095ml、0.1ml、0.11ml、0.12ml、0.13ml、0.14ml、0.15ml、0.16ml、0.18ml、0.2ml、0.25ml、0.3ml、0.35ml、0.4ml、0.45ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml和1ml。
159.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约0.1mg至约20mg、特别是0.1mg至20mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约
0.2mg至约18mg、特别是0.2mg至18mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约0.4mg至约16mg、特别是0.4mg至16mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约0.6mg至约14mg、特别是0.6mg至14mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约0.8mg至约12mg、特别是0.8mg至12mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约1mg至约10mg、特别是1mg至10mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约1.2mg至约9mg、特别是1.2mg至9mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约1.5mg至约8mg、特别是1.5mg至8mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约1.8mg至约7mg、特别是1.8mg至7mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约2mg至约6mg、特别是2mg至6mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约3mg至约5mg、特别是3mg至5mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约4mg至约4.75mg、特别是4mg至4.75mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每单位剂量约4.5mg、特别是4.5mg的量给药。
160.在一些实施方案中，一个或一个以上单位剂量以单个剂量、每个部位局部给药于受试者，其中一个或一个以上单位剂量选自1个单位剂量、2个单位剂量、3个单位剂量，4个单位剂量，5个单位剂量，6个单位剂量，7个单位剂量，8个单位剂量，9个单位剂量，10个单位剂量，11个单位剂量，12个单位剂量，13个单位剂量，14个单位剂量，15个单位剂量，16个单位剂量、17个单位剂量、18个单位剂量、19个单位剂量和20个单位剂量。在一些实施方案中，1-10个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，1-8个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，2-8个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，2-4个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，4-8个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，1个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，2个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，3个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，4个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，5个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，6个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，7个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，8个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，9个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。在一些实施方案中，10个单位剂量以单次每个部位局部给药于受试者受试者。
161.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约0.1mg至约20mg、特别是每次喷雾0.1mg至20mg的喷雾剂给药。在
一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约0.2mg至约18mg，特别是每次喷雾0.2mg至18mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约0.4mg至约16mg，特别是每次喷雾0.4mg至16mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约0.6mg至约14mg、特别是每次喷雾0.6mg至14mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约0.8mg至约12mg，特别是每次喷雾0.8mg至12mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约1mg至约10mg，特别是每次喷雾1mg至10mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约1.2mg至约9mg，特别是每次喷雾1.2mg至9mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约1.5mg至约8mg、特别是每次喷雾1.5mg至8mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约1.8mg至约7mg，特别是每次喷雾1.8mg至7mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约2mg至约6mg，特别是每次喷雾2mg至6mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约3mg至约5mg，特别是每次喷雾3mg至5mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约4mg至约4.75mg，特别是每次喷雾4mg至4.75mg的喷雾剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够喷洒约4.5mg，特别是每次喷雾4.5mg的喷雾剂给药。
162.在一些实施方案中，剂型是喷雾剂。在一些实施方案中，每次喷雾的组合物体积为约0.01ml至约1ml，特别是0.01ml至1ml。在一些实施方案中，每次喷雾的组合物体积为约0.03ml至约0.3ml，特别是0.03ml至0.3ml。在一些实施方案中，每次喷雾的组合物体积为约0.05ml至约0.2ml，特别是0.05ml至0.2ml。在一些实施方案中，每次喷雾的组合物体积为约0.05ml至约0.1ml，特别是0.05ml至0.1ml。在一些实施方案中，每次喷雾的组合物体积为约0.0625ml、特别是0.0625ml。在一些实施方案中、每次喷雾的组合物体积选自：0.01ml、0.015ml、0.02ml、0.025ml、0.03ml、0.035ml、0.04ml、0.045ml、0.05ml、0.0525ml、0.055ml、0.0575ml、0.06ml、0.0625ml、0.065ml、0.0675ml、0.07ml、0.0725ml、0.075ml、0.08ml、0.085ml、0.095ml、0.095ml、0.1ml、0.11ml、0.12ml、0.13ml、0.14ml、0.15ml、0.16ml、0.18ml、0.2ml、0.25ml、0.3ml、0.35ml、0.4ml、0.45ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml和1ml。
163.在一些实施方案中，剂型是喷雾剂。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约0.2mg至约18mg、特别是0.2mg至18mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约0.4mg至约16mg、特别是0.4mg至16mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙
基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约0.6mg至约14mg、特别是0.6mg至14mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约0.8mg至约12mg、特别是0.8mg至12mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约1mg至约10mg、特别是1mg至10mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约1.2mg至约9mg、特别是1.2mg至9mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约1.5mg至约8mg、特别是1.5mg至8mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约1.8mg至约7mg、特别是1.8mg至7mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约2mg至约6mg、特别是2mg至6mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约3mg至约5mg、特别是3mg至5mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约4mg至约4.75mg、特别是4mg至4.75mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每次喷雾约4.5mg，特别是4.5mg的量给药。
164.在一些实施方案中，每次喷雾的药品规格(drug strength)为0.1mg至75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每次喷雾的药品规格为约1mg至约20mg，特别是1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每次喷雾的药品规格为约1.2mg至约10mg，特别是1.2mg至10mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每次喷雾的药品规格为约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每次喷雾的药品规格为约2mg至约6mg，特别是2mg至6mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每次喷雾的药品规格为约3mg至约5mg，特别是3mg至5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每次喷雾的药品规格为约4mg至约4.5mg，特别是4mg至4.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。
165.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约0.1mg至约20mg、特别是每滴0.1mg至20mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约0.2mg至约18mg、特别是每滴0.2mg至18mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约0.4mg至约16mg、特别是每滴0.4mg至16mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约0.6mg至约14mg、特别是每滴0.6mg至14mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约0.8mg至约12mg、特别是每滴0.8mg至12mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约1mg至约10mg，特别是每滴1mg至10mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可
接受的盐通过能够滴下每滴约1.2mg至约9mg、特别是每滴1.2mg至9mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约1.5mg至约8mg、特别是每滴1.5mg至8mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约1.8mg至约7mg、特别是每滴1.8mg至7mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约2mg至约6mg、特别是每滴2mg至6mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约3mg至约5mg、特别是每滴3mg至5mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约4mg至约4.75mg、特别是每滴4mg至4.75mg的滴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够滴下每滴约4.5mg，特别是每滴4.5mg的滴剂给药。
166.在一些实施方案中，剂型是滴剂。在一些实施方案中，每滴组合物的体积为约0.01ml至约1ml，特别是0.01ml至1ml。在一些实施方案中，每滴组合物的体积为约0.03ml至约0.3ml，特别是0.03ml至0.3ml。在一些实施方案中，每滴组合物的体积为约0.05ml至约0.2ml，特别是0.05ml至0.2ml。在一些实施方案中，每滴组合物的体积为约0.05ml至约0.1ml，特别是0.05ml至0.1ml。在一些实施方案中，每滴组合物的体积为约0.0625ml，特别是0.0625ml。在一些实施方案中，每滴组合物的体积选自：0.01ml、0.015ml、0.02ml、0.025ml、0.03ml、0.035ml、0.04ml、0.045ml、0.05ml、0.0525ml、0.055ml、0.0575ml、0.06ml、0.0625ml、0.065ml、0.0675ml、0.07ml、0.0725ml、0.075ml、0.08ml、0.085ml、0.095ml、0.095ml、0.1ml、0.11ml、0.12ml、0.13ml、0.14ml、0.15ml、0.16ml、0.18ml、0.2ml、0.25ml、0.3ml、0.35ml、0.4ml、0.45ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml和1ml。
167.在一些实施方案中，剂型是滴剂。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约0.2mg至约18mg、特别是0.2mg至18mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约0.4mg至约16mg、特别是0.4mg至16mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约0.6mg至约14mg、特别是0.6mg至14mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约0.8mg至约12mg、特别是0.8mg至12mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约1mg至约10mg、特别是1mg至10mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约1.2mg至约9mg、特别是1.2mg至9mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约1.5mg至约8mg、特别是1.5mg至8mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约1.8mg至约7mg、特别是1.8mg至7mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约2mg至约6mg、特别是2mg至6mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙
基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约3mg至约5mg、特别是3mg至5mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约4mg至约4.75mg、特别是4mg至4.75mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每滴约4.5mg，特别是4.5mg的量给药。
168.在一些实施方案中，每滴的药品规格在0.1mg至75mg之间的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每滴的药品规格为约1mg至约20mg，特别是1mg至20mg。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱的每滴药品规格为约1.2mg至约10mg，特别是1.2mg至10mg。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱的每滴药品规格为约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg。在一些实施方案中，每滴的药品规格为约2mg至约6mg，特别是2mg至6mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每滴的药品规格为约3mg至约5mg，特别是3mg至5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱每滴药物浓度为约4mg至约4.5mg，特别是4mg至4.5mg。
169.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约0.1mg至约20mg、特别是每贴0.1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约0.2mg至约18mg，特别是每贴0.2mg至18mg的贴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约0.4mg至约16mg、特别是每贴0.4mg至16mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约0.6mg至约14mg、特别是每贴0.6mg至14mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约0.8mg至约12mg，特别是每贴0.8mg至12mg的贴剂给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约1mg至约10mg，特别是每贴1mg至10mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约1.2mg至约9mg，特别是每贴1.2mg至9mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约1.5mg至约8mg，特别是每贴1.5mg至8mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约1.8mg至约7mg，特别是每贴1.8mg至7mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约2mg至约6mg、特别是每贴2mg至6mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约3mg至约5mg，特别是每贴3mg至5mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐通过能够给药每贴约4mg至约4.75mg，特别每贴是4mg至4.75mg的贴剂来给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可
接受的盐通过能够给药每贴约4.5mg，特别是每贴4.5mg的贴剂给药。
170.在一些实施方案中，剂型是贴剂。在一些实施方案中，每个贴剂的组合物体积为约0.01ml至约1ml，特别是0.01ml至1ml。在一些实施方案中，每个贴剂的组合物体积为约0.03ml至约0.3ml，特别是0.03ml至0.3ml。在一些实施方案中，每个贴剂的组合物体积为约0.05ml至约0.2ml，特别是0.05ml至0.2ml。在一些实施方案中，每个贴剂的组合物体积为约0.05ml至约0.1ml，特别是0.05ml至0.1ml。在一些实施方案中，每个贴剂的组合物体积为约0.0625ml，特别是0.0625ml。在一些实施方案中，每个贴剂的组合物体积选自0.01ml、0.015ml、0.02ml、0.025ml、0.03ml、0.035ml、0.04ml、0.045ml、0.05ml、0.0525ml、0.055ml、0.0575ml、0.06ml、0.0625ml、0.065ml、0.0675ml、0.07ml、0.0725ml、0.075ml、0.08ml、0.085ml、0.09ml、0.095ml、0.1ml、0.11ml、0.12ml、0.13ml、0.14ml、0.15ml、0.16ml、0.18ml、0.2ml、0.25ml、0.3ml、0.35ml、0.4ml、0.45ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml和1ml。
171.在一些实施方案中，剂型是贴剂。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约0.1mg至约20mg，特别是每贴0.1mg至20mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约0.2mg至约18mg，特别是每贴0.2mg至18mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约0.4mg至约16mg，特别是每贴0.4mg至16mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约0.6mg至约14mg，特别是每贴0.6mg至14mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约0.8mg至约12mg，特别是每贴0.8mg至12mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约1mg至约10mg，特别是每贴1mg至10mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约1.2mg至约9mg，特别是每贴1.2mg至9mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约1.5mg至约8mg，特别是每贴1.5mg至8mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约1.8mg至约7mg，特别是每贴1.8mg至7mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约2mg至约6mg，特别是每贴2mg至6mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约3mg至约5mg，特别是每贴3mg至5mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约4mg至约4.75mg，特别是每贴4mg至4.75mg的量给药。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以每贴约4.5mg，特别是每贴4.5mg的量给药。
172.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐以一定量给药，通过喷雾以一定量给药，通过能够以一定量给药的喷雾给药、通过滴剂以一定量给药、通过能够以一定量给药的滴剂给药、通过贴剂以一定量给药、和/或能够以一定量给药的贴剂给药，所述量选自：0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、
1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2mg、2.05mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg、2.5mg、2.55mg、2.6mg、2.65mg、2.7mg、2.75mg、2.8mg、2.85mg、2.9mg、2.95mg、3mg、3.05mg、3.1mg、3.15mg、3.2mg、3.25mg、3.3mg、3.35mg、3.4mg、3.45mg、3.5mg、3.55mg、3.6mg、3.65mg、3.7mg、3.75mg、3.8mg、3.85mg、3.9mg、3.95mg、4mg、4.025mg、4.05mg、4.075mg、4.1mg、4.125mg、4.15mg、4.175mg、4.2mg、4.225mg、4.25mg、4.275mg、4.3mg、4.325mg、4.35mg、4.375mg、4.4mg、4.425mg、4.45mg、4.475mg、4.5mg、4.525mg、4.55mg、4.575mg、4.6mg、4.625mg、4.65mg、4.675mg、4.7mg、4.725mg、4.75mg、4.775mg、4.8mg、4.825mg、4.85mg、4.875mg、4.9mg、4.925mg、4.95mg、4.975mg、5mg、5.05mg、5.1mg、5.15mg、5.2mg、5.25mg、5.3mg、5.35mg、5.4mg、5.45mg、5.5mg、5.55mg、5.6mg、5.65mg、5.7mg、5.75mg、5.8mg、5.85mg、5.9mg、5.95mg、6mg、6.05mg、6.1mg、6.15mg、6.2mg、6.25mg、6.3mg、6.35mg、6.4mg、6.45mg、6.5mg、6.55mg、6.6mg、6.65mg、6.7mg、6.75mg、6.8mg、6.85mg、6.9mg、6.95mg、7mg、7.05mg、7.1mg、7.15mg、7.2mg、7.25mg、7.3mg、7.35mg、7.4mg、7.45mg、7.5mg、7.55mg、7.6mg、7.65mg、7.7mg、7.75mg、7.8mg、7.85mg、7.9mg、7.95mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、10.1mg、10.2mg、10.3mg、10.4mg、10.5mg、10.6mg、10.7mg、10.8mg、10.9mg、11mg、11.1mg、11.2mg、11.3mg、11.4mg、11.5mg、11.6mg、11.7mg、11.8mg、11.9mg、12mg、12.1mg、12.2mg、12.3mg、12.4mg、12.5mg、12.6mg、12.7mg、12.8mg、12.9mg、13mg、13.1mg、13.2mg、13.3mg、13.4mg、13.5mg、13.6mg、13.7mg、13.8mg、13.9mg、14mg、14.1mg、14.2mg、14.3mg、14.4mg、14.5mg、14.6mg、14.7mg、14.8mg、14.9mg、15mg、15.1mg、15.2mg、15.3mg、15.4mg、15.5mg、15.6mg、15.7mg、15.8mg、15.9mg、16mg、16.1mg、16.2mg、16.3mg、16.4mg、16.5mg、16.6mg、16.7mg、16.8mg、16.9mg、17mg、17.1mg、17.2mg、17.3mg、17.4mg、17.5mg、17.6mg、17.7mg、17.8mg、17.9mg、18mg、18.1mg、18.2mg、18.3mg、18.4mg、18.5mg、18.6mg、18.7mg、18.8mg、18.9mg、19mg、19.1mg、19.2mg、19.3mg、19.4mg、19.5mg、19.6mg、19.7mg、19.8mg、19.9mg和20mg，每单位剂量，每次喷雾，每滴和/或每贴。
173.在一些实施方案中，每贴的药品规格为0.1mg至75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每贴的药品规格为约1mg至约20mg，特别是1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每贴的药品规格为约1.2mg至约10mg，特别是1.2mg至10mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每贴的药品规格为约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每贴的药品规格为约2mg至约6mg，特别是2mg至6mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯游离碱。在一些实施方案中，每贴的药品规格为约3mg至约5mg，特别是3mg至5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。在一些实施方案中，每贴的药品规格为约4mg至约4.5mg，特别是4mg至4.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的游离碱。
174.在一些实施方案中，每次喷雾、每滴和/或每贴的药品规格选自：0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2mg、2.05mg、
(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每3小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每4小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每5小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每6小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每7小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每8小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每9小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每10小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每11小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每12小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每13小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每14小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每15小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每16小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每17小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每18小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每19小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每20小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每2小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每21小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每22小时给药一次。在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每23小时给药一次。
179.在一些实施方案中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐每1、2、3、4、5、6或7天给药一次。在一些实施方案中，每天给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，间歇给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每两天一次给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每三天一次给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每四天一次给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每五天一次给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每六天一次给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每周一次给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或其药学上可接受的盐。
180.在一些实施方案中，局部给药是给药1天至终生。在一些实施方案中，局部给药是
连续或非连续给药7至365天。在一些实施方案中，局部给药是连续或非连续给药7至98天。在一些实施方案中，局部给药是连续或非连续给药14至91天。在一些实施方案中，局部给药是连续或非连续给药14至84天。在一些实施方案中，局部给药是连续或非连续给药28至84天。在一些实施方案中，局部给药是连续或非连续给药56至84天。
181.在一些实施方案中，局部给药是连续7至98天给药。在一些实施方案中，局部给药是连续14至91天给药。在一些实施方案中，局部给药是连续14至84天给药。在一些实施方案中，局部给药是连续28至84天给药。在一些实施方案中，局部给药是连续56至84天给药。
182.在一些实施方案中，局部给药是给药至少一天或一天以上连续或非连续天，特别是所述一天或一天以上连续或非连续天的数目选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139和140。
183.在一些实施方案中，本公开的装置包括选自透皮贴剂、乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、振荡剂、固体剂、海绵剂、贴剂、酊剂、蒸气剂、注射剂、滴剂、冲洗剂、喷雾剂和溶液剂中的一种或一种以上。在一些实施方案中，本公开的装置包括选自透皮溶液的剂型，包括透皮滴剂、冲洗剂和喷雾剂中的一种或一种以上。
184.在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约0.1mg至约20mg、特别是0.1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约0.2mg至约18mg、特别是0.2mg至18mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约0.4mg至约16mg、特别是0.4mg至16mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约0.6mg至约14mg，特别是0.6mg至14mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约0.8mg至约12mg、特别是0.8mg至12mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约1mg至约10mg、特别是1mg至10mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约1.2mg至约9mg、特别是1.2mg至9mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约1.5mg至约8mg，特别是1.5mg至8mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的装置是能够给药每个剂量约1.8mg至约7mg、特别是1.8mg至7mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每个剂量约2mg至约6mg，特别是2mg至6mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的装置。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每个剂量约3mg至约5mg，特别是3mg至5mg 2-(二
乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的装置。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每个剂量约4mg至约4.75mg、特别是4mg至4.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的装置。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每个剂量约4.375mg至约4.5mg、特别是4.375mg至4.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的装置。
185.在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约0.2mg至约18mg，特别是0.2mg至18mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约0.4mg至约16mg，特别是0.4mg至16mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约0.6mg至约14mg、特别是0.6mg至14mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约0.8mg至约12mg、特别是0.7mg至12mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约1mg至约10mg，特别是0.1mg至10mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约1.2mg至约9mg，特别是1.2mg至9mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约1.5mg至约8mg、特别是1.5mg至8mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约1.8mg至约7mg、特别是1.8mg至7mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约2mg至约6mg、特别是2mg至6mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约3mg至约5mg，特别是3mg至5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约4mg至约4.75mg，特别是4mg至4.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。在一些实施方案中，所述装置是能够在每次喷雾中喷洒约4.375mg至约4.5mg、特别是4.375mg至4.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的喷雾剂。
186.在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约0.2mg至约18mg，特别是0.2mg至18mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约0.4mg至约16mg，特别是0.4mg至16mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷
嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约0.6mg至约14mg，特别是0.6mg至14mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约0.8mg至约12mg，特别是0.8mg至12mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时所述喷嘴喷射约1mg至约10mg，特别是1mg至10mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约1.2mg至约9mg，特别是1.2mg至9mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约1.5mg至约8mg，特别是1.5mg至8mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约1.8mg至约7mg，特别是1.8mg至7mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约4mg至约8mg，特别是4mg至8mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约2mg至约6mg，特别是2mg至6mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约3mg至约5mg，特别是3mg至5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的喷雾剂是包括喷嘴的喷雾剂，每次按压喷嘴时喷嘴喷射约4mg至约4.75mg，特别是4mg至4.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。
187.在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约0.1mg至约20mg、特别是0.1mg至20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约0.2mg至约18mg、特别是0.2mg至18mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约0.4mg至约16mg、特别是0.4mg至16mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约0.6mg至约14mg、特别是0.6mg至14mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约0.8mg至约12mg、特别是0.7mg至12mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约1mg至约10mg、特别是0.1mg至10mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约1.2mg至约9mg、特别是1.2mg至9mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约1.5mg至约8mg、特别是1.5mg至8mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约1.8mg至约7mg、特别是1.8mg至7mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约2mg至约6mg、特别是2mg至6mg的2-（二乙基氨
基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约3mg至约5mg，特别是3mg至5mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约4mg至约4.75mg、特别是4mg至4.75mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够滴下每滴约4.375mg至约4.5mg，特别是4.375mg至4.5mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的滴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够以选自以下的量、包括以下量的喷雾剂、喷嘴喷洒以下量的喷雾剂或以选自以下量的滴剂给药的装置：0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2mg、2.05mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg、2.5mg、2.55mg、2.6mg、2.65mg、2.7mg、2.75mg、2.8mg、2.85mg、2.9mg、2.95mg、3mg、3.05mg、3.1mg、3.15mg、3.2mg、3.25mg、3.3mg、3.35mg、3.4mg、3.45mg、3.5mg、3.55mg、3.6mg、3.65mg、3.7mg、3.75mg、3.8mg、3.85mg、3.9mg、3.95mg、4mg、4.025mg、4.05mg、4.075mg、4.1mg、4.125mg、4.15mg、4.175mg、4.2mg、4.225mg、4.25mg、4.275mg、4.3mg、4.325mg、4.35mg、4.375mg、4.4mg、4.425mg、4.45mg、4.475mg、4.5mg、4.525mg、4.55mg、4.575mg、4.6mg、4.625mg、4.65mg、4.675mg、4.7mg、4.725mg、4.75mg、4.775mg、4.8mg、4.825mg、4.85mg、4.875mg、4.9mg、4.925mg、4.95mg、4.975mg、5mg、5.05mg、5.1mg、5.15mg、5.2mg、5.25mg、5.3mg、5.35mg、5.4mg、5.45mg、5.5mg、5.55mg、5.6mg、5.65mg、5.7mg、5.75mg、5.8mg、5.85mg、5.9mg、5.95mg、6mg、6.05mg、6.1mg、6.15mg、6.2mg、6.25mg、6.3mg、6.35mg、6.4mg、6.45mg、6.5mg、6.55mg、6.6mg、6.65mg、6.7mg、6.75mg、6.8mg、6.85mg、6.9mg、6.95mg、7mg、7.05mg、7.1mg、7.15mg、7.2mg、7.25mg、7.3mg、7.35mg、7.4mg、7.45mg、7.5mg、7.55mg、7.6mg、7.65mg、7.7mg、7.75mg、7.8mg、7.85mg、7.9mg、7.95mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、10.1mg、10.2mg、10.3mg、10.4mg、10.5mg、10.6mg、10.7mg、10.8mg、10.9mg、11mg、11.1mg、11.2mg、11.3mg、11.4mg、11.5mg、11.6mg、11.7mg、11.8mg、11.9mg、12mg、12.1mg、12.2mg、12.3mg、12.4mg、12.5mg、12.6mg、12.7mg、12.8mg、12.9mg、13mg、13.1mg、13.2mg、13.3mg、13.4mg、13.5mg、13.6mg、13.7mg、13.8mg、13.9mg、14mg、14.1mg、14.2mg、14.3mg、14.4mg、14.5mg、14.6mg、14.7mg、14.8mg、14.9mg、15mg、15.1mg、15.2mg、15.3mg、15.4mg、15.5mg、15.6mg、15.7mg、15.8mg、15.9mg、16mg、16.1mg、16.2mg、16.3mg、16.4mg、16.5mg、16.6mg、16.7mg、16.8mg、16.9mg、17mg、17.1mg、17.2mg、17.3mg、17.4mg、17.5mg、17.6mg、17.7mg、17.8mg、17.9mg、18mg、18.1mg、18.2mg、18.3mg、18.4mg、18.5mg、18.6mg、18.7mg、18.8mg、18.9mg、19mg、19.1mg、19.2mg、19.3mg、19.4mg、19.5mg、19.6mg、19.7mg、19.8mg、19.9mg和20mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐，在每剂量中。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约0.1mg至约20mg，特别是0.1mg至20mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约0.2mg至约18mg、特别是0.2mg至18mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约0.4mg至约16mg、特别是0.4mg至
16mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约0.6mg至约14mg、特别是0.6mg至14mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约0.8mg至约12mg，特别是0.7mg至12mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约1mg至约10mg，特别是0.1mg至10mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约1.2mg至约9mg、特别是1.2mg至9mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约1.5mg至约8mg、特别是1.5mg至8mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约1.8mg至约7mg，特别是1.8mg至7mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约2mg至约6mg、特别是2mg至6mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约3mg至约5mg、特别是3mg至5mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约4mg至约4.75mg、特别是4mg至4.75mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是能够给药每贴约4.375mg至约4.5mg、特别是4.375mg至4.5mg的2-（二乙基氨基）乙基2-（4-异丁基苯基）丙酸酯和/或其药学上可接受的盐的贴剂。在一些实施方案中，所述装置是贴剂，包括选自：0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2mg、2.05mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg、2.5mg、2.55mg、2.6mg、2.65mg、2.7mg、2.75mg、2.8mg、2.85mg、2.9mg、2.95mg、3mg、3.05mg、3.1mg、3.15mg、3.2mg、3.25mg、3.3mg、3.35mg、3.4mg、3.45mg、3.5mg、3.55mg、3.6mg、3.65mg、3.7mg、3.75mg、3.8mg、3.85mg、3.9mg、3.95mg、4mg、4.025mg、4.05mg、4.075mg、4.1mg、4.125mg、4.15mg、4.175mg、4.2mg、4.225mg、4.25mg、4.275mg、4.3mg、4.325mg、4.35mg、4.375mg、4.4mg、4.425mg、4.45mg、4.475mg、4.5mg、4.525mg、4.55mg、4.575mg、4.6mg、4.625mg、4.65mg、4.675mg、4.7mg、4.725mg、4.75mg、4.775mg、4.8mg、4.825mg、4.85mg、4.875mg、4.9mg、4.925mg、4.95mg、4.975mg、5mg、5.05mg、5.1mg、5.15mg、5.2mg、5.25mg、5.3mg、5.35mg、5.4mg、5.45mg、5.5mg、5.55mg、5.6mg、5.65mg、5.7mg、5.75mg、5.8mg、5.85mg、5.9mg、5.95mg、6mg、6.05mg、6.1mg、6.15mg、6.2mg、6.25mg、6.3mg、6.35mg、6.4mg、6.45mg、6.5mg、6.55mg、6.6mg、6.65mg、6.7mg、6.75mg、6.8mg、6.85mg、6.9mg、6.95mg、7mg、7.05mg、7.1mg、7.15mg、7.2mg、7.25mg、7.3mg、7.35mg、7.4mg、7.45mg、7.5mg、7.55mg、7.6mg、7.65mg、7.7mg、7.75mg、7.8mg、7.85mg、7.9mg、7.95mg、8mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10mg、10.1mg、10.2mg、10.3mg、10.4mg、10.5mg、10.6mg、10.7mg、10.8mg、10.9mg、11mg、11.1mg、11.2mg、11.3mg、11.4mg、11.5mg、11.6mg、11.7mg、11.8mg、11.9mg、12mg、12.1mg、12.2mg、12.3mg、12.4mg、12.5mg、12.6mg、12.7mg、12.8mg、
12.9mg、13mg、13.1mg、13.2mg、13.3mg、13.4mg、13.5mg、13.6mg、13.7mg、13.8mg、13.9mg、14mg、14.1mg、14.2mg、14.3mg、14.4mg、14.5mg、14.6mg、14.7mg、14.8mg、14.9mg、15mg、15.1mg、15.2mg、15.3mg、15.4mg、15.5mg、15.6mg、15.7mg、15.8mg、15.9mg、16mg、16.1mg、16.2mg、16.3mg、16.4mg、16.5mg、16.6mg、16.7mg、16.8mg、16.9mg、17mg、17.1mg、17.2mg、17.3mg、17.4mg、17.5mg、17.6mg、17.7mg、17.8mg、17.9mg、18mg、18.1mg、18.2mg、18.3mg、18.4mg、18.5mg、18.6mg、18.7mg、18.8mg、18.9mg、19mg、19.1mg、19.2mg、19.3mg、19.4mg、19.5mg、19.6mg、19.7mg、19.8mg、19.9mg、20mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或其药学上可接受的盐。
188.在一个实施方案中，一个包含2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的组合物如下表所示。
[0189][0190]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部的内侧表面或外侧表面、或前表面或膝部后表面，直到膝部没有疼痛。
[0191]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部的内侧表面或外侧表面、或前表面或膝部后表面，直到膝部没有疼痛。
[0192]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚踝关节附近表面，直到脚踝没有疼痛。
[0193]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚踝关节附近表面，直到脚踝没有疼痛。
[0194]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肘关节附近表面，直到肘部没有疼痛。
[0195]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肘关节附近表面，直到肘部没有疼痛。
[0196]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基
2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向腕关节附近表面，直到腕部没有疼痛。
[0197]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向腕关节附近表面，直到腕部没有疼痛。
[0198]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，直到肩部没有疼痛。
[0199]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，直到肩部没有疼痛。
[0200]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，直到髋部没有疼痛。
[0201]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，直到髋部没有疼痛。
[0202]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向手指关节附近表面，直到手指没有疼痛。
[0203]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向手指关节附近表面，直到手指没有疼痛。
[0204]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚趾关节附近表面，直到脚趾没有疼痛。
[0205]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射一喷(4.375mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚趾关节附近表面，直到脚趾没有疼痛。
[0206]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两个喷剂(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部：一喷向膝部内侧表面，一喷向膝部外侧表面，直到膝部没有疼痛。
[0207]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部：一喷向膝部内侧表面，一喷向膝部外侧表面，直到膝部没有疼痛。
[0208]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚踝关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到脚踝没有疼痛。
[0209]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚踝关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到脚踝没有疼痛。
[0210]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肘关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肘部没有疼痛。
[0211]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基
2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肘关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肘部没有疼痛。
[0212]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向腕关节附近表面，直到腕部没有疼痛。
[0213]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向腕关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到腕部没有疼痛。
[0214]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肩部没有疼痛。
[0215]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肩部没有疼痛。
[0216]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到髋部关节没有疼痛。
[0217]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到髋部没有疼痛。
[0218]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向手指关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到手指没有疼痛。
[0219]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向手指关节附近表面，直到手指没有疼痛。
[0220]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚趾关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到脚趾没有疼痛。
[0221]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射两喷(8.75mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚趾关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到脚趾没有疼痛。
[0222]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部：一喷向膝部内侧表面，一喷向膝部外侧表面，一喷向膝部前表面，一喷向膝部后表面，直到膝部没有疼痛。
[0223]
在一喷实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部：一喷向膝部内侧表面，一喷向膝部外侧表面，一喷向膝部前表面，一喷向膝部后表面，直到膝部没有疼痛。
[0224]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚踝关节附近表面，每喷向不同的皮肤
区域，直到脚踝没有疼痛。
[0225]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚踝关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到脚踝没有疼痛。
[0226]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肘关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肘部没有疼痛。
[0227]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肘关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肘部没有疼痛。
[0228]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向腕关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到腕部没有疼痛。
[0229]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向腕关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到腕部没有疼痛。
[0230]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肩部没有疼痛。
[0231]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到肩部没有疼痛。
[0232]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到髋部没有疼痛。
[0233]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到髋部没有疼痛。
[0234]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向手指关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到手指没有疼痛。
[0235]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向手指关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到手指没有疼痛。
[0236]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚趾关节附近表面，每喷向不同的皮肤区域，直到脚趾没有疼痛。
[0237]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射四喷(17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向脚趾关节附近表面，每喷向不同的皮肤
区域，直到脚趾没有疼痛。
[0238]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射八喷(35mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，直到肩部没有疼痛。
[0239]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射八喷(35mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向肩关节附近表面，直到肩部没有疼痛。
[0240]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射八喷(35mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，直到髋部没有疼痛。
[0241]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射八喷(35mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向髋关节附近表面，直到髋部没有疼痛。
[0242]
在一个实施方案中，受试者将每天一次喷射八喷(35mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部附近表面，直到膝部没有疼痛。
[0243]
在一个实施方案中，受试者将每天两次喷射八喷(35mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，25％乙醇中)药物溶液向膝部附近表面，直到膝部没有疼痛。
具体实施方式
[0244]
详细示例如下所示。
[0245]
1.非临床药理学和毒理学
[0246]
一系列药理学和毒理学研究，包括进行了glp大鼠急性皮肤最大耐受剂量研究、glp比格犬急性皮肤最大耐受剂量研究、非glp大鼠14天重复皮肤给药毒性研究、非glp比格犬14天重复皮肤给药毒性研究，glp大鼠28天重复皮肤给药毒性和毒代动力学研究，14天恢复期、glp比格犬28天重复皮肤给药毒性和毒代动力学研究，14天恢复期、glp细菌回复突变试验(ames)、glp体外cho-wbl细胞中的染色体畸变试验、glp大鼠体内骨髓微核试验、使用功能观察组合试验评价对大鼠行为的影响、大鼠呼吸安全药理学研究、对清醒非拘束非幼犬的心血管遥测研究、兔皮肤刺激研究、大鼠胚胎-胎仔发育研究、glp小型猪39周重复皮肤给药毒性和毒代动力学研究，4周恢复期、glp大鼠26周重复皮肤给药毒性和毒代动力学研究，4周恢复期、大鼠的生育力和早期胚胎发育至着床的研究、兔的胚胎-胎仔发育研究、豚鼠致敏试验。研究结果表明2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯似乎是安全的并且通常耐受性良好。
[0247]
1.1.主要的非临床药理学
[0248]
研究结果表明2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯似乎是安全的并且通常耐受性良好。2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(测试化合物)的药理学研究和研究结果见表1。
[0249]
表1 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的药理学研究
[0250][0251][0252]
1.2.安全药理学
[0253]
完成了一系列安全药理学研究，包括使用功能观察组合试验评价对大鼠行为的影响、大鼠呼吸安全药理学研究、对清醒非拘束非幼犬的心血管遥测研究。所进行的安全药理学研究结果见表2。研究结果表明2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯似乎是安
全的并且通常耐受性良好。
[0254]
表2 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的安全药理学研究
[0255][0256]
1.3.非临床毒理学总结
[0257]
1.3.1.一般毒性研究总结
[0258]
研究结果表明2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯似乎是安全的并且通常耐受性良好。下表3列出了2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的一般毒理学研究。
[0259]
表3 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的一般毒理学研究列表
[0260]
[0261][0262]
2.i期临床研究
[0263]
2.1研究方法
[0264]
这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增研究，旨在评估单剂量和多剂量2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用给药在单剂量和多剂量递增后的安全性、耐受性和药代动力学。
[0265]
本研究在六个组中进行。在每组10名受试者中，8名受试者被随机分配接受活性药物(active drug)，2名受试者被随机分配接受匹配的安慰剂。评估了剂量水平为17.5、35、70、140和280mg的局部应用和70mg的喷雾应用。
[0266]
本研究设计包括交叉进行的单次给药、接着7天每天两次(b.i.d.)给予研究药物(study drug)，作为交错剂量组，用于评估安全性和药代动力学。本研究有2个部分。
[0267]
在第1部分，受试者在给药前一天晚上进入临床研究单位(cru)，并一直隔离在临床研究单位直至第2天采集给药后24小时的血样后。受试者在第3天和第4天的大约09:00
±
1小时返回临床研究单位进行两次门诊就诊(2out-patient-visits,opvs)，以采集给药后48和72小时的血样。
[0268]
在第2部分，受试者在第5天早上进入临床研究单位(采集给药后96小时的血样)并在临床研究单位隔离8晚，直到第13天，即在第12天最后一次给药后约24小时。受试者在第14-17天的大约08:00
±
1小时返回接受4次门诊就诊(4opvs)，以采集给药后48、72、96和120小时的血样。在第17天或提前终止时进行最终的安全性评估，受试者退出研究。所有组的所有程序都保持不变。
[0269]
在研究的第1部分中，每组从第1天的单剂量给药开始，并连续采集血样以评估给药后120小时2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯及其代谢物、布洛芬、浓度和药代动力学(pk)分析。在5天的清洗期后，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在第6-11天每天两次给药，直到第12天仅在早上给药。第12天给药后的120小时给药后阶段中采集血样用于药代动力学分析。此外，在第7天至第11天采集给药前血样以评估稳态状态。
[0270]
在开始每个剂量水平的多次给药和剂量升级到下一个更高的单次剂量之前，对安
全性数据进行了审查。在没有剂量限制性不良事件和实验室毒性的情况下，将开始在下一个水平进行单剂量或多剂量给药。
[0271]
在研究的第2部分中，由10名受试者组成的单独小组(8名受试者随机接受活性药物，2名受试者接受安慰剂)接受70mg的喷雾应用给药(70mg相当于16次喷雾)。遵循第1部分中描述的相同研究程序。
[0272]
对于单剂量药代动力学，在第1天给药的以下时间点采集连续血样：给药后0(给药前)、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、18、24、48、72、96和120小时。
[0273]
对于多剂量药代动力学，第12天在以下时间点采集连续血样：给药后0(给药前)、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、18、24、48、72、96和120小时。
[0274]
安全性评估包括监测不良事件(ae)、生命体征(血压、脉搏、呼吸频率和口腔温度)、临床实验室结果、静息12导联心电图(ecg)结果、皮肤刺激评估和体格检查结果。
[0275]
每个受试者的治疗持续时间长达约6周，包括21天的筛选期和17天的治疗期。
[0276]
i期临床研究的研究计划如图1所示。
[0277]
2.2.方案中计划的统计方法和样本量的确定
[0278]
2.2.1.统计和分析计划
[0279]
本研究的计划分析在2013年3月28日的统计分析计划(附录16.1.9)中进行了详细描述，该计划由frontage生成并在数据库锁定之前由申办者批准，并简要描述如下。
[0280]
本研究的主要目的是评估单剂量递增和多剂量递增的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用给药的安全性和耐受性。
[0281]
本研究的次要目的是表征剂量递增的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬作为局部应用的单剂量和稳态药代动力学，并评估喷雾应用对局部应用2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的相对生物利用度。
[0282]
2.2.2.人群
[0283]
有两个分析人群：
[0284]
安全性人群：接受至少一剂研究药物并进行至少一次给药后安全性评估的所有受试者。
[0285]
药代动力学人群：接受所有计划的活性研究药物的所有受试者，没有重大的方案偏差，并且有足够的药代动力学数据来获得关键药代动力学变量的可靠估计。
[0286]
方案偏离在数据库锁定之前完成确认，可能包括但不限于严重违反纳入/排除标准、不遵守所采取的试验治疗、使用违禁药物以及不遵循临床试验方案程序。
[0287]
2.2.3.药代动力学评价
[0288]
根据使用标准的、非房室的使用winnonlin(版本6.2.1)方法的血浆浓度数据和采血的实际经过时间计算2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的药代动力学变量。
[0289]
确定的药代动力学变量显示在表4中。药代动力学参数按受试者列出，并使用描述统计学处理总结。
[0290]
表4.药代动力学参数
[0291][0292][0293]
采血时间的实际经过时间用于所有药代动力学分析。公称采血时间用于计算用于图形显示和表格组摘要的平均血浆浓度。
[0294]
计算了第1部分每组中的受试者和第2部分的受试者针对2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的c
max
、c
max0-12hr
和aucs(auc
0-12hr
和auc
inf
)累积比(第12天对第1天或第12天对第6天)，并使用描述统计学处理进行总结。
[0295]
单剂量70mg局部应用对70mg喷雾应用的相对生物利用度是基于auc
tau
、auc
inf
和c
max
确定。计算了局部应用对喷雾应用比率的90％置信区间(cis)。
[0296]
通过拟合auc
last
、auc
inf
、auc
tau
和c
max
自然对数变换参数的估计值，评估了单次给药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯后的比例化剂量反应关系(dose proportionality)。使用幂模型拟合2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯pk参数的自然对数变换和剂量自然对数变换的线性关系：
[0297]
ln(y)＝β0 βln(剂量) e
[0298]
其中y代表2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯单次给药后的pk参数c
max
、auc
last
、auc
inf
、auc
inf
，e代表误差项。计算了斜率β及其90％置信区间以评估比例化剂量反应关系。若β的90％置信区间完全落在临界区域[1 ln(θ
l
)/ln(r),1 ln(θh)/ln(r)]，其中θ
l
＝0.8，θh＝1.25，r是最高剂量对最低剂量的比率，则表明有比例化剂量反应关系。
[0299]
2.2.4.安全评估
[0300]
安全终点包括所有不良事件、临床实验室测试结果、心电图、体格检查和生命体征评估以及皮肤刺激评估。
[0301]
为安全性人群中的所有受试者提供安全摘要。汇总了每组中接受安慰剂治疗的受试者的数据。不良事件数据、临床实验室测试结果、心电图、皮肤刺激和生命体征数据使用汇总表和列表进行描述性呈现。生命体征、心电图和临床实验室结果与基线的变化使用汇总表和列表进行描述性呈现。体检结果按受试者列出。
[0302]
2.2.5.样本量的确定
[0303]
这是一项早期开发研究，因此在确定样本量时不涉及统计考虑。预计每组中10名受试者(8名接受活性药物的受试者和2名接受安慰剂的受试者)的样本量应足以评估该单次和多次递增剂量研究中的耐受性和药代动力学参数。
[0304]
2.3.研究人群的选择
[0305]
2.3.1.纳入标准
[0306]
为了纳入试验，受试者必须满足以下所有标准：
[0307]
1.能够给予知情同意并遵守研究程序；
[0308]
2.年龄在18-45岁(含)；
[0309]
3.女性受试者如果有生育能力，则在入选前尿妊娠试验结果为阴性，并且必须同意从筛选到研究完成使用医学上可接受的避孕方式：3个月前服用激素避孕药(例如，口服或贴片避孕药)、宫内节育器、或双重屏障方法(避孕套含杀精剂、避孕隔膜含杀精剂)，或符合以下定义的评判标准：
[0310]
a.通过以下方式之一在筛选前至少3个月进行手术绝育：
[0311]
·
双侧输卵管结扎术
[0312]
·
输卵管切除术(有或没有卵巢切除术)
[0313]
·
手术子宫切除术
[0314]
·
双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除术)
[0315]
b.绝经后，定义为：
[0316]
·
筛选前最后一次月经周期超过12个月，并经fsh确认。
[0317]
4.根据详细的病史、全面的体格检查、临床实验室检查、12导联心电图和生命体征，主要研究者认为健康；
[0318]
5.不吸烟者，定义为在筛选前6个月以上未吸烟或未使用任何形式的烟草；
[0319]
6体重指数(bmi)为19-30kg/m2(含)，体重不低于50千克；
[0320]
7.愿意并能够遵守研究限制并被限制在临床研究中心。
[0321]
2.3.2.排除标准
[0322]
以下任何一项被视为排除出试验的标准：
[0323]
1.有临床意义的胃肠道、心血管、肌肉骨骼、内分泌、血液、精神、肾脏、肝脏、支气管肺、神经、免疫、脂质代谢障碍或药物过敏史；
[0324]
2.有消化道出血或消化性溃疡病史，对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏，或服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘或其他过敏性反应史；
[0325]
3.研究人员认为可能危及受试者安全和/或干扰测试部位反应评估的，应用部位的任何可见皮肤病、损伤或病症；
[0326]
4.已知或疑似恶性肿瘤；
[0327]
5.人类免疫缺陷病毒(hiv)、乙型肝炎表面抗原(hbsag)或丙型肝炎抗体血液筛查阳性；
[0328]
6.验孕结果阳性，或女性计划怀孕；
[0329]
7.筛选前30天内住院或大手术；
[0330]
8.筛选前30天内参加任何其他研究性药物试验；
[0331]
9.筛选前6个月内有滥用处方药或非法药物使用史；
[0332]
10.筛选前6个月内根据病史有酗酒史；
[0333]
11.酒精、药物滥用筛查阳性；
[0334]
12.参加研究期间不愿意或不能遵守饮食限制；
[0335]
13.筛选前90天内捐献或采血超过1个单位(约450ml)的血液(或血液制品)或急性失血；
[0336]
14.在给药前14天内使用处方药或非处方药(otc)和草药(包括圣约翰草、草药茶、大蒜提取物)(注意：允许使用扑热息痛《3g/天直到给药前24小时)；
[0337]
15.对盐酸布洛胺或任何赋形剂或稀释剂乙醇有不耐受或过敏史；
[0338]
16.如果与有生育能力的女性伴侣发生性关系的男性参与者，不愿意使用适当的避孕措施。适当的措施包括使用避孕套和杀精剂，对于女性伴侣，使用宫内节育器(iud)、带杀精剂的避孕隔膜、口服避孕药、注射黄体酮、黄体酮皮下植入或输卵管结扎术。禁止与孕妇或哺乳期妇女发生性关系。
[0339]
2.4.给药治疗
[0340]
每组中的受试者被随机分配接受17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或匹配安慰剂(第1部分,组1-5)作为局部应用给药或70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或安慰剂作为喷雾剂给药(第2部分,组6)。在每组中，受试者被分配以4:1的比例接受活性药治疗或安慰剂。每组的治疗显示在表5中。
[0341]
表5治疗分配
[0342]
组单剂量多剂量受试者117.5mg
×
117.5mg每天两次
×
710(8活性剂 2安慰剂)235mg
×
135mg每天两次
×
710(8活性剂 2安慰剂)370mg
×
170mg每天两次
×
710(8活性剂 2安慰剂)4140mg
×
1140mg每天两次
×
710(8活性剂 2安慰剂)5280mg
×
1280mg每天两次
×
710(8活性剂 2安慰剂)670mg
×
170mg每天两次
×
710(8活性剂 2安慰剂)
[0343]
在第1天约08:00
±
1小时、第6天至第11天在约08:00
±
1小时和20:00
±
1小时，和第12天约08:00
±
1小时给药。所有剂量均由临床研究单位人员根据在研究开始前准备并经申办者批准的给药手册进行给药。
[0344]
2.5.药代动力学结果
[0345]
2.5.1.药代动力学分析
[0346]
2.5.1.1.血浆浓度
[0347]
根据适用的《良好实验室规范(glp)》(21crf58)和fda2001年5月的《工业生物分析方法验证指南》，测定血浆2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬浓度。
[0348]
所有2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯治疗组在第1天和第12天给药后0至120小时的平均浓度-时间曲线分别在图2和图3中以线性标度显示，第1天和第12天分别在图4和图5中以半对数标度显示。
[0349]
为了更好地区分治疗组的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯浓度-时
间曲线，图6中显示了第1天给药后0至24小时的数据，以及图7中显示了第12天给药后0至48小时的数据。
[0350]
布洛芬第1天和第12天给药后0至120小时的平均浓度-时间曲线分别在图8和图9中按线性标度显示，分别在图10和图11中按半对数标度显示。
[0351]
为了更好地区分不同治疗组的布洛芬浓度-时间曲线，第1天给药后0至48小时的数据显示在图12中，以及第12天给药后0至48小时的数据显示在图13中。
[0352]
2.5.1.2.药代动力学参数
[0353]
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬药代动力学参数总结在表6和表7(第1天)以及表8和表9(第12天)中。
[0354]
表6 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯药代动力学参数(第1天)-药代动力学人群
[0355][0356]
表7布洛芬药代动力学参数(第1天)-药代动力学人群
[0357][0358]
表8 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯药代动力学参数(第12天)-药代动力学人群
[0359][0360][0361]
表9布洛芬药代动力学参数(第12天)-药代动力学人群
[0362][0363]
接受研究药物作为局部应用的所有受试者在给药后3小时都具有2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的可测量的血浆水平，而活性代谢物布洛芬，相对即时地具有可测量的血浆水平。因此，在吸收后，前药2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯迅速转化(》99％经吸收的前药)为其活性代谢物布洛芬。
[0364]
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯单剂量和多剂量局部应用后，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的平均最大浓度(c
max
)和auc
0-last
并未随2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的剂量从17.5mg增加到280mg以比例化剂量反应关系的方式增加。
[0365]
对于大多数受试者，第1天或第12天2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的平均药代动力学参数无法可靠地计算。
[0366]
连续7天每天两次给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯17.5mg、
35mg、70mg、140mg和280mg后，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的平均c
max
在17.5mg、35mg和70mg剂量后没有显著差异，但在应用140mg和280mg剂量后高出约2倍。布洛芬的平均c
max
是可变的，在35mg、140mg和280mg剂量后的第12天比第1天高出约1.5-2倍，而在17.5mg和70mg剂量后相当。对于auc，观察到类似的曲线。
[0367]
布洛芬的平均血浆浓度-时间曲线的形状对于所有剂量组都是相似的。许多报告的血浆药代动力学参数的估计值在剂量水平内表现出很大的受试者间变异性。
[0368]
以17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg的剂量单次局部应用2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯后，布洛芬的平均(sd)c
max
分别为73.2(56.6)、50.9(28.1)、92.4(65.6)、133.9(172.5)和171.5(98.0)ng/ml。
[0369]
以17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg的剂量多次局部应用2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯7天后，布洛芬的平均(sd)c
max
分别为63.4(27.4)、115.9(136.0)、61.8(24.3)、180.2(100.7)和304.7(165.0)ng/ml。
[0370]
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬在每个剂量组内的受试者之间达到c
max
的中位时间(t
max
)表现出很大的变异性，并且与研究药物的剂量没有明显的关系。
[0371]
以17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg的剂量单次局部应用2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯后，布洛芬的平均(sd)auc
last
分别为2122(1255)、1526(932.9)、3167(2433)、4033(4546)和6682(2505)ng
·
hr/ml。
[0372]
以17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg的剂量多次局部应用2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯7天后，布洛芬的平均(sd)auc
last
分别为1909(560.8)、3753(4317)、3155(1751)、5028(2223)和11855(6883)ng
·
hr/ml。
[0373]
当以70mg 2-(二乙基氨基)乙酯2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾给药时，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬平均血浆浓度-时间曲线的形状与局部应用时观察到的一致。药代动力学参数的估计值表现出类似的更大的受试者间变异性。
[0374]
为了确定是否达到稳态，在第7-12天研究药物给药之前测量血浆2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的谷(给药前)水平。这些值处理为c
min
在表10中汇总。
[0375]
表10第7-12天2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬平均(sd)c
min
–
药代动力学人群
[0376][0377]
计算了2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的c
max
、c
max0-12hr
和auc(auc
0-12hr
和auc
inf
)累积比(第12天对第1天或第12天对第6天)
[0378]
根据观察到的布洛芬的c
min
和累积指数(大约3倍，这表明每个剂量组内受试者之间存在很大差异)，可以得出结论，在应用的第10天(每天两次给药后的第5天)达到稳态。由于无法可靠地计算2-(二乙基氨基)乙酯2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的pk参数，因此未使用来自2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的数据进行此评估。事后分析人群中受试者的数据与药代动力学人群中受试者的数据一致。
[0379]
单剂量和多剂量70mg局部应用对70mg喷雾应用的相对生物利用度基于auc
tau
、auc
inf
和c
max
的几何平均值确定，并计算了局部应用对喷雾应用的比率的90％置信区间。药代动力学人群的结果总结在表11中。
[0380]
基于测量的血浆布洛芬浓度，与局部应用相比，喷雾给药的2-(二乙基氨基)乙酯2-(4-异丁基苯基)丙酸酯相对生物利用度在单次应用后较低，而稳态时相当。事后分析人群中受试者的数据与药代动力学人群中受试者的数据一致。
[0381]
表11 70mg局部应用对70mg喷雾的相对生物利用度
–
药代动力学人群
[0382][0383]
总体而言，排除自身c
max
》15％(事后分析)的受试者后的结果与预先指定的分析观察到的结果一致，这表明布洛芬的给药前循环水平不影响2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的动力学行为，也不影响整体数据解释。
[0384]
2.5.1.3.药代动力学结果总结：
[0385]
·
总体而言，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的平均最大血浆浓度和暴露随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯剂量从17.5mg增加到280mg而升高，但不是以比例化剂量反应关系的方式。
[0386]
·
对正常健康受试者单次局部应用17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯后，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯快速吸收且吸收的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯迅速转化(》99％)为布洛芬。
[0387]
·
连续7天每天两次局部应用2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯后，17.5mg、35mg和70mg剂量的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯平均c
max
没有显著差异，但140mg和280mg剂量的高约2倍，而布洛芬的平均c
max
是可变的，在35mg、140mg和280mg剂量后，第12天的布洛芬平均c
max
与第1天相比高约1.5-2倍，而17.5mg和70mg剂量后水平相当。
[0388]
·
随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的局部剂量从17.5mg增加到280mg，比例化剂量反应关系并未正式表现出来。
[0389]
·
根据观察到布洛芬的c
min
和累积指数，可以得出结论，在每天两次给药5天后达到稳态。
[0390]
·
基于测量的血浆布洛芬浓度，与单次应用后的局部应用相比，以喷雾形式应用时2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的相对生物利用度较低，但在稳态下相当。
[0391]
·
事后分析结果与药代动力学人群中观察到的结果一致，表明布洛芬给药前循环
血浆水平不影响研究药物动力学或整体数据解释。
[0392]
2.6.安全评估
[0393]
通过评价不良事件、生命体征评估、静息12导联心电图和体格检查结果和皮肤刺激来评估单次和多次递增口服剂量时2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的安全性和耐受性。
[0394]
2.6.1.暴露程度
[0395]
八名受试者每人暴露于单剂量和多剂量17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的喷雾应用，12名受试者暴露于单剂量和多剂量安慰剂。
[0396]
2.6.2.不良事件
[0397]
2.6.2.1.不良事件概要
[0398]
分别有1名(12.5％)、3名(37.5％)、1名(12.5％)、1名(12.5％)、1名(12.5％)和2名(25.0％)名受试者在单剂量和多剂量17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾应用后发生了至少一次治疗期不良事件(teae)，2名(16.7％)受试者在单次和多次服用安慰剂后发生了至少一次治疗期不良事件。
[0399]
研究者认为所有不良事件的强度都为轻度或中度。没有报告严重不良事件(sae)，也没有受试者因不良事件停止研究治疗。
[0400]
本研究期间报告的不良事件的概述按治疗组和总体呈现在表12中。
[0401]
表12不良事件概述-安全性人群
[0402][0403]
2.6.2.2.不良事件分析
[0404]
本研究期间发生至少一次治疗期不良事件的受试者的频率，无论与研究药物的相关性如何，都通过系统器官分类、标准术语和治疗呈现在表13中。
[0405]
分别有1名(12.5％)、3名(37.5％)、1名(12.5％)、1名(12.5％)、1名(12.5％)和2名(25.0％)名受试者在单剂量和多剂量17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨
基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾应用后发生了至少一次治疗期不良事件，2名(16.7％)受试者在单次和多次服用安慰剂后发生了至少一次治疗期不良事件。
[0406]
研究者认为大多数不良事件的强度是轻度的。一次头痛不良事件的强度被认为是中度的。没有不良事件被认为是严重的。没有报告严重不良事件，也没有受试者因不良事件停止研究治疗。
[0407]
头痛分别有2(25.0％)、1(12.5％)和1(8.3％)名受试者在接受35mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯、140mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和安慰剂后报告，是剂量组中唯一由多于一名受试者报告了的不良事件。所有其他不良事件由每个剂量组中不超过一名的受试者报告。
[0408]
报告的最常见的不良事件是头痛(由两名以上的受试者报告)，如上所述，在接受70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯、280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾剂后，各有1名(12.5％)受试者报告丙氨酸氨基转移酶(alt)升高。在接受70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾后，各有1名(12.5％)受试者报告天冬氨酸氨基转移酶(ast)升高。
[0409]
表13按系统器官类别和标准术语分类受试者发生治疗期不良事件的频率-安全性人群
[0410][0411]
2.6.2.3.死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件
[0412]
2.6.2.3.1.死亡人数
[0413]
在该研究期间没有受试者死亡。
[0414]
2.6.2.3.2.其他严重不良事件
[0415]
在该研究期间没有受试者经历严重不良事件。
[0416]
2.6.2.3.3.其他重要不良事件
[0417]
在该研究期间没有重要不良事件。
[0418]
2.6.2.3.4.死亡、其他严重不良事件和重要不良事件的叙述
[0419]
在该研究期间没有需要叙述的事件。
[0420]
2.6.2.3.5.死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件的分析和讨论
[0421]
在该研究期间没有死亡、其他严重不良事件或其他重要不良事件。
[0422]
2.6.2.4.临床实验室评估
[0423]
按受试者和每个异常实验室值列出的单个实验室测量值
[0424]
在筛选访视、第-1天、第4天、第13天和第17天退出研究之前或提前终止时获得用于临床实验室安全检验(化学、血液学、尿液分析)的样品。任何被认为具有临床意义的临床实验室发现都记录为不良事件。
[0425]
采集的实验室参数包括：
[0426]
·
化学：血尿素氮(bun)、肌酐、总胆红素、葡萄糖、白蛋白、总蛋白、天冬氨酸氨基转移酶(ast)、丙氨酸氨基转移酶(alt)、γ-谷氨酰转移酶(ggt)、乳酸脱氢酶(ldh)、碱性磷酸酶、co2、磷酸盐、钠、钾、氯化物、钙、总胆固醇、尿酸。
[0427]
·
血液学：血红蛋白、红细胞比容、红细胞(rbc)计数、血小板计数和白细胞(wbc)计数并进行分类。
[0428]
·
尿液分析：ph、比重、蛋白质、葡萄糖、酮类、胆红素、血液、亚硝酸盐、白细胞、尿胆素原和显微镜检查。
[0429]
其他：
[0430]
·
在筛选、入院第-1天和第5天、第13天和第17天退出研究前或提前终止时进行尿液妊娠试验(仅限女性)。
[0431]
·
在筛选和入院第-1天和第5天时筛查酒精和药物滥用(安非他明、巴比妥类药物、可卡因代谢物、苯二氮卓类药物、大麻类、鸦片类、乙醇)。
[0432]
·
乙型肝炎表面抗体(hbsab)和丙型肝炎抗体，抗hiv抗体筛查。
[0433]
所有受试者在筛选时都有正常的临床实验室测试结果，或者结果超出了实验室提供的正常参考范围，但主要研究者认为不具有临床意义。
[0434]
三名受试者的实验室值超出正常参考范围，被主要研究者认为具有临床意义，并被记录为不良事件。
[0435]
一名受试者，一名23岁的男性，于2013年5月29日接受了第一剂70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，于2013年6月3日开始每天两次给药，在2013年6月10日(第13天)记录为alt和ast升高的不良事件。研究者认为这两种不良事件的强度都是轻度，可能与研究药物有关。ast升高的不良事件于2013年6月14日(第17天)消退，此时alt升高的不良事件仍在进行中。在研究结束时，这种alt升高的不良事件仍在进行且受试者尚未恢复。
[0436]
一名受试者，一名31岁的男性，于2013年6月8日接受了第一剂280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，于2013年6月13日开始每天两次给药，在2013年6月20日(第13天)记录为alt升高的不良事件。该不良事件被认为强度轻微，可能与研究药物有关，并且在受试者于第17天退出研究时仍在进行中。在研究结束时，这种alt升高的不良事件仍在进行且受试者尚未恢复。
[0437]
一名受试者，一名30岁的男性，于2013年5月29日接受了第一剂70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾剂，于2013年6月3日开始每天两次给药，在2013年6月10日(第13天)记录为alt和ast升高的不良事件。研究者认为这两种不良事件的强度都是轻度，与研究药物有关，并且这些不良事件在2013年6月18日(alt)和2013年6月14日(ast)消退。
[0438]
总体而言，没有观察到明显的趋势或实验室结果的升高与研究药物剂量的关系。
[0439]
2.6.2.5.生命体征、体格检查结果和其他与安全相关的观察结果
[0440]
2.6.2.5.1.生命体征
[0441]
在筛选访视、入院第-1天、第5天和第13天以及每次给药之前和之后1小时，在坐姿休息至少5分钟后，测量收缩压和舒张压(mmhg)和脉搏率(每分钟心跳次数)、呼吸频率(每
分钟呼吸次数)和口腔温度(℃)。
[0442]
在筛选时记录身高(cm)和体重(kg)并计算bmi。
[0443]
没有注意到任何受试者具有临床意义的生命体征值。在该研究期间没有注意到生命体征的临床相关趋势或变化。
[0444]
2.6.2.5.2.体格检查
[0445]
在筛选访视和第13天或提前终止时进行了身体检查，包括对以下身体系统的评估：一般情况、皮肤、头部、眼睛、耳朵、鼻子和喉咙、颈部、淋巴结、肺、心脏、腹部、神经和肌肉骨骼。
[0446]
大多数体检结果对所有受试者都是正常的，或者在筛选时存在，被认为没有临床意义。
[0447]
一名受试者于2013年5月22日接受了第一剂35mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，于2013年5月27日开始每天两次给药，于2013年6月1日(第11天)开始出现红斑(左腿)的不良事件。该不良事件的强度被认为是轻微的，可能与研究药物有关，并于2013年6月5日消退。左腿上的微弱红斑在2013年6月3日(第13天)被记录为该受试者的体格检查发现。
[0448]
一名受试者于2013年6月8日接受了第一剂280mg 2-(二乙基氨基)乙酯2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，于2013年6月13日开始每天两次给药，在2013年6月18日(第11天)出现红斑状皮疹(双膝)的不良事件。该不良事件的强度被认为是轻微的，与研究药物有关，并于2013年7月8日消退。双侧红斑丘疹在2013年6月20日(第13天)被记录为一项具有临床意义的体格检查发现。
[0449]
一名受试者于2013年5月29日接受了第一剂70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾剂，于2013年6月3日开始每天两次给药，于2013年6月3日(第6天)出现扳机指的不良事件。该不良事件的强度被认为是轻微的，与研究药物无关，并且在退出研究时尚未消退。红斑在2013年6月10日(第13天)被记录为一项具有临床意义的身体检查发现。
[0450]
2.6.2.5.3.心电图
[0451]
在筛选访视和第13天或提前终止时，休息至少5分钟后记录静息12导联心电图。记录的心电图参数包括心室率(bpm)、pr间期(msec)、qrs持续时间(msec)、qt间期(msec)和qtc间期(msec)。qtc间期是在诊所使用ecg设备(mortara)内部的公式计算的。
[0452]
2.6.2.6.心电图参数
[0453]
没有注意到任何受试者具有临床意义的心电图参数值。在该研究期间没有注意到ecg参数的临床相关趋势或变化。
[0454]
2.6.2.7.皮肤刺激评估
[0455]
在每次给药前和给药后30分钟，每个研究药物应用部位的皮肤反应评分为0-7，以测量由于研究药物应用引起的皮肤刺激。6或7分被认为是严重反应。多次给药期间的给药前评估，用作前次给药的给药后12小时评估。
[0456]
大多数受试者的所有皮肤刺激评分都记录为0(无刺激迹象)。一名受试者接受35mg2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和三名受试者接受70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(局部应用)，一名受试者分别接受280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯
喷雾剂，观察到偶尔出现1分(轻微红斑，几乎察觉不到)或2分(明确红斑，很容易看到；轻度水肿或轻度常规反应)。一名接受70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用的受试者的单一皮肤刺激评分为3(红斑和丘疹)。没有受试者的皮肤刺激评分》3。
[0457]
2.6.2.8.安全性结论
[0458]
八名受试者分别暴露于单剂量和多剂量17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为喷雾应用，12名受试者暴露于单剂量和多剂量安慰剂。本研究的安全性结论是：
[0459]
·
单剂量和多剂量17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为喷雾应用在这一健康的男性和女性志愿者人群中安全并耐受性良好。
[0460]
·
本研究期间未满足剂量递增停止标准；从单剂量应用到多剂量应用以及从一个剂量水平到下一个剂量水平的所有剂量递增都发生了。
[0461]
·
分别有1(12.5％)、3(37.5％)、1(12.5％)、1(12.5％)、1(12.5％)和2(25.0％)名受试者在单剂量和多剂量给予17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为喷雾应用后经历了至少一次治疗期不良事件，2名(16.7％)受试者在单剂量和多剂量安慰剂后经历了至少一次治疗期不良事件。
[0462]
·
研究者认为所有不良事件的强度为轻度或中度。没有受试者因不良事件而中断，也没有报告严重不良事件。
[0463]
·
在本研究期间，基于安全实验室评估、体格检查或生命体征测量，没有发现具有临床意义的趋势。
[0464]
·
皮肤刺激反应通常是轻微和短暂的。在本研究中，没有观察到任何受试者出现严重的皮肤刺激反应。
[0465]
2.6.2.9.讨论和总体结论
[0466]
这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增研究，旨在评估单剂量和多剂量2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在递增的单剂量和多剂量作为局部应用给药后的安全性、耐受性和药代动力学。
[0467]
本研究在六个组中进行。在每组10名受试者中，8名受试者被随机分配接受活性药物，2名受试者被随机分配接受匹配的安慰剂。评估了17.5、35、70、140和280mg局部应用和70mg喷雾应用的剂量水平。
[0468]
本研究设计包括交错持续时间的单次给药，然后是7天每天两次给药研究药物，作为重叠剂量组，用于评估安全性和药代动力学。
[0469]
在开始每个剂量水平的多次给药和剂量升级到下一个更高的单剂量之前，对安全性数据进行了审查。
[0470]
对于单剂量药代动力学，在第1天给药的以下时间点采集连续血样：给药后0(给药前)、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、18、24、48、72、96和120小时。
[0471]
对于多剂量药代动力学，第12天在以下时间点采集连续血样：给药后0(给药前)、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、18、24、48、72、96和120小时。
[0472]
安全性评估包括不良事件监测、生命体征评估、静息12导联心电图和体格检查结果以及皮肤刺激评估。
[0473]
药代动力学
[0474]
·
总体而言，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的平均最大血浆浓度和暴露随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯剂量从17.5mg增加到280mg而升高，但不是以比例化剂量反应关系的方式。
[0475]
·
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯对正常健康受试者单次局部应用17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg后，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的吸收很快，吸收的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯迅速转化为布洛芬。
[0476]
·
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯连续7天每天两次局部应用后，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯平均c
max
在17.5mg、35mg和70mg剂量没有显著差异，但在140mg和280mg剂量高出约2倍，而布洛芬平均c
max
是可变的，在35mg、140mg和280mg剂量下，第12天比第1天高约1.5-2倍，而17.5mg和70mg剂量下相当。
[0477]
·
随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的局部剂量从17.5mg增加到280mg，比例化剂量反应关系并未正式表现出来。
[0478]
·
根据观察到的布洛芬的c
min
和累积指数，可以得出结论，在每天两次给药5天后达到稳态。
[0479]
·
基于测量的血浆布洛芬浓度，与单次应用后的局部应用相比，以喷雾应用时2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的相对生物利用度较低，但在稳态下相当。
[0480]
·
事后分析结果与药代动力学人群中观察到的结果一致，表明布洛芬给药前循环血浆水平不影响研究药物动力学或整体数据解释。
[0481]
安全性
[0482]
·
单次和多次剂量17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为喷雾应用在这一健康的男性和女性志愿者人群中安全并耐受性良好。
[0483]
·
本研究期间未满足剂量递增停止标准；从单剂量应用到多剂量应用以及从一个剂量水平到下一个剂量水平的所有剂量递增都发生了。
[0484]
·
分别有1(12.5％)、3(37.5％)、1(12.5％)、1(12.5％)、1(12.5％)和2(25.0％)名受试者在单次和多次给药17.5mg、35mg、70mg、140mg和280mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为局部应用和70mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为喷雾应用后经历了至少一次治疗期不良事件，2名(16.7％)受试者在单剂量和多剂量安慰剂后经历了至少一次治疗期不良事件。
[0485]
·
研究者认为所有不良事件的强度为轻度或中度。没有受试者因不良事件而中断，也没有报告严重不良事件。
[0486]
·
在本研究期间，基于安全实验室评估、体格检查或生命体征测量，没有发现具有临床意义的趋势。
[0487]
·
皮肤刺激反应通常是轻微和短暂的。在本研究中，没有观察到任何受试者出现严重的皮肤刺激反应。
[0488]
单剂量和多剂量的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯17.5mg至280mg
作为局部应用，以及70mg喷雾，在健康的男性和女性志愿者人群中安全且耐受性良好。
[0489]
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯前药在局部应用后被迅速吸收，并且在吸收后也迅速转化为其活性代谢物布洛芬。在每天两次给药5天后达到稳态。随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的局部剂量从17.5mg增加到280mg，比例化剂量反应关系并未正式表现出来。2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯作为喷雾剂给药时的相对生物利用度低于以单次应用的局部应用，但在稳态下相当。从药代动力学曲线来看，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯透皮给药后的药物浓度在24小时内非常恒定，5天后药物可被检测到，这意味着每天一次给药有良好效果，但一些人可能每天两次；他们可能早上匆忙上班，没等3-5分钟让溶液变干就穿上衣服，而衣服会吸附药物溶液，或者他们可能运动和出汗过多导致药物被冲洗掉，所以推荐每天两次(早晨和之后)给药。
[0490]
3.ii期临床研究
[0491]
一项ii期、多中心、随机、双盲(剂量内)、安慰剂对照、平行组、剂量范围探索研究，以评估在患有轻度至中度膝关节骨关节炎的受试者中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐喷雾与安慰剂对比的有效性、安全性和药代动力学。
[0492]
3.1.研究方法/研究设计
[0493]
这是一项ii期、多中心、随机、双盲(剂量内)、安慰剂对照、平行组、概念验证和剂量范围探索研究，以评估在具有轻度至中度临床症状膝关节骨关节炎的成年受试者中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐喷雾的有效性、安全性和药代动力学。对于患有双侧膝部疼痛的受试者，将治疗两侧膝部，但将指定症状最严重的膝部(即，在筛选时通过西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数[3.1]疼痛评分量表分数测量的最疼痛的膝部)作为目标膝部用于有效性分析。对于单侧膝部疼痛的受试者，仅治疗有症状的(目标)膝部。
[0494]
服用非甾体抗炎药(nsaid)或其他镇痛药的受试者可以参加试验，但将在研究期间停止任何镇痛治疗，至少从研究药物第一次给药之前4天(或5个半衰期，以较长者为准)起(即，第1天之前的一个镇痛药清洗期)。从研究药物第一次给药之前4天(或5个半衰期，以较长者为准)起且除了基线(第1天)、第2周、第4周、第8周、第12周/研究结束(eos)和随访评估前24小时之外，受试者可以对剩余的膝部和其他身体疼痛接受急救药品(最高每天6片325mg扑热息痛[总计1950mg]；由申办者提供)。
[0495]
在最长3周的筛选期和目标膝关节间隙的影像学评估后，受试者将以1:1:1的比例被随机分配到3个治疗组中的1个，每个治疗组中活性剂：安慰剂比例2:1(即，2名受试者接受活性剂治疗，一名受试者接受安慰剂)：
[0496]
a 组：8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯/膝部(2次喷雾/膝部，1次喷雾向膝部内侧表面，1次喷雾向膝部外侧表面)，每天两次(大约每12小时一次；n＝50)或安慰剂(2次喷雾/膝部)，每天两次(大约每12小时一次；n＝25)，总计4次喷雾每膝部每天；
[0497]
b组：17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯/膝部(4次喷雾/膝部，1次喷雾向膝部内侧表面，1次喷雾向膝部外侧表面，1次喷雾向膝部前，1次喷雾向膝部后)，每天两次(大约每12小时一次；n＝50)或安慰剂(4次喷雾/膝部)，每天两次(大约每12
小时一次；n＝25)，总计8次喷雾每膝部每天；
[0498]
c组：35mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯/膝部(8次喷雾/膝部，每次喷雾将应用于膝部周围不同的非重叠区域，这些区域将均匀分布在膝部周围)，每天两次(大约每12小时一次；n＝50)或安慰剂(8次喷雾/膝部)，每天两次(大约每12小时一次；n＝25)，总计16次喷雾每膝部每天。
[0499]
从第1天开始，每位受试者将接受为期12周的研究治疗。有资格的中心工作人员将在首次研究药物给药后1周联系受试者，以检查是否有关于喷雾瓶、研究药物给药或不良事件的任何问题。如研究流程图所示，受试者将在治疗第2、4、8和12周返回中心进行有效性和安全性评估。第12周访视将是研究结束访视。在剂量给药的最后一天(第12周/研究结束访视)，受试者将仅在早晨接受1剂研究药物；将进行影像学检查以评估目标膝关节间隙的变化。受试者将在第12周/研究结束访视后大约7天进行随访访视。
[0500]
受试者将从筛选开始在每日日志中记录以下信息：在过去的24小时内行走时目标膝部的膝部疼痛程度(使用100mm视觉模拟量表[vas])、每次研究药物给药时喷雾的时间和数量、受试者洗膝部和/或淋浴的时间，当天服用急救药品的片数和时间、服用急救药品的原因(例如，膝部疼痛，头痛，腰痛)，当天服用的任何其他伴随用药，以及当天发生的任何不良事件。
[0501]
womac的视觉模拟量表版本将用于主要和次要有效性终点。有效性终点将在筛选和基线(第1天)以及第2周、第4周、第8周和第12周/研究结束访视时进行评估。
[0502]
为了评估2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的全身多剂量药代动力学曲线，来自每个治疗组的受试者将被分配到药代动力学亚组。在能够让受试者过夜的指定中心登记的所有受试者将被包括在药代动力学亚组中，直到每个治疗组采集到12至18名受试者的药代动力学样本。用于确定2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬谷浓度的血样将在第2周访视和仅药代动力学亚组的第3周访视时采集；这些药代动力学血样将在早晨研究药物给药之前获得。在第4周访视时，将在给药前和给药后1、3、6、8、10和12小时采集药代动力学血样。在第12周/研究结束访视时，药代动力学亚组中的受试者将在最后一次研究药物给药后被限制在研究中心约36小时，以便可以在给药前和给药后1、3、6、810、12、18、24和36小时采集药代动力学血样，然后在接下来的2天返回，取给药后48和72小时的药代动力学血样。受试者在第12周/研究结束访视时仅接受早晨给药。
[0503]
每次访视时都会进行安全性评估，包括评估不良事件、生命体征(血压、脉搏和口腔温度)、临床检验、体格检查、皮肤刺激和心电图，如研究流程图，表14所示。
[0504]
表14研究流程图
[0505]
[0506]
[0507][0508]
3.2.诊断和主要纳入标准：
[0509]
诊断为原发性膝关节骨关节炎的成年受试者将被选入本研究。以下是关键纳入标准：
[0510]
1.受试者必须为35至85岁(含)的男性或女性。
[0511]
2.受试者的体重指数必须在18.5和39.9kg/m2(含)之间。
[0512]
3.受试者必须根据美国风湿病学会临床和影像学标准诊断为特发性骨关节炎(膝部疼痛、骨刺和以下至少一项：＞50岁，早晨起床后晨僵持续＜30分钟，或捻发音)。
[0513]
4.受试者必须具有1或2的kellgren lawrence等级，由研究者或当地放射科医师在筛选时确定。
[0514]
5.受试者必须有≥6个月的临床症状轻至中度膝关节骨关节炎病史。
[0515]
6.受试者在筛选前一个月内必须在站立、行走和/或运动中出现膝部疼痛至少14天。
[0516]
7.在随机分组前14天中的至少10天，受试者必须在100mm vas上的膝部疼痛评分≥40mm且＜90mm(使用或不使用镇痛药物)。
[0517]
8.受试者必须愿意在给予第一剂研究药物前4天(或5个半衰期，以较长者为准)开始停用任何非甾体抗炎药或其他镇痛剂(例如，阿司匹林、扑热息痛)或可能造成混淆的伴随治疗(例如，物理疗法、针灸)直至完成参与研究。(允许每天使用≤325mg阿司匹林作为心脏预防措施。)除了基线(第1天)、第2周、第4周、第8周、第12周/研究结束和随访评估前24小时以外，允许受试者使用疼痛急救药品(扑热息痛)。
[0518]
9.受试者必须愿意停止在下肢使用任何含有维生素a酸(包括全反式维甲酸(维甲酸)、13-顺式维甲酸[异维甲酸]、9-顺式维甲酸[阿利维甲酸]、维生素a[视黄醇]、视黄醛、及其衍生物)的局部制剂，从第1天开始直到完成参与研究。(含有维生素a酸或视黄醇的局部制剂可用于腰部以上的皮肤区域，但不应用于暴露研究药物的皮肤区域。)
[0519]
10.受试者必须愿意在研究期间避免不熟悉的身体活动(例如，开始新的举重计
划)。
[0520]
11.除膝关节骨关节炎外，受试者的一般健康状况必须良好，由研究者确定病史、生命体征、体格检查、心电图和常规实验室检查均无可能影响受试者安全或疼痛和功能评估的临床意义发现。
[0521]
3.3.排除标准
[0522]
以下是主要的排除标准：
[0523]
1.受试者患有继发性膝关节骨关节炎或膝部以外的下肢关节骨关节炎，研究者认为可能会影响与膝部相关的疼痛和功能评估；
[0524]
2.受试者具有kellgren lawrence等级≥3的膝关节骨关节炎，由研究者或当地放射科医师在筛选时确定；
[0525]
3.受试者在任一膝部有全部或部分膝部置换、关节成形术或其他膝部手术史；
[0526]
4.根据研究者的判断，受试者在筛选前6个月内受过严重损伤，涉及目标膝部；
[0527]
5.受试者在筛选或在第1天首次给予研究药物前，在膝部或膝部附近有待处理的皮肤损伤或伤口的；
[0528]
6.受试者在筛选前30天内使用过阿片类药物或皮质类固醇药物，或需要长期使用阿片类药物或皮质类固醇药物治疗；
[0529]
7.受试者在筛选前3个月内对膝部进行过皮质类固醇、透明质酸或粘性补充剂(例如)关节内注射。
[0530]
8.受试者对布洛芬、任何非甾体抗炎药、阿司匹林或扑热息痛有明显超敏反应、不耐受或过敏反应；
[0531]
9.受试者在筛选前12个月内患有活动性消化性溃疡或在筛选前5年内有胃肠道(gi)出血史；
[0532]
10.受试者在筛选前一个月使用过抗凝剂(除了最高325mg/天用于心脏预防的阿司匹林)；
[0533]
11.受试者在筛选或在第1天首次给予研究药物之前，粪便潜血检验结果呈阳性；
[0534]
12.受试者具有慢性炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎)、纤维肌痛、可能影响目标关节的病症(例如，骨坏死、软骨钙质沉着症)或哮喘。
[0535]
3.4.研究药物：
[0536]
试验产品、剂量、剂型和给药方式：
[0537]
试验产品是2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐在25％乙醇中的7％溶液，将作为喷雾剂局部给药。7％的局部喷雾溶液由10ml 25％乙醇(v/v)中的700mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐(相当于625mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯游离碱)组成。喷雾瓶每次喷雾在皮肤上会沉积70mg喷雾溶液和4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯游离碱。受试者将根据随机分配的剂量水平将每次喷雾应用到膝部周围的不同皮肤区域(例如，膝部的内侧、外侧、前侧和后侧表面)。
[0538]
参照疗法、剂量、剂型和给药方式：
[0539]
参照疗法是将安慰剂以喷雾剂进行局部给药。喷雾瓶每次喷雾可在皮肤上沉积70mg喷雾溶液。受试者将根据随机分配的剂量水平将每次喷雾应用到膝部周围的不同皮肤
区域(例如，膝部的内侧、外侧、前侧和后侧表面)。
[0540]
受试者在给予研究药物至少8小时后才能淋浴或洗膝部。
[0541]
3.5.剂量和方案：
[0542]
受试者将在12周内接受以下治疗每天两次。在给药的最后一天(在第12周/研究结束)访视时，受试者将仅在早晨接受1剂研究药物。随机分配以下治疗：
[0543]
a组：每膝8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝2次喷雾，1次喷雾到膝部内侧表面，1次喷雾到膝部外侧表面)，每天两次(大约每12小时一次；n＝50)或安慰剂(每膝2次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝25)，总计4次喷雾每膝部每天；
[0544]
b组：每膝17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝4次，1次喷雾到膝部内侧表面，1次喷雾到膝部外侧表面，1次喷雾到膝部前，1次喷雾到膝部后)，每天两次(大约每12小时一次；n＝50)或安慰剂(每膝4次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝25)，总计8次喷雾每膝部每天；
[0545]
c组：每膝35mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝8次喷雾，每次喷雾将应用于膝部周围不同的非重叠区域，这些区域将均匀分布在膝部周围)，每天两次(大约每12小时一次；n＝50)或安慰剂(每膝8次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝25)，总计16次喷雾每膝部每天。
[0546]
3.6.研究者和研究中心的数量：
[0547]
美国的20个中心
[0548]
3.7.受试者参与研究的持续时间：
[0549]
筛选期：最长3周
[0550]
治疗期：12周
[0551]
每次限制的时长：最后一剂研究药物后36小时，仅药代动力学亚组中的受试者将在研究期间受限制。这些受试者将在第12周/研究结束访视时到研究中心签到，并留在该中心直到完成给药后36小时的药代动力学血液采集，然后在接下来的2天返回以采集给药后48和72小时的药代动力学血样。
[0552]
随访期：7天
[0553]
3.8.研究人群：
[0554]
安全性分析集(sas)：安全性分析集定义为所有被给予研究药物并进行了至少1次给药后安全性评估的受试者。
[0555]
完整分析集(fas)：完整分析集定义为所有被给予研究药物并进行了至少1次给药后有效性评估的受试者。
[0556]
药代动力学分析集(pkas)：药代动力学分析集定义为所有被给予2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯并具有至少1个可评估的给药后2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或布洛芬的血浆浓度的受试者。
[0557]
3.9.评估：有效性：
[0558]
3.9.1.主要有效性终点：
[0559]
主要有效性终点是治疗12周时目标膝部的womac(vas)疼痛评分量表分数与基线相比的变化。
[0560]
3.9.2.次要有效性终点：
[0561]
1.治疗2、4和8周时目标膝部的womac(vas)疼痛评分量表分数与基线相比的变化；
[0562]
2.治疗2、4、8和12周时目标膝部的womac(vas)僵硬度评分量表分数和womac(vas)功能能力评分量表分数与基线相比的变化；
[0563]
3.治疗2、4、8和12周时总体womac(vas)分数与基线相比的变化。
[0564]
3.9.3.探索性有效性终点：
[0565]
1.受试者在治疗2、4、8和12周时对目标膝部疾病状态的总体评估；
[0566]
2.研究者在治疗2、4、8和12周时对目标膝部疾病状态的总体评估；
[0567]
3.受试者在治疗2、4、8和12周时对目标膝部治疗反应的总体评估；
[0568]
4.研究者在治疗2、4、8和12周时对目标膝部治疗反应的总体评估；
[0569]
5.从基线开始每日日志数据中目标膝部的vas疼痛分数随时间的变化；
[0570]
6.目标膝部疼痛每天消耗的急救药物(扑热息痛)量。
[0571]
3.10.评估：安全性
[0572]
如研究流程图所示，安全性评估将包括研究期间不同时间点的不良事件、生命体征(血压、脉搏和口腔温度)、临床检验、体格检查、皮肤刺激和心电图。
[0573]
关注的不良事件包括：治疗膝部周围的局部皮肤反应、上腹部疼痛、胃肠道出血、严重的心血管副作用(例如血栓事件、心肌梗塞或中风)、黄疸、肝功能检查升高和恶心。
[0574]
3.11.统计方法：
[0575]
有效性分析将在完整分析集上进行。
[0576]
3.11.1.主要有效性分析：
[0577]
主要有效性终点为在治疗4周时目标膝部的womac(vas)疼痛评分量表分数与基线相比的变化，并将使用协方差分析(ancova)进行分析。治疗将作为固定类别效应(fixed class effect)纳入，womac基线疼痛评分量表分数作为协变量。主要关注的比较是活性剂组a(每膝8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和联用安慰剂、活性剂组b(每膝17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和联用安慰剂，以及活性剂组c(每膝35mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和联用安慰剂的差异。
[0578]
3.11.2.次要有效性分析：
[0579]
还将使用协方差分析对主要有效性终点进行敏感性分析，其中治疗作为固定类别效应和womac基线疼痛量表评分作为协变量，但关注的比较是每个治疗组内的活性剂受试者和安慰剂受试者之间的差异。
[0580]
次要有效性终点、疼痛、僵硬度和功能能力的womac评分量表分数与基线的变化，以及治疗2、4、8和12周时的总体womac分数，将使用与主要有效性终点相同的方法进行分析。
[0581]
3.11.3.探索性有效性终点：
[0582]
探索性有效性终点的数据将使用描述性统计进行总结。
[0583]
3.11.4.安全性分析：
[0584]
安全性分析将在安全性分析集上进行。将酌情使用标准描述性统计数据列出和总结安全性参数。没有计划进行正式的统计分析。
[0585]
3.12.临床结果
[0586]
盲态个体临床数据显示2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾剂的
有效性非常好。特别是在中剂量组和高剂量组中，许多患者在第12周几乎没有疼痛(见斜体和粗体数字)。womac疼痛评分量表分数、womac关节僵硬度评分量表分数和womac日常活动完成困难度评分量表分数显示在表15至表23中。
[0587]
表15全部在低剂量(每膝2次喷雾，每膝8.75mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac疼痛评分量表分数
[0588][0589][0590]
表16全部在低剂量(每膝2次喷雾，每膝8.75mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac关节僵硬度评分量表分数
[0591][0592]
表17全部在低剂量(每膝2次喷雾，每膝8.75mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac日常活动完成困难度评分量表分数
[0593]
[0594]
表18全部在中剂量(每膝4次喷雾，每膝17.5mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac疼痛评分量表分数
[0595][0596][0597]
表19全部在中剂量(每膝4次喷雾，每膝17.5mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac关节僵硬度评分量表分数
[0598][0599]
表20全部在中剂量(每膝4次喷雾，每膝17.5mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac日常活动完成困难度评分量表分数
[0600][0601]
表21全部在高剂量(每膝8次喷雾，每膝35mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac疼痛评分量表分数
[0602]
[0603][0604]
表22.全部在高剂量(每膝8次喷雾，每膝35mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac关节僵硬度评分量表分数
[0605][0606]
表23.全部在高剂量(每膝8次喷雾，每膝35mg)组完成12周治疗和随访的患者盲态womac日常活动完成困难度评分量表分数
[0607]
[0608][0609]
然而，在数据库锁定之后，当我们回顾临床研究组织(cro)的顶线研究结果时，我们注意到数据集中存在以下一些异常：
[0610]
1.药代动力学数据：一些被分配接受安慰剂的患者具有与接受活性药物治疗的患者相当的高血浆布洛芬浓度；反之亦然，一些接受活性药物的患者血浆布洛芬浓度不高于空白对照(见表24和25)。
[0611]
2.有效性终点：对于治疗目标膝部的womac(vas)疼痛评分量表分数相对于基线的变化，在a组(每膝8.75mg)中，接受安慰剂的患者分别在第2、4、8和12(研究结束)周明显比接受活性药物的患者有更好的反应(表26)，但在c组(每膝35mg)中，接受活性药物的患者在第2、4、8和12(研究结束)周明显比接受安慰剂的患者有更好的反应(表27)。通常，所有组的安慰剂效应应该相似，或者高剂量组的安慰剂效应更高，但数据显示低剂量组的安慰剂效应要高得多(前4周多出一倍以上)。
[0612]
3.安慰剂效应：对于骨关节炎试验，通常安慰剂效应在第2-4周达到最大值，然后安慰剂效应在4周后减弱。然而在这项试验中，安慰剂效应从第2周增加到第12周。
[0613]
表24一些接受安慰剂治疗的患者的血浆布洛芬浓度
[0614][0615]
表25一些接受2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯治疗的患者的血浆布洛芬浓度
[0616][0617]
表26关于womac疼痛评分量表分数自基线变化的有效性分析(组：a)
[0618][0619]
表27关于womac疼痛评分量表分数自基线变化的有效性分析(组：c)
[0620][0621]
患者基线特征见表28。
[0622]
表28患者基线特征
5.9和-5.8，最佳结果为塞来昔布(100mg，每天两次)的-7.2。
[0630]
表30 12周透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯对骨关节炎体征和症状的治疗效果
[0631][0632]
如表30所示，如果安慰剂效应与口服塞来昔布-6.1相同，则透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(8.75mg，每天两次)、2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(17.5mg，每天两次)和2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(35mg，每天两次)与安慰剂的差异分别为-13.4、-22.8和-16.9。2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的最佳结果为-22.8(17.5mg,每天两次)，为塞来昔布(100mg,每天两次)的3倍。
[0633]
在这项临床研究中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯：安慰剂的比例为2800：2000＝58.3：41.7。如果数据按试验药物的58.3％调整。调整后的数据见表31。
[0634]
表31 12周透皮2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯对骨关节炎体征和症状的治疗效果(按试验药物量的58.3％调整)
[0635][0636]
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的最佳结果为-43.5(17.5mg,每天两次)，为塞来昔布(100mg,每天两次)的6倍。
[0637]
womac疼痛评分量表分数的变化和相对于基线的改善百分比，分别显示在图14和图15中，并显示在表32中。
[0638]
表32 womac*疼痛评分量表分数从基线变化的有效性分析
[0639][0640][0641]
womac疼痛评分量表分数的变化和相对于基线的改善百分比，两者均调整了58.3％，分别显示在图16和图17中，并显示在表33中。
[0642]
表33 womac*疼痛评分量表分数从基线变化的有效性分析(按试验药物量的58.3％调整)
[0643][0644]
womac关节僵硬度评分量表分数的变化和相对于基线的改善百分比，分别显示在图18和图19中，并显示在表34中。
[0645]
表34 womac*关节僵硬度评分量表分数从基线变化的有效性分析
[0646][0647]
[0648]
womac关节僵硬度评分量表分数的变化和相对于基线的改善百分比，两者均调整了58.3％，分别显示在图20和图21中，并显示在表35中。
[0649]
表35womac*关节僵硬度评分量表分数从基线变化的有效性分析，按试验药物量的58.3％调整
[0650][0651]
womac日常活动完成困难度评分量表分数的变化和相对于基线的改善百分比，分别显示在图22和图23中，并显示在表36中。
[0652]
表36 womac*日常活动完成困难度评分量表分数从基线变化的有效性分析
[0653][0654]
womac日常活动完成困难度评分量表分数的变化和相对于基线的改善百分比，两者均调整了58.3％，分别显示在图24和图25中，并显示在表37中。
[0655]
表37 womac*日常活动完成困难度评分量表分数从基线变化的有效性分析，按试验药物量的58.3％调整。
[0656]
[0657][0658]
表38：医师对疾病状态的总体评估中基线变化的有效性分析
[0659][0660]
如表38所示，从公开的临床试验数据来看，从基线改善2级或更多的患者百分比与使用安慰剂或活性药物(如萘普生和塞来昔布)的患者非常相似，安慰剂为21％，萘普生(500mg，每天两次)为33％、塞来昔布(50mg，每天两次)为30％、塞来昔布(100mg，每天两次)为36％和塞来昔布(200mg，每天两次)为32％。从此次ii期试验中，我们看到有明显的剂量反应。每膝17.5mg和每膝35mg(每天两次)组的结果与萘普生和塞来昔布相当，即使患者有41.7％的几率使用安慰剂。然而，每膝8.75mg(每天两次)组只有10.5％；因此，这不太可能来自安慰剂效应。如果来自安慰剂效应，所有组的变化应该是相似的，但数据显示中、高剂量组的变化比低剂量组的变化高2倍。
[0661]
表39：受试者和医师对治疗反应的总体评估中基线变化的有效性分析
[0662][0663]
如表39所示，每膝17.5mg和每膝35mg(每天两次)组的结果优于每膝8.75mg(每天两次)组的结果。即使患者有41.7％的几率使用安慰剂，优秀和良好的总百分比与已发表的结果相当。
[0664]
zeidler认为，在几乎所有骨关节炎试验中，扑热息痛作为急救药物可能是至少部分地解释骨关节炎试验中的高安慰剂反应的一个缺失的环节。(henning zeidler,paracetamol and the placebo effect in osteoarthritis trials:a missing link？
pain research and treatment,volume2011,1-6.)从已发表的数据来看，安慰剂和活性药物组之间扑热息痛用量差异非常小。sawitzke等人报道，安慰剂组使用扑热息痛645mg/天/患者，塞来昔布组使用扑热息痛465mg/天/患者，下降28％。(a.d.sawitzke,h.shi,m.f.finco et al.,“clinical efficacy and safety of glucosamine,chondroitin sulphate,their combination,celecoxib or placebo taken to treat25osteoarthritis of the knee:2-year results from gait.”annals of the rheumatic diseases,vol.69,no.8,pp.1459
–
1464,2010.)schnitzer等人报道，安慰剂组的平均每日使用量为885mg，而萘普西诺组为665mg至715mg，萘普生组为670mg，下降了19.2％至24.9％。(t.j.schnitzer,a.kivitz,h.frayssinet,and b.duquesroix,“efficacy and safety of naproxcinod in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee:a13-week prospective,randomized,multicenter study.”osteoarthritis and cartilage,vol.18,no.5,pp.629
–
639,2010.)在本试验中，在研究期间停用nsaids或任何镇痛剂治疗，在给予第一剂研究药物(即，一个镇痛清洗期在第1天之前)之前至少14天(或5个半衰期，以较长者为准)开始。受试者被允许服用急救药物(每天最多6片325mg的扑热息痛[总计1950mg]；由申办者提供)治疗剩余的膝部或其他身体疼痛，从研究药物第一剂给药前至少4天(或5个半衰期，以较长者为准)开始，但在基线(第1天)、第2周、第4周、第8周、第12周/研究结束(eos)和随访评估前24小时内除外。急救药物扑热息痛的使用最多减少84.9％，结果见表40-42。
[0665]
表40：使用急救药物(扑热息痛，mg/天/患者)从基线变化的有效性分析，仅对膝部疼痛
[0666][0667][0668]
表41：使用急救药物患者的百分比从基线变化的有效性分析，仅对膝部疼痛
[0669][0670]
存在剂量反应，从治疗前、第2周、第4周、第8周到第12周，急救药物的使用逐渐减少，在本研究中最多减少了85％。研究结束时，每膝8.75mg、每膝17.5mg和每膝35mg的患者分别只有17.3％、6.5％和5.8％使用急救药物，远低于已发表的研究。
[0671]
表42：使用急救药物(扑热息痛，mg/天/患者)从基线变化的有效性分析，对所有疼痛和其他病症
[0672][0673][0674]
如表43所示，治疗期间所有疼痛和其他病症对急救药物的使用较低(在第12周每膝17.5mg组和每膝35mg组低于100mg/天/患者)，特别是对于一种局部使用的药物。从治疗前到第12周的最大降幅达75％，降幅远大于已发表的数据。
[0675]
表43：对除膝部疼痛以外的其他病症使用急救药物(扑热息痛，mg/天/患者)
[0676][0677]
与治疗前相比，治疗期间对除膝部疼痛以外的其他病症使用急救药物的情况有所增加。这可能表明治疗期间较少使用急救药物并非来自安慰剂效应。在治疗前，对膝部疼痛以外的其他病症使用急救药物的情况较少，因为在治疗前更频繁地使用急救药物治疗膝部疼痛可以改善其他病症。
[0678]
在这项研究的中期，出现了药物短缺问题。制造了一小批第二批试验药物，5名患者使用这些活性药物试剂盒至少8周。所有5名患者的womac疼痛、关节僵硬度和日常活动完成困难度评分量表分数均显著降低，并显示在下表44-46中。
[0679]
表44：womac*疼痛评分量表分数与基线相比的变化
[0680][0681]
womac疼痛从基线到第12周减少了81-98％，随访时的womac疼痛评分与第12周几乎相同。
[0682]
表45 womac*关节僵硬度评分量表分数与基线相比的变化
[0683][0684]
从基线到第12周，womac僵硬度的降低在58.6-100％之间，随访时的womac僵硬度评分与第12周时的几乎相同。
[0685]
表46 womac*日常活动完成困难度评分量表分数与基线相比的变化
[0686][0687]
从基线到第12周，womac日常活动完成困难度降低了65.1-100％，随访时womac日常活动难度评分与第12周几乎相同。
[0688]
如患者在womac(vas)疼痛评分量表、womac(vas)僵硬度评分量表、womac(vas)功能能力评分量表中疼痛、僵硬度、功能能力严重度分数的降低，和急救药物使用、受试者和研究者对治疗反应的总体评估报告为良好或优秀的患者百分比所示，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯可以以剂量反应的方式显著降低骨关节炎的体征和症状。发现2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在缓解骨关节炎体征和症状方面的有效性优于市售的常见非甾体抗炎药，例如塞来昔布和萘普生。
[0689]
3.13.安全性总结
[0690]
所有三种剂量的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯似乎都是安全的，并且通常耐受性良好。如前所述，胃肠道疾病是所有非甾体抗炎药的主要问题，但本研究中只有12例非常轻微的发病(3例便秘、4例腹泻、1例胃食管反流障碍、1例腹部不适、1例腹痛、1例上腹痛和1次恶心)，而且它们似乎都与药物无关。所有三个治疗组的发病率基本相似。研究期间未发生明显的上消化道溃疡并发症(即，出血事件、穿孔或胃出口梗阻)。平均和中位血压保持不变。由于剂型简单且2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在体外时是一种生物惰性前药，即便皮肤刺激(局部药物常见的不良事件)发生率也很低(总计8例)且轻微。
[0691]
3.14.药代动力学总结：
[0692]
在骨关节炎受试者局部应用8.75mg、17mg和35mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯后，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯迅速吸收，且吸收的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯迅速转化为布洛芬。布洛芬和2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的比例大于99:1。总体而言，布洛芬和2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的平均最大血浆浓度和auc随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的剂量从8.75mg增加到35mg而升高，但随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的局部剂量从8.75mg增加到35mg，比例化剂量反应关系并未得到正式展现。根据观察到的c
min
和布洛芬的累积指数，可以得出结论，在每天两次给药5天后达到稳态。基于测量的血浆布洛芬浓度，与单次应用后的局部应用相比，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯以喷雾形式应用时的相对生物利用度较低，但在稳态下相当。
[0693]
4.第二次ii期临床研究
[0694]
一项ii期、多中心、随机、双盲(剂量内)、布洛芬和安慰剂对照、平行组、剂量范围
探索研究，以评估在膝关节骨关节炎受试者中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾与安慰剂和口服布洛芬(3
×
400mg/天)对比的有效性、安全性和药代动力学。
[0695]
4.1.研究方法/研究设计
[0696]
这是一项ii期、多中心、随机、双盲(剂量内)、布洛芬-安慰剂对照、平行组、剂量范围探索研究，以评估在成年有临床症状的膝关节骨关节炎受试者中2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯喷雾的有效性、安全性和药代动力学。对于患有双侧膝部疼痛的受试者，将治疗双侧膝部，但将指定症状最严重的膝部(即，在筛选时通过西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数[3.1]疼痛评分量表分数测量的最疼痛的膝部)作为目标膝部用于有效性分析。对于单侧膝部疼痛的受试者，仅治疗有症状的(目标)膝部。
[0697]
服用非甾体抗炎药(nsaid)或其他镇痛药的受试者可以参加试验，但将在研究期间停止任何镇痛治疗，至少从给予第一剂研究药物之前4天(或5个半衰期，以较长者为准)起(即，第1天之前的一个镇痛药清洗期)。从给予第一剂研究药物之前4天(或5个半衰期，以较长者为准)起且除了基线(第1天)、第2周、第4周、第8周、第12周/研究结束(eos)和随访评估前24小时之外，受试者可以对剩余的膝部或其他身体疼痛接受急救药物(最高每天6片500mg扑热息痛[总计3000mg]；由申办者提供)。
[0698]
在最长3周的筛选期后，受试者将以1:1:1的比例随机分配到3个治疗组中的一个，每个治疗组中试验药物：安慰剂：口服布洛芬的比例为3:1:1(即，3名受试者接受试验药物治疗，1名受试者接受安慰剂，1名受试者接受口服布洛芬)：
[0699]
a组：每膝4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝1次喷雾，1次喷雾到膝部内侧表面或外侧表面)，每天两次(bid，大约每12小时1次；n＝72)，总计2喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；安慰剂喷雾(每膝1次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)总计2喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；口服布洛芬，每天三次(大约每8小时一次；n＝24)并给安慰剂喷雾(每膝1次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)，总计2喷雾每膝部每天；
[0700]
b组：每膝8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝2次喷雾，1次喷雾到膝部内侧表面，1次喷雾到膝部外侧表面)，每天两次(bid，大约每12小时1次；n＝72)，总计4喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；安慰剂喷雾(每膝2次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)总计4喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；口服布洛芬，每天三次(大约每8小时一次；n＝24)并给安慰剂喷雾(每膝2次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)，总计4喷雾每膝部每天；
[0701]
c组：每膝17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝4次喷雾，1次喷雾到膝部内侧表面，1次喷雾到膝部外侧表面，1次喷雾到膝部前，1次喷雾到膝部后)，每天两次(bid，大约每12小时1次；n＝72)，总计4喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；安慰剂喷雾(每膝4次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)总计8喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；口服布洛芬，每天三次(大约每8小时一次；n＝24)并给安慰剂喷雾(每膝4次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)，总计8喷雾每膝部每天。
[0702]
从第1天开始，每位受试者将接受为期12周的研究治疗。有资格的中心工作人员将在首次给予研究药物后1周联系受试者，以检查是否有关于喷雾瓶、研究药物给药或不良事
件的任何问题。如研究流程图所示，受试者将在治疗第2、4、8和12周返回中心进行有效性和安全性评估。第12周访视将是研究结束访视。在剂量给药的最后一天(第12周/研究结束访视)，受试者将仅在早晨接受1剂研究药物；受试者将在第12周/研究结束访视后大约14天进行随访访视。
[0703]
受试者将从筛选开始在每日日志中记录以下信息：在过去的24小时内行走时目标膝部的膝部疼痛程度(使用100mm视觉模拟量表[vas])、每次给药研究药物时喷雾的时间和数量、受试者洗膝部和/或淋浴的时间，当天服用急救药物的片数和时间、服用急救药物的原因(例如，膝部疼痛，头痛，腰痛)，当天服用的任何其他伴随用药，以及当天发生的任何不良事件。
[0704]
womac的视觉模拟量表版本将用于主要和次要有效性终点。有效性终点将在筛选和基线(第1天)以及第2周、第4周、第8周和第12周/研究结束访视时进行评估。
[0705]
为了评估2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬的全身多剂量药代动力学曲线，来自每个治疗组的受试者将被分配到药代动力学亚组。在能够让受试者过夜的指定中心登记的所有受试者将被包括在药代动力学亚组中，直到每个治疗组采集到40名受试者的药代动力学样本。用于确定2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和布洛芬谷浓度的血样将在第4周访视时采集，将在给药前和给药后1、3和5小时采集药代动力学血样。在第12周/研究结束访视时，可以在给药前和给药后2、4和6小时采集药代动力学血样。受试者在第12周/研究结束访视时将仅接受早晨给药。
[0706]
每次访视时都会进行安全性评估，包括评估不良事件、生命体征(血压、脉搏和口腔温度)、临床检验、体格检查、皮肤刺激和心电图(ecg)，如研究流程图，表47所示。
[0707]
表47研究流程图
[0708]
[0709]
[0710][0711]
4.2.诊断和主要纳入标准：
[0712]
诊断为原发性膝关节骨关节炎的成年受试者将被选入本研究。以下是关键纳入标准：
[0713]
1.受试者必须为40至75岁(含)的男性或女性。
[0714]
2.受试者必须根据美国风湿病学会临床和影像学标准诊断为特发性骨关节炎(膝部疼痛、骨刺和以下至少一项：＞50岁，早晨起床后晨僵持续＜30分钟，或捻发音)。
[0715]
3.受试者必须有≥6个月的临床症状轻至中度膝关节骨关节炎病史。
[0716]
4.受试者在筛选前一个月内必须在站立、行走和/或运动中出现膝部疼痛至少14天。
[0717]
5.在随机分组前14天中的至少10天，受试者必须在100mm vas上的膝部疼痛评分≥40mm且＜90mm(使用或不使用镇痛药物)。
[0718]
6.受试者必须愿意在给予第一剂研究药物前4天(或5个半衰期，以较长者为准)开始停用任何非甾体抗炎药或其他镇痛剂(例如，阿司匹林、扑热息痛)或可能造成混淆的伴随治疗(例如，物理疗法、针灸)直至完成参与研究。(允许每天使用≤325mg阿司匹林作为心脏预防措施。)除了基线(第1天)、第2周、第4周、第8周、第12周/研究结束和随访评估前24小时以外，受试者允许使用疼痛急救药物(扑热息痛)。
[0719]
7.受试者必须愿意停止在下肢使用任何含有维生素a酸(包括全反式维甲酸(维甲酸)、13-顺式维甲酸[异维甲酸]、9-顺式维甲酸[阿利维甲酸]、维生素a[视黄醇]、视黄醛、及其衍生物)的局部制剂，从第1天开始直到完成参与研究。(含有维生素a酸或视黄醇的局部制剂可用于腰部以上的皮肤区域，但不应用于暴露研究药物的皮肤区域。)
[0720]
8.受试者必须愿意在研究期间避免不熟悉的身体活动(例如，开始新的举重计划)。
[0721]
9.除膝关节骨关节炎外，受试者的一般健康状况必须良好，由研究者确定病史、生命体征、体格检查、心电图和常规实验室检查均无可能影响受试者安全、或疼痛和功能评估的临床意义发现。
[0722]
4.3.排除标准
[0723]
以下是主要的排除标准：
[0724]
1.受试者患有继发性膝关节骨关节炎或膝部以外的下肢关节骨关节炎，研究者认为可能会干扰与膝部相关的疼痛和功能评估；
[0725]
2.受试者在任一膝部上有全部或部分膝部置换、关节成形术或其他膝部手术史；
[0726]
3.根据研究者的判断，受试者在筛选前6个月内受过严重损伤，涉及目标膝部；
[0727]
4.受试者在筛选或在第1天首次给予研究药物前，在膝部上或膝部附近有待处理的皮肤损伤或伤口的；
[0728]
5.受试者在筛选前30天内使用过阿片类药物或皮质类固醇药物，或需要长期使用阿片类药物或皮质类固醇药物治疗；
[0729]
6.受试者在筛选前3个月内对膝部进行过皮质类固醇、透明质酸或粘性补充剂(例如)关节内注射。
[0730]
7.受试者对布洛芬、任何非甾体抗炎药、阿司匹林或对扑热息痛有明显超敏反应、不耐受或过敏反应；
[0731]
8.受试者在筛选前12个月内患有活动性消化性溃疡或在筛选前5年内有胃肠道(gi)出血史；
[0732]
9.受试者在筛选前一个月使用过抗凝剂(除了最高325mg/天用于心脏预防的阿司匹林)；
[0733]
10.受试者在筛选或在第1天首次给予研究药物之前，粪便潜血检验结果呈阳性；
[0734]
11.受试者具有慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎)、纤维肌痛、可能影响目标关节的病症(例如，骨坏死、软骨钙质沉着症)或哮喘。
[0735]
4.4.研究药物：
[0736]
试验产品、剂量、剂型和给药方式：
[0737]
试验产品是2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐在25％乙醇中的7％溶液，将作为喷雾剂局部给药。7％的局部喷雾溶液由10ml 25％乙醇(v/v)中的700mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐(相当于625mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯游离碱)组成。喷雾瓶每次喷雾在皮肤上会沉积70mg喷雾溶液和4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯游离碱。受试者将根据随机分配的剂量水平将每次喷雾应用到膝部周围的不同皮肤区域(例如，膝部的内侧、外侧、前侧和后侧表面)。
[0738]
参照疗法、剂量、剂型和给药方式：
[0739]
参照疗法是安慰剂，将作为喷雾剂进行局部给药。喷雾瓶每次喷雾可在皮肤上沉积70mg喷雾溶液。受试者将根据随机分配的剂量水平将每次喷雾应用到膝部周围的不同皮肤区域(例如，膝部的内侧、外侧、前侧和后侧表面)。
[0740]
受试者在给予研究药物后至少8小时才能淋浴或洗膝部。
[0741]
4.5.剂量和方案：
[0742]
受试者将在12周内接受以下治疗每天两次。在给药的最后一天(在第12周/研究结束)访视时，受试者将仅在早晨接受1剂研究药物。随机分配以下治疗：
[0743]
a组：每膝4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝1次喷雾，1次喷雾到膝部内侧表面或外侧表面)，每天两次(bid，大约每12小时1次；n＝72)，总计2喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；安慰剂喷雾(每膝1次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)，总计2喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；口服布洛芬，每天三次(大约每8小时一次；n＝24)并给安慰剂喷雾(每膝1次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)，总计2喷雾每膝部每天；
[0744]
b组：每膝8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝2次喷雾，1次喷雾到膝部内侧表面，1次喷雾到膝部外侧表面)，每天两次(bid，大约每12小时1次；n＝72)，总计4喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；安慰剂喷雾(每膝2次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)总计4喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；口服布洛芬，每天三次(大约每8小时一次；n＝24)并给安慰剂喷雾(每膝2次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)，总计4喷雾每膝部每天；
[0745]
c组：每膝17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(每膝4次喷雾，1次喷雾到膝部内侧表面，1次喷雾到膝部外侧表面，1次喷雾到膝部前，1次喷雾到膝部后)，每天两次(bid，大约每12小时1次；n＝72)，总计4喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；安慰剂喷雾(每膝4次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)总计8喷雾每膝部每天，并口服安慰剂，每天三次(大约每8小时一次)；口服布洛芬，每天三次(大约每8小时一次；n＝24)并给安慰剂喷雾(每膝4次喷雾)，每天两次(大约每12小时一次；n＝24)，总计8喷雾每膝部每天。
[0746]
4.6.研究人员和研究中心的数量：
[0747]
中国的11个中心
[0748]
4.7.受试者参与研究的持续时间：
[0749]
筛选期：最长3周
[0750]
治疗期：12周。
[0751]
随访期：14天
[0752]
4.8.研究人群：
[0753]
安全性分析集(sas)：安全性分析集定义为所有被给予研究药物并进行了至少1次给药后安全性评估的受试者。
[0754]
全分析集(fas)：全分析集定义为所有被给予研究药物并进行了至少1次给药后有效性评估的受试者。
[0755]
药代动力学分析集(pkas)：药代动力学分析集定义为所有被给予2-(二乙基氨基)
乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯并具有至少1个可评估的给药后2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯和/或布洛芬的血浆浓度的受试者。
[0756]
4.9.评估：有效性：
[0757]
4.9.1.主要有效性终点：
[0758]
主要有效性终点是治疗12周时目标膝部的womac(vas)疼痛评分量表分数与基线相比的变化。
[0759]
4.9.2.次要有效性终点：
[0760]
1.治疗2、8和12周时目标膝部的womac(vas)疼痛评分量表分数与基线相比的变化；
[0761]
2.治疗2、4、8和12周时目标膝部的womac(vas)僵硬度评分量表分数和womac(vas)功能能力评分量表分数与基线相比的变化；
[0762]
3.治疗2、4、8和12周时总体womac(vas)评分与基线相比的变化；
[0763]
4.受试者在治疗2、4、8、12周时对目标膝部疾病状态的总体评估；
[0764]
5.受试者在治疗2、4、8和12周时对目标膝部治疗反应的总体评估；
[0765]
6.目标膝部疼痛每天消耗的急救药物(扑热息痛)量。
[0766]
4.9.3.探索有效性终点：
[0767]
1.研究者在治疗2、4、8和12周时对目标膝部治疗反应的总体评估；
[0768]
2.停止治疗2周后，目标膝部的总体womac(vas)评分随时间与基线相比的变化。
[0769]
4.10.评估：安全性
[0770]
如研究流程图所示，安全性评估将包括研究期间不同时间点的不良事件、生命体征(血压、脉搏和口腔温度)、临床检验、体格检查、皮肤刺激和心电图。
[0771]
关注的不良事件包括：治疗膝部周围的局部皮肤反应、上腹部疼痛、胃肠道出血、严重的心血管副作用(例如血栓事件、心肌梗塞或中风)、黄疸、肝功能检查升高和恶心。
[0772]
4.11.统计方法：
[0773]
有效性分析将在全分析集上进行。
[0774]
4.11.1.主要有效性分析：
[0775]
主要有效性终点为在治疗4周时目标膝部的womac(vas)疼痛评分量表分数与基线相比的变化，并将使用协方差分析(ancova)进行分析。治疗将作为固定类别效应纳入，womac基线疼痛评分量表分数作为协变量。主要关注的比较将是活性剂性组a(每膝4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和联用安慰剂、活性剂组b(每膝8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和联用安慰剂，以及活性剂组c(每膝17.5mg2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和联用安慰剂的差异。
[0776]
4.11.2.次要有效性分析：
[0777]
还将使用协方差分析对主要有效性终点进行敏感性分析，其中治疗作为固定类别效应和womac基线疼痛评分量表分数作为协变量，但关注的比较将是每个治疗组内的活性剂受试者和安慰剂受试者之间的差异。
[0778]
次要有效性终点，疼痛、僵硬和功能能力的womac评分量表分数与基线的变化，以及治疗2、4、8和12周时的总体womac评分，将使用与主要有效性终点相同的方法进行分析。
[0779]
4.11.3.探索性有效性终点：
[0780]
探索性有效性终点的数据将使用描述性统计进行总结。
[0781]
4.11.4.安全性分析：
[0782]
安全性分析将在安全性分析集上进行。将酌情使用标准描述性统计数据列出和总结安全性参数。没有计划进行正式的统计分析。
[0783]
当前130名受试者在11个中心招募时，聘请了一家临床试验患者招募公司来加速患者招募。
[0784]
表48-61显示了前130名受试者的临床数据(来自随机化编号001-130)。
[0785]
表48.患者人口学特征和基线特征
[0786][0787]
表49第12周womac*疼痛评分量表分数从基线变化的有效性分析
[0788]
[0789][0790]
表50第12周时womac*僵硬度量表评分从基线变化的有效性分析
[0791]
[0792][0793]
表51第12周womac*日常活动难度量表评分从基线变化的有效性分析
[0794][0795]
表52第12周womac*总分从基线变化的有效性分析
[0796]
[0797][0798]
表53受试者疾病状态评分总体评估中基线变化的有效性分析
[0799]
[0800][0801]
表54:第12周时受试者疼痛评估分数从基线变化的有效性分析
[0802][0803]
如在womac(vas)评分量表分数、womac总体评分、受试者的疾病状态总体评估评分(sgads)和受试者的疼痛评估评分(spa)的患者评估中疼痛、僵硬度、功能能力严重程度的降低所示,2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯可以以剂量反应的方式减轻骨关节炎的体征和症状。如表49-54所示，每天两次、每膝17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，与口服布洛芬(3
×
400mg/天，疼痛-14.5mm，僵硬度-12.4mm，功能能力-15.6，womac总体-15.2mm，sgads-14.2mm以及spa-14.1mm)和安慰剂(疼痛-15.0mm，僵硬度-19.1mm，功能能力-19.1，womac总体-18.2mm，sgads-18.6mm，spa-21.0mm)相比有效性显著
更高。布洛芬的有效性(通过六个分数的总和衡量)优于安慰剂，但不显著。
[0804]
表55第12周受试者总体印象变化(sgic)、研究者对疾病状态的总体评估(igads)和研究者对治疗反应的评估(iart)中的有效性分析
[0805][0806]
值得关注的是，如表55所示，口服布洛芬的womac vas分数测量的有效性优于安慰剂，但不显著，然而，sgic、igads、iart分数清楚地表明口服布洛芬远优于安慰剂，每膝17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯有效性最优，受试者的满意度非常高(73.7％)，远优于口服布洛芬(55.0％)和安慰剂(20.0％)。2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯是布洛芬的前药，能以非常高的速率穿透软骨、皮肤和骨骼，＞99.9％的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在任何人体组织内(皮肤除外，动物皮肤2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的体外t1/2为约20小时)在很短的时间(由于t1/2非常短(体外：血浆中约4分钟)，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯很难在血浆中检测到)内代谢为布洛芬。2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯旨在最大限度地减少血浆暴露以减少副作用并最大限度地提高局部组织暴露以提高有效性。当2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(9mg/kg,等于6.73mg/kg布洛芬钠)对小型猪透皮给药时，血浆暴露量(auc
last1
516h
·
ng/ml)仅为口服布洛芬钠的血浆暴露量(auc
last1
5466h
·
ng/ml)的约10％，c
max
((38.61ng/ml)小于口服布洛芬c
max
(13110.55ng/ml)的0.3％，然而软骨暴露量(auc
last2
3.91h
·
μg/ml)和肌肉暴露量(auc
last3
5.89h
·
μg/ml)比口服布洛芬(软骨：auc
last
3.10h
·
μg/ml，肌肉：auc
last
4.21h
·
μg/ml)高8-9倍，由于布洛芬是最常用的非甾体抗炎药之一，因此2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的高有效性和安全性可以合理预期。如第二次ii期临床试验中患者评估的womac(vas)疼痛评分量表分数、womac总体分数、受试者的疾病状态评分总体评估(sgads)和受试者的疼痛评估评分(spa)中疼痛、僵硬度、功能能力严重度的降低所示，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯可以以剂量反应的方式减轻骨关节炎的体征和症状：每天两次每膝17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的有效性＞每膝8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯＞每膝4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯＞3
×
400mg口服布洛芬＞安慰剂。每天两次每膝17.5mg的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯显著优于口服布洛芬(每天3
×
400mg)和安慰剂，与口服布洛芬的差值：疼
痛-14.5mm，僵硬度-12.4mm，功能能力-15.6，womac总体-15.2mm，sgads-14.2，spa-14.1；与安慰剂组的差值：疼痛-15.0mm，僵硬度-19.1mm，功能能力-19.1，womac总体-18.2mm，sgads-18.6mm，spa-21.0mm。
[0807]
口服布洛芬(3
×
400mg)和安慰剂之间的差值很小：疼痛-0.5mm，僵硬度-6.7mm，功能能力-3.5mm，womac总体-3.0mm，sgads-4.2mm，以及spa6.1mm，然而，受试者总体印象变化的“好和非常好”比率为55％(口服布洛芬)vs.20％(安慰剂)(每天两次每膝17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯为73.7％)，差异非常明显。对于口服布洛芬和安慰剂之间的差值小，第一个原因可能是样本量小，第二个原因可能是亚洲受试者的安慰剂效应更高。margaret n essex等(4名研究人员都是辉瑞的员工)报告称，在美国31个中心里，亚裔受试者在安慰剂上略有不同，符合良好临床实践和赫尔辛基宣言的原则：塞来昔布vs.安慰剂：womac疼痛：-5.6mm(0-20mm)vs.-4.3mm(0-20mm)，差值：-1.3mm(0-20mm)或-6.5mm(0-100mm)；womac功能能力：-17.3mm(0-68mm)vs.-13.9mm(0-68mm)，差值：3.4mm(0-68mm)或5.0mm(0-100mm)；womac关节僵硬度：-2.0mm(0-8mm)vs.-1.6mm(0-8mm)，差值：0.4mm(0-8mm)或5.0mm(0-100mm)；womac总体：-24.9mm(0-96mm)vs.-19.7mm(0-96mm)，差值：5.2mm(0-96mm)或5.4mm(0-100mm)。在患者对关节炎疼痛(vas0-100mm)的评估中，塞来昔布(n＝121)vs.安慰剂(n＝58)：-37.1mm vs.-33.6mm，p值＝0.2403；萘普生(n＝107)对比安慰剂(n＝58)：-37.5mm对比-33.6mm，p值＝0.2027。
[0808]
基于两项i期和两项ii期临床试验的安全性和有效性结果，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯可以成为第一个高效且安全的日常使用的骨关节炎药物，受试者在高剂量组在第12周时所有六个量表的平均得分均低于30mm，这可能意味着骨关节炎患者每天使用2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯将过上正常生活。
[0809]
随着时间的推移，体征和症状的缓解越来越好，体征的出现和症状的缓解很快，如下表56-61所示。
[0810]
表56womac*疼痛评分量表分数从第2周到第12周与基线相比的变化
[0811][0812]
表57womac*僵硬度评分量表分数从第2周到第12周与基线相比的变化
[0813]
[0814][0815]
表58 womac*日常活动难度评分量表分数从第2周到第12周与基线相比的变化
[0816][0817]
表59 womac*总分从第2周到第12周与基线相比的变化
[0818][0819]
表60受试者疾病状态的总体评估分数从第2周到第12周与基线相比的变化
[0820][0821]
表61受试者疼痛评估分数从第2周到第12周与基线相比的变化
[0822][0823]
所有受试者的临床数据，包括志愿者受试者和第三方临床试验患者招募服务公司招募的受试者，如表62-69所示。
[0824]
表62患者人口学特征和基线特征
[0825][0826][0827]
表63第12周womac*疼痛评分量表分数从基线变化的有效性分析
[0828][0829]
表64第12周时womac*僵硬度评分量表分数从基线变化的有效性分析
[0830]
[0831][0832]
表65第12周womac*日常活动完成困难度评分量表分数从基线变化的有效性分析
[0833]
[0834][0835]
表66：第12周womac*总分数从基线变化的有效性分析
[0836][0837]
表67：受试者疾病总体状态分数评估从基线变化的有效性分析
[0838]
[0839][0840]
表68：第12周受试者疼痛评估分数从基线变化的有效性分析
[0841]
[0842][0843]
表69：受试者总体印象变化(sgic)、研究者对疾病状态的总体评估(igads)和研究者在第12周对治疗反应的评估(iart)中的有效性分析
[0844][0845]
如在womac(vas)评分量表分数、womac总体评分、受试者的疾病状态总体评估评分(sgads)和受试者的疼痛评估评分(spa)的患者评估中疼痛、僵硬度、功能能力严重程度的降低所示，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯可以以剂量反应的方式减轻骨关节炎的体征和症状。2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯每膝17.5mg，每天两次，比安慰剂具有显著更高的有效性，比口服布洛芬(3
×
400mg/天)具有更高的有效性，但不显著(表70)。
[0846]
表70每天两次17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯、口服布洛芬(3
×
400mg)和安慰剂之间六个量表的差值
[0847][0848]
口服布洛芬的womac评分显示比安慰剂好一些，但不显著，然而，受试者总体印象变化(sgic)、研究者对疾病总体状态的评估(igads)和研究者对治疗反应的评估(iart)的结果显示口服布洛芬明显远优于安慰剂。在第12周受试者对变化的总体印象、研究者对疾病总体状态的评估以及研究者对治疗反应的评估中：2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯每膝17.5mg，每天两次＞2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯每膝8.75mg，每天两次＞口服布洛芬(3
×
400mg)＞2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯每膝4.375mg，每天两次＞安慰剂。对于老年受试者，vas womac评分系统可能难以使用，他们可能更容易使用“非常好、好、一般、差或非常差”来判断有效性。志愿者受试者与第三方招募受试者之间存在差异的原因尚不清楚。
[0849]
在iii期临床设计中，在筛选期间，所有受试者将采用受试者盲法接受安慰剂治疗2-3周，从筛选访视到第1天安慰剂反应超过平均西安大略和麦克马斯特骨关节炎指数[womac]疼痛评分量表分数25％改善的受试者将被排除，以最大限度地减少安慰剂效应并获得真实的有效性。
[0850]
综合以上临床数据，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯可能是第一个比口服非甾体抗炎药有效性更高的透皮非甾体抗炎药，由于其副作用低，有效性高，因此可以每天使用。
[0851]
随着时间的推移，体征和症状的缓解越来越好，并且体征的出现和症状的缓解很快，如下表71-76所示。
[0852]
表71 womac*疼痛评分量表分数从第2周到第12周的基线变化
[0853][0854]
表72第2周至第12周womac*僵硬度评分量表分数与基线相比的变化
[0855][0856]
表73从第2周到第12周womac*日常活动难度评分量表分数与基线相比的变化
[0857][0858][0859]
表74第2周至第12周womac*总分与基线相比的变化
[0860][0861]
表75从第2周到第12周受试者疾病状态评分的总体评估与基线相比的变化
[0862][0863]
表76从第2周到第12周受试者的疼痛评估分数从基线的变化
[0864][0865][0866]
4.12.安全性总结
[0867]
治疗期间出现的不良事件见表77。肌肉骨骼和结缔组织疾病、神经系统疾病、呼吸、胸部和纵膈疾病、感染和侵染(infestations)、受伤、中毒和手术并发症、检查项目(investigations)、皮肤和皮下组织疾病、精神疾病、代谢和营养疾病、眼部疾病、耳和内耳
疾病、生殖系统和乳腺疾病、血管疾病、血液和淋巴系统疾病、胃肠道疾病、粪便潜血检验阳性、给药部位病症、治疗中出现的不良事件、和中度不良事件的发生率分别显示在表78-97中。表97-100中显示了几种严重的治疗期间出现的不良事件。
[0868]
表77治疗中出现的不良事件(所有因果关系)
[0869][0870][0871]
表78肌肉骨骼和结缔组织疾病的发生率
[0872][0873]
表79神经系统疾病的发生率
[0874][0875]
[0876]
表80呼吸、胸部和纵隔疾病的发生率
[0877][0878]
表81感染和侵染(infestations)发生率
[0879]
[0880][0881]
表82受伤、中毒和手术并发症的发生率
[0882]
[0883][0884]
表83检查项目发生率(frequency of investigations)
[0885][0886]
表84皮肤和皮下组织疾病的发生率
[0887]
[0888][0889]
表85精神疾病的发生率
[0890][0891]
表86代谢和营养疾病的发生率
[0892]
[0893][0894]
表87眼部疾病的频率
[0895][0896]
表88耳和内耳疾病的发生率
[0897][0898]
表89生殖系统和乳腺疾病的发生率
[0899][0900]
表90血管疾病的发生率
[0901][0902]
表91血液和淋巴系统疾病的发生率
[0903][0904]
表92胃肠道疾病的发生率
[0905][0906]
表93粪便潜血试验阳性的发生率
[0907][0908]
表94给药部位病症的发生率
[0909]
[0910][0911]
表95治疗中出现的不良事件的发生率(可能、很可能或肯定与研究药物相关)
[0912]
[0913][0914]
表96中度不良事件的发生率
[0915][0916]
表97治疗中出现的严重不良事件(组/治疗：8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，每天两次)
[0917][0918]
表98治疗中出现的严重不良事件(组/治疗：安慰剂)
[0919][0920]
表99治疗中出现的严重不良事件(组/治疗：口服布洛芬3
×
400mg)
[0921][0922]
表100治疗中出现的严重不良事件(组/治疗：4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，每天两次)
[0923][0924]
所有三种剂量的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯似乎都是安全的，并且通常耐受性良好。如前所述，胃肠道疾病是所有非甾体抗炎药的主要问题，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯组的胃肠道疾病较少，发病率：21.1％(口服布洛芬)，4.2％(4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)、14.3％(8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)、5.7％(17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)，和14.5％(安慰剂)，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯组粪便潜血检验阳性较少，发病率：11.3％(口服布洛芬)，7.0％(4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)，7.1％(8.75mg 2-(2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)，7.1％(17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和14.5％(安慰剂)，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯组与研究药物可能、很可能或肯定相关的事件较少，发病率：46.5％(口服布洛芬)，33.8％(4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)，41.4％(8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)、35.7％(17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和47.8％(安慰剂)。非甾体抗炎药可能会增加感染发生。(amy e.bryand、clifford r.bayer、michael j.aldape和dennis l.stevens.“the roles of injury and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the development and out comes of severe group a streptococcal soft tissue infections.”curr.opin.infect dis.2015june：28(3):231-239；guillaume voiriot、quentin philippot、alexandre elabbadi、carole elbim、martin chalumeau和muriel fartoukh.“risks related to the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in community-acquired pneumonia in adult and pediatric patients.”j.clin.med.2019,8,786-795.)2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯组的感染和侵染较少，发病率：43.7％(口服布洛芬)，32.4％(4.375mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)，28.6％(8.75mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)，18.6％(17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯)和20.2％(安慰剂)。高剂量组的皮肤刺激(局部药物的常见不良事件)的发生高于与2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯有关的其他组，但发生率非常低(总计9)且都很轻微。
[0925]
总体安全性数据显示2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯比口服布洛芬更安全。
[0926]
4.13.药代动力学总结：
[0927]
从之前的1次i期和2次ii期临床研究中，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的吸收很快，吸收的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯迅速转化为布洛芬且2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在大多数受试者的低剂量水平2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(低于35mg/天)的血浆中检测不到。因此，在本试验中仅分析了布洛芬。在骨关节炎受试者局部应用4.375mg、8.75mg和17.5mg 2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯后，布洛芬的平均最大血浆浓度和auc随着2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的剂量从4.375mg增加到17.5mg而升高。
[0928]
在第二次ii期临床研究中，第8周和第12周平均(sd)布洛芬血浆浓度-时间的折线图(线性标度)(n＝18-20)分别如图26和图27所示。
[0929]
2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的应用
[0930]
一种可穿透软骨的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯药物组合物，可用于治疗人和动物的骨关节炎。
[0931]
优点
[0932]
在某些实施方案中，由于本公开的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯能够穿过一种或多种生物屏障并且可以局部(locally)(例如，局部(topically)或透皮)给药以到达病症发生的位置，无需全身给予(例如，口服或肠胃外给药)大量药物。
[0933]
如患者在womac(vas)疼痛评分量表、womac(vas)僵硬度评分量表、womac(vas)功能能力评分量表中疼痛、僵硬度、功能能力严重度分数的降低，和急救药物使用、受试者和研究者对治疗反应的总体评估报告为良好或优秀的患者百分比所示，2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯可以以剂量反应的方式显著降低骨关节炎的体征和症状。发现2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯在缓解骨关节炎症状和体征方面的有效性优于市售的常见非甾体抗炎药，例如布洛芬、塞来昔布和萘普生。
[0934]
所有每膝4.375mg、8.75mg、17.5mg和35mg每天两次的2-(二乙基氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯似乎是安全的并且通常耐受性良好。胃肠道疾病是所有非甾体抗炎药的主要问题，但在这些研究中没有发现与药物相关的胃肠道疾病。在这些研究期间没有发生明显的上消化道溃疡并发症(即，出血事件、穿孔或胃出口梗阻)。平均和中位血压保持不变。由于制剂简单，即使是皮肤刺激(局部药物的常见不良事件)发生率也非常低且轻微。
[0935]
本说明书中引用的所有出版物均以引用的方式并入本文，其程度与每个单独的出版物被具体且单独地指示以引用的方式并入的程度相同。
[0936]
尽管上面详细描述了某些实施方案，但它们仅用于说明而不构成对本发明的限制。在不脱离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方案中。本领域普通技术人员将清楚地理解在权利要求中可以进行许多修改而不背离其教导，并且将认识到或能够仅使用常规研究，许多相当于本文描述的特定程序来确定。所有这样的修改和等同物都包含在本发明的权利要求中并且由权利要求所覆盖。
再多了解一些
本文用于创业者技术爱好者查询，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
