非索替尼固体形式及其制备方法与流程

技术特征：
1.一种如式(i)所示化合物的固体形式，其特征在于，所述的固体形式选自下组：非索替尼与马来酸形成的盐晶型或共晶xm-i；非索替尼与马来酸形成的盐晶型或共晶xm-ii；非索替尼与硫酸形成的盐晶型或共晶xm-iii；非索替尼与盐酸形成的盐晶型或共晶xm-iv；或，非索替尼与硬脂酸形成的盐晶型或共晶xm-v。2.如权利要求1所述固体形式，其特征在于，所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-i，且所述盐晶型或共晶xm-i的x-射线粉末衍射图包括以下2θ值：3.2
°±
0.2
°
；和至少2个选自下组的2θ值：8.7
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、11.8
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-ii，且所述盐晶型或共晶xm-ii的x-射线粉末衍射图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3
°±
0.2
°
、12.5
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-iii，且所述盐晶型或共晶xm-iii的x-射线粉末衍射图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.1
°±
0.2
°
、8.1
°±
0.2
°
、10.2
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-iv，且所述盐晶型或共晶xm-iv的x-射线粉末衍射图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.6
°±
0.2
°
、5.4
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
、25.1
°±
0.2
°
；所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-v，且所述盐晶型或共晶xm-v的x-射线粉末衍射图包括选自下组的2θ值：5.7
°±
0.2
°
，和至少1个选自下组的2θ值：3.8
°±
0.2
°
、9.5
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的晶型为盐晶型或共晶xm-i，且所述盐晶型或共晶xm-i还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-i的x-射线粉末衍射图还具有1个或1个以上选自下组的2θ值：5.6
°±
0.2
°
、6.5
°±
0.2
°
、11.4
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
、15.0
°±
0.2
°
；(2)所述盐晶型或共晶xm-i的差式扫描量热分析图在200℃-210℃范围内有吸热峰。4.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的晶型为盐晶型或共晶xm-ii，且所述盐晶型或共晶xm-ii还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-ii的x-射线粉末衍射图具有1个或1个以上选自下组的2θ值：4.1
°±
0.2
°
、5.9
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、19.9
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
；(2)所述盐晶型或共晶xm-ii的差式扫描量热分析图在195℃-205℃和330℃-340℃范围内各有一个吸热峰。
5.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-iii，且所述盐晶型或共晶xm-iii还具有下述特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-iii的x-射线粉末衍射图具有1个或1个以上选自下组的2θ值：7.2
°±
0.2
°
、11.7
°±
0.2
°
、17.6
°±
0.2
°
、21.2
°±
0.2
°
、25.2
°±
0.2
°
。6.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-iv，且所述盐晶型或共晶xm-iv还具有下述特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-iv的x-射线粉末衍射图具有1个或1个以上选自下组的2θ值：5.0
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、13.8
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、19.8
°±
0.2
°
。7.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-v，且所述盐晶型或共晶xm-v还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-v的x-射线粉末衍射图具有1个或1个以上选自下组的2θ值：3.8
°±
0.2
°
、5.7
°±
0.2
°
、7.6
°±
0.2
°
、9.5
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
；(2)所述盐晶型或共晶xm-v的差式扫描量热分析图在60℃-70℃和210℃-220℃范围内各有一个吸热峰。8.如权利要求1所述的固体形式，其特征在于，(i)所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-i，且所述盐晶型或共晶xm-i还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-i具有基本如表1所示的xrpd数据；(2)所述盐晶型或共晶xm-i具有基本如图1所示的xrpd谱图；和/或(3)所述盐晶型或共晶xm-i具有基本如图2所示的tga谱图；和/或(4)所述盐晶型或共晶xm-i具有基本如图3所示的dsc谱图；和/或(5)所述盐晶型或共晶xm-i具有基本如图4所示的1h nmr图谱；或者，(ii)所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-ii，且所述盐晶型或共晶xm-ii还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-ii具有基本如表2所示的xrpd数据；(2)所述盐晶型或共晶xm-ii具有基本如图5所示的xrpd谱图；和/或(3)所述盐晶型或共晶xm-ii具有基本如图6所示的tga谱图；和/或(4)所述盐晶型或共晶xm-ii具有基本如图7所示的dsc谱图；和/或(5)所述盐晶型或共晶xm-ii具有基本如图8所示的1h nmr图谱；或者，(iii)所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-iii，且所述盐晶型或共晶xm-iii还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-iii具有基本如表3所示的xrpd数据；(2)所述盐晶型或共晶xm-iii具有基本如图9所示的xrpd谱图；和/或(3)所述盐晶型或共晶xm-iii具有基本如图10所示的tga谱图；和/或(4)所述盐晶型或共晶xm-iii具有基本如图11所示的dsc谱图；和/或(5)所述盐晶型或共晶xm-iii具有基本如图12所示的1h nmr图谱；或者，
(iv)所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-iv，且所述盐晶型或共晶xm-iv还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-iv具有基本如表4所示的xrpd数据；(2)所述盐晶型或共晶xm-iv具有基本如图13所示的xrpd谱图；或者，(v)所述的固体形式为盐晶型或共晶xm-v，且所述盐晶型或共晶xm-v还具有下述一个或多个特征：(1)所述盐晶型或共晶xm-ii具有基本如表5所示的xrpd数据；(2)所述盐晶型或共晶xm-v具有基本如图14所示的xrpd谱图；和/或(3)所述盐晶型或共晶xm-v具有基本如图15所示的tga谱图；和/或(4)所述盐晶型或共晶xm-v具有基本如图16所示的dsc谱图。9.一种如权利要求1所述的非索替尼固体形式的制备方法，其特征在于，包括步骤：(a)在第一溶剂中，用非索替尼原料和酸反应，从而得到非索替尼盐或共晶的混合物；且所述酸选自下组：马来酸、浓硫酸、盐酸和硬脂酸；(b)从所述的混合物中收集固体，从而得到如权利要求1所述的晶型。10.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)活性成分为权利要求1所述的非索替尼的固体形式；以及(b)药学上可接受的载体。

技术总结
本发明提供了非索替尼的固体形式及其制备方法。具体地，本发明提供了如式I所示的化合物的固体形式，所述的固体形式包括盐晶型或共晶XM-I、盐晶型或共晶XM-II、盐晶型或共晶XM-III、盐晶型或共晶XM-IV或盐晶型或共晶XM-V。本发明的晶型相比现有的非索替尼化合物的稳定性更好。定性更好。定性更好。


技术研发人员：蔡志刚 彭欢 钟仁欢 张良
受保护的技术使用者：上海创诺医药集团有限公司
技术研发日：2021.06.04
技术公布日：2022/12/5