一种含高活性氰甲基化合物的合成方法

1.本发明属于精细化学品绿色合成技术领域，特别是一种含高活性氰甲基化合物的合成方法。


背景技术：

2.2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑在精细化学品的合成中有广泛的应用价值，其活泼的亚甲基易于发生亲核取代或亲核加成反应。
[0003]
在现有文献的记载中，2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑(angew.chem.int.ed.2011,50,1406
–
1409)的合成方法，需要的反应时间较长，且需加热回流。
[0004]
现有文献中并没有提及含恶唑结构的相似分子的合成，恶唑基团的吸电子能力比噻唑基团更强，更有利于活泼亚甲基的亲核反应，反应方程式如下：
[0005][0006]
此外，在其他已报道的文献中记载合成：苯并[d]恶唑-2-基)乙腈(org.lett.2018,20,5260-5263)的方法，但方法仅限于单边的反应位点，且后处理过程复杂；反应方程式如下：
[0007][0008]
同时，文献报道2,6-二取代苯并双恶唑的合成(org.lett.2008,10,4915
–
4918)，由于取代基没有吸电子能力或吸电子能力太弱，难以进行亲核反应，文献中进一步合成了2,6-二甲基苯并[1,2-d；4,5-d']双恶唑二乙基磷酸酯，亚甲基活性提高了，但合成过程复杂，且所用原料昂贵，不适用于大量合成；反应方程式如下：
[0009][0010]
综上，现有合成反应过程中，设计的分子结构亲核反应活性低，合成过程复杂，原料昂贵。
[0011]
因此，如何降低合成成本，简单化合成路线，实现大量制备含高活性亚甲基的：2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑，是需要解决的问题。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的是针对现有的技术存在上述问题，提出了一种含高活性氰甲基化合物的合成方法。
[0013]
本发明的目的可通过下列技术方案来实现：
[0014]
一种含高活性氰甲基化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0015]
s1：将原料加入圆底烧瓶中，于60℃下搅拌3h；
[0016]
s2：降至室温后，将反应体系倒入水中；
[0017]
s3：过滤后，滤饼用水洗三次，得到成品；
[0018]
反应通式为：
[0019][0020]
优选的，将该合成方法用于设计合成系列含高活性亚甲基分子；
[0021]
含高活性亚甲基分子的合成，化合物的反应通式为：
[0022][0023]
优选的，在s1中，反应物包括：2,5-二氨基对苯二酚双盐酸、3,3,3-三甲氧基丙腈、吡啶和dmso；
[0024]
产物为：2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑。
[0025]
优选的，将2,5-二氨基对苯二酚双盐酸，替换为以下物质：
[0026]
替换为：2,5-二氨基-1,4-苯二噻吩二盐酸盐，得到产物：2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双噻唑；
[0027]
或替换为：1,2,4,5-苯四胺四盐酸盐，得到产物：2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双咪唑；
[0028]
或替换为：3,6-二氨基-2,5-二氯-1,4-对苯二酚，得到产物：4,8-二氯-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑；
[0029]
或替换为：3,6-二氨基-2,5-二溴-1,4-对苯二酚，得到产物：4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑；
[0030]
或替换为：3,6-二氨基-2,5-二甲氧基-1,4-对苯二酚，得到产物：4,8-二甲氧基-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑；
[0031]
或替换为：1,3,5-三氨基-2,4,6-苯三醇三盐酸盐，得到产物：2,5,8-三(氰甲基)
苯并[1,2-d；3,4-d'；5,6-d”]-三恶唑；
[0032]
或替换为：1,3,5-三氨基-2,4,6-苯三硫醇三盐酸盐，得到产物：2,5,8-三(氰甲基)苯并[1,2-d；3,4-d'；5,6-d”]-三噻唑；
[0033]
或替换为：六氨基苯六盐酸盐，得到产物：2,5,8-三(氰甲基)苯并[1,2-d；3,4-d'；5,6-d”]-三咪唑。
[0034]
优选的，将s1替换为：部分原料交叉耦合反应后，与其他原料共同放入支口安瓿瓶中，除氧三次后接氮气袋，置于100℃下搅拌三天；
[0035]
将s3替换为：旋干溶剂，柱层析得到成品。
[0036]
优选的，s10:4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑与丙醛二乙基乙缩醛做交叉偶联反应；再将双三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺和二氧六环加入支口安瓿瓶中，除氧三次后接氮气袋，再置于100℃条件下搅拌三天；
[0037]
s20：降至室温；
[0038]
s30：旋干溶剂，柱层析得到成品。
[0039]
优选的，4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑为：0.4mmolmg；
[0040]
丙醛二乙基乙缩醛为：0.3ml；
[0041]
双三苯基膦二氯化钯为：14mg；
[0042]
碘化亚铜为：8mg；
[0043]
三乙胺为：0.5ml；
[0044]
二氧六环为：2ml；
[0045]
支口安瓿瓶为：10ml。
[0046]
优选的，将4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑，替换为：2-(4-乙炔基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环，反应式为：
[0047][0048]
或，
[0049]
将4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑，替换为：2-(4'-乙炔基-[1,1'-联苯基]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环，反应式为：
[0050][0051]
或，
[0052]
将4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑，替换为：4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环，反应式为：
[0053][0054]
或，
[0055]
将4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑，替换为：4,4,5,5-四甲基-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧戊环，反应式为：
[0056][0057]
或，
[0058]
将4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑，替换为：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3-二氢噻吩[3,4-b][1,4]二噁英，反应式为：
[0059][0060]
本发明中具有以下有益效果：
[0061]
1、设计和合成的含亚甲基结构的分子具有很强的活性。
[0062]
2、合成过程所用的原料简单易得，价格低廉。
[0063]
3、合成过程简单，且后处理易操作，易于大量制备。
附图说明
[0064]
图1为本发明的反应通式。
[0065]
图2是本发明的实施例1中，2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑的核磁共振氢谱。
[0066]
图3是本发明的实施例1中，2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑的核磁共振碳谱。
[0067]
图4是本发明的实施例4中，4,8-二氯-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑的核磁共振氢谱。
[0068]
图5是本发明的实施例4中，4,8-二氯-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑的核磁共振碳谱。
[0069]
图6是本发明的实施例5中，4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑的核磁共振氢谱。
[0070]
图7是本发明的实施例4中，4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0071]
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案做进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
[0072]
如图1所示，一种含高活性氰甲基化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0073]
s1：将原料加入圆底烧瓶中，于60℃下搅拌3h；
[0074]
s2：降至室温后，将反应体系倒入水中；
[0075]
s3：过滤后，滤饼用水洗三次，得最终纯品。
[0076]
反应通式为：
[0077][0078]
进一步的，含高活性氰甲基化合物的合成方法，能够用于设计合成系列含高活性亚甲基分子。
[0079]
含高活性亚甲基分子的合成，化合物的反应通式为：
[0080][0081]
在一个可选实施例中，将s1替换为：部分原料交叉耦合反应后，与其他原料共同放入支口安瓿瓶中，除氧三次后接氮气袋，置于100℃下搅拌三天；
[0082]
将s3替换为：旋干溶剂，柱层析得到成品。
[0083]
本发明中具有以下有益效果：
[0084]
1、设计和合成的含亚甲基结构的分子具有很强的活性。
[0085]
2、合成过程所用的原料简单易得，价格低廉。
[0086]
3、合成过程简单，且后处理易操作，易于大量制备。
[0087]
图2-3所示，实施例1：
[0088]
在25ml的圆底烧瓶里加入0.85g的2,5-二氨基对苯二酚双盐酸(4mmol)和1.6ml3,3,3-三甲氧基丙腈(12mmol)，再向其中加入0.64ml吡啶(8mmol)和8ml的dmso，于55℃下反应3h。
[0089]
反应完成后降至室温，将体系倒入水中；
[0090]
搅拌10min后过滤，得到浅灰白色粉末；产率为96％，得到成品为，2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑。
[0091]
反应式为：
[0092][0093]
实施例2-实施例9：
[0094]
根据实施例1，对2,5-二氨基对苯二酚双盐酸(以下简称为反应原料)进行替换，以得到实施例2-实施例9。
[0095]
实施例2：
[0096]
根据实施例1，将反应原料替换为：2,5-二氨基-1,4-苯二噻吩二盐酸盐，得到灰色粉末，产率为94％，得到成品为，2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双噻唑。
[0097]
反应式为：
[0098][0099]
实施例3
[0100]
根据实施例1，将反应原料替换为：1,2,4,5-苯四胺四盐酸盐，得到灰色粉末，产率为95％，得到成品为2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双咪唑；
[0101]
反应式为：
[0102][0103]
图4-5所示，实施例4
[0104]
根据实施例1，将反应原料替换为：3,6-二氨基-2,5-二氯-1,4-对苯二酚，得到灰白色粉末，产率为95％，得到成品为4,8-二氯-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑；
[0105]
反应式为：
[0106][0107]
图6-7所示，实施例5
[0108]
根据实施例1，将反应原料替换为：3,6-二氨基-2,5-二溴-1,4-对苯二酚，得到灰白色粉末，产率为94％，得到成品为4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑；
[0109]
反应式为：
[0110][0111]
实施例6
[0112]
根据实施例1，将反应原料替换为：3,6-二氨基-2,5-二甲氧基-1,4-对苯二酚，得到浅灰白色粉末，产率为95％，得到成品为6、4,8-二甲氧基-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑；
[0113]
反应式为：
[0114][0115]
实施例7
[0116]
根据实施例1，将反应原料替换为：1,3,5-三氨基-2,4,6-苯三醇三盐酸盐，得到棕黑色粉末，产率为93％，成品为2,5,8-三(氰甲基)苯并[1,2-d；3,4-d'；5,6-d”]-三恶唑。
[0117]
反应式为：
[0118][0119]
实施例8
[0120]
根据实施例1，将反应原料替换为：1,3,5-三氨基-2,4,6-苯三硫醇三盐酸盐，得到黑色粉末，产率为94％，成品为2,5,8-三(氰甲基)苯并[1,2-d；3,4-d'；5,6-d”]-三噻唑；
[0121]
反应式为：
[0122][0123]
实施例9
[0124]
根据实施例1，将反应原料替换为：六氨基苯六盐酸盐，得到黑色粉末，产率为96％，成品为2,5,8-三(氰甲基)苯并[1,2-d；3,4-d'；5,6-d”]-三咪唑；
[0125]
反应式为：
[0126][0127]
实施例10：
[0128]
对实施例5中得到的4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑，进一步合成，反应步骤如下：
[0129]
s10:4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑与丙醛二乙基乙缩醛做交叉偶联反应；再将双三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺和二氧六环加入支口安瓿瓶中，除氧三次后接氮气袋，再置于100℃条件下搅拌三天；
[0130]
s20：降至室温；
[0131]
s30：旋干溶剂，柱层析得到成品，产率为95％。
[0132]
其中，4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑为：0.4mmol；丙醛二乙基乙缩醛为：0.3ml；双三苯基膦二氯化钯为：14mg；碘化亚铜为：8mg；三乙胺为：0.5ml；二氧六环为：2ml；支口安瓿瓿瓶为：10ml。
[0133]
实施例11-实施例15：
[0134]
根据实施例10，对4,8-二溴-2,6-双(氰甲基)苯并[1,2-d；4,5-d']-双恶唑(以下简称为反应原料)进行替换，以得到实施例11-实施例15。
[0135]
实施例11
[0136]
将反应原料替换为：2-(4-乙炔基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环，得到成品为棕色粉末，产率为94％；
[0137]
反应式为：
[0138][0139]
实施例12
[0140]
将反应原料替换为：2-(4'-乙炔基-[1,1'-联苯基]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环，得到成品为棕黑色粉末，产率为92％；
[0141]
反应式为：
[0142][0143]
实施例13
[0144]
将反应原料替换为：4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环，得到成品为
褐色粉末，产率为94％；
[0145]
反应式为：
[0146][0147]
实施例14
[0148]
将反应原料替换为：4,4,5,5-四甲基-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧戊环，得到成品为黑褐色粉末，产率为96％。
[0149]
反应式为：
[0150][0151]
实施例15
[0152]
将反应原料替换为：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3-二氢噻吩[3,4-b][1,4]二噁英，得到棕褐色粉末，产率为92％。
[0153]
反应式为：
[0154][0155]
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。