MLL1抑制剂及抗癌剂的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：w选自：a是n或cr9，其中r9是氢或卤素；r、r1和r2独立地是h或c
1-4
烷基；r3是氢或选自由以下组成的组：(i)-c
1-6
烷基、-卤代c
1-6
烷基、-羟基c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、-c
3-8
环烷氧基(c
1-6
烷基)、氰基、-氰基c
1-6
烷基、-c
1-6
烷硫基c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-卤代c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
1-4
烷基-s-c
1-4
烷基、-c
1-4
烷基so2c
1-4
烷基、-so2(c
1-4
烷基)或-c(c
1-4
烷基)＝n-o(c
1-4
烷基)；(ii)-c
1-4
烷基羰基、-(cr
a
r
b
)
p-c(＝o)-or
10a
或-c(＝o)-(cr
a
r
b
)
q
r
11
；其中r
11
是-c
3-7
环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述-c
3-7
环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基各自独立地未被取代或被-c
1-6
烷基或-c
1-6
烷氧基取代；并且所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；(iii)-(cr
a
r
b
)
r-c(＝o)-nr
12
r
13
、-(cr
a
r
b
)
s-nr
12
r
13
、-(cr
a
r
b
)
1-4-o-(cr
a
r
b
)
1-4-or
10a
或-(cr
a
r
b
)
1-4-o-(cr
a
r
b
)
1-4-c(＝o)-nr
12
r
13
；其中r
12
是氢或-c
1-6
烷基；r
13
是氢、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、-氰基c
1-6
烷基；-c
0-4
烷基so2r
10b
，其中r
10b
是-c
1-6
烷基或苯基；c
3-10
单环或双环环烷基c
0-6
烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基c
0-6
烷基；所述5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；并且所述c
3-10
单环或双环环烷基、苯基、5-10元单环或双环杂环或5-9元杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：1-2个-c
1-4
烷基、-羟基c
1-6
烷基、-c
1-4
烷氧基、卤素、羟基、苯基或-s(c
1-4
烷基)；或r
12
和r
13
一起形成5-10元单环或双环杂环，其包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；并且未被取代或被以下取代：-c
1-4
烷基、羟基、氰基、-氰基c
1-6
烷基、-so2或-c
2-4
烯基羰基；(v)5-6元杂环基c
0-6
烷基或5-6元杂环基(卤代c
1-4
烷基)，其中每个所述杂环基基团未
被取代或被氧代取代；并且其中每个所述杂环基基团包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；和(vi)苯基、5-9元杂芳基c
0-6
烷基或5-9元杂芳基(卤代c
1-4
烷基)，其中每个所述苯基或杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：-c
1-4
烷基、-卤代c
1-4
烷基、-羟基c
1-4
烷基、-c
1-4
烷氧基、-卤代c
1-4
烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧、氨基、-c
1-4
烷基氨基、-c
1-4
二烷基氨基、-氨基羰基c
0-6
烷基、-c
1-4
烷基氨基羰基c
0-6
烷基、-二c
1-4
烷基氨基羰基c
0-6
烷基或c
3-7
环烷基；其中每个所述杂芳基基团包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子；r4、r5、r6和r7独立地是氢、卤素、-c
1-4
烷基、-卤代c
1-6
烷基、-羟基c
1-6
烷基、氰基、-氰基c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
1-6
烷硫基、-(cr
a
r
b
)
1-4-nr
14
r
15
、-(cr
a
r
b
)
1-4
nr
14-c(o)-or
15
、-(cr
a
r
b
)
1-4-or
16
、c
3-8
环烷基、苯基或包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基；其中所述c
3-8
环烷基、苯基或5-6元杂芳基独立地被1-2个r
17
取代；或者，r4和r5、r5和r6以及r6和r7与它们所连接的苯环一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的9-10元苯并稠合碳环或苯并稠合杂环；其中所述苯并稠合碳环或苯并稠合杂环独立地未被取代或被1-2个卤素或c
1-4
烷基取代；r8是氢、-c
1-4
烷基或-c
1-4
烷氧基；r
a
、r
b
、r
c
r
10a
和r
14
独立地是氢或-c
1-4
烷基；r
15
是氢、-c
1-4
烷基、-卤素c
1-6
烷基或-c
3-6
环烷基；或者，r
14
和r
15
与-nr
14
r
15
部分中的n一起形成4-10元单环或双环杂环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述4-10元单环或双环杂环未被取代或被1-2个卤素或-c
1-4
烷基取代；r
16
是氢、-c
1-4
烷基、-卤素c
1-6
烷基、-c
3-6
环烷基、苯基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基独立地包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；r
17
是-c
1-4
烷基、卤素或-c
3-6
环烷基；或两个r
20
一起形成5-6元环；m是1、2、3或4；并且p、q、r和s独立地是0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的式(i)的化合物，其中所述化合物具有式(ii)：或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的式(i)的化合物，其中所述化合物具有式(iii)：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的式(i)的化合物，其中所述化合物具有式(iv)：或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的式(i)的化合物，其中所述化合物具有式(v)：或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中r3是氢、-羟基c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、-c
1-4
烷基-s-c
1-4
烷基、-c(＝o)-or
10a
、-c(＝o)-nr
12
r
13
、-(cr
a
r
b
)-nr
12
r
13
、-(cr
a
r
b
)-o-(cr
a
r
b
)
2-o-c
1-6
烷基或5-9元杂芳基c
0-6
烷基，其中所述杂芳基基团未被取代或被-c
1-4
烷基取代；其中r
a
、r
b
、r
10a
和r
12
独立地是氢或c
1-4
烷基；r
13
是氢、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、-so
2-(c
1-4
烷基)或-环丙基；并且m是1、2、3或4。7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学
上可接受的盐；其中r3是未被取代的或被-c
1-4
烷基取代的-c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、-c(＝o)-or
10a
、-c(＝o)-nr
12
r
13
、三唑基或噻二唑基；其中r
a
、r
b
、r
10a
和r
12
独立地是氢或c
1-4
烷基；r
13
是氢、-c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、-so
2-(c
1-4
烷基)或-环丙基；并且m是1、2或3。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：r4和r5是卤素；并且r6和r7是氢。9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：r4是卤素或-c
1-4
烷基；r6是卤素；并且r5和r7是氢。10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中r4和r5与它们所连接的苯环一起形成9-10元苯并稠合碳环；其中所述苯并稠合碳环未被取代或被卤素取代；并且r6和r7是氢。11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：r4和r7是氢；并且r5和r6与它们所连接的苯环一起形成9-10元苯并稠合碳环。12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中r4、r5、r6和r7是氢；或其中r4、r5、r6和r7中的一个是卤素，并且其他的是氢。13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：(r)-9-(6-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-(2-(3-氨基-4-甲氧基丁氧基)-6-溴-4-氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(s)-9-(2-(3-氨基-4-甲氧基丁氧基)-4-氯-6-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(s)-9-(2-(3-氨基-4-甲氧基丁氧基)-4-氯-6-乙基苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-7-(6-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(r)-7-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-6-氯苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(r)-7-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(r)-8-(6-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-8-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-6-溴-4-氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；
(r)-8-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-6-溴苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-8-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-6-氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-8-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-8-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-4-氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-8-(2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-3-氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-8-(6-((4-氨基-5-异丁氧基戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-8-(6-((4-氨基-5-乙氧基戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(s)-8-(6-(3-氨基-4-甲氧基丁氧基)-2,3-二氯苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；(r)-1-(6-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)-7-氯-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺；(s)-9-((2-(2-氨基-3-甲氧基丙氧基)萘-1-基)甲基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-((2-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)-6-溴萘-1-基)甲基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-((3-((4-氨基-5-甲氧基戊基)氧基)萘-2-基)甲基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-(2-溴-4-氯-6-((5-甲氧基-4-(甲基氨基)戊基)氧基)苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊酸；(r)-2-氨基-5-(2-((4-氨基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊酸；o-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氟苯基)-l-高丝氨酸；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-2-异丙基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,5-二氯苯氧基)戊酸；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-2-甲氧基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,5-二氯苯氧基)戊酸；2-氨基-5-(2-((4-氨基-7-氯-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-3,5-二氯苯氧基)戊酸；乙基(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊酸酯；乙基(2r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)己酸酯；甲基2-氨基-5-(2-((4-氨基-7-氯-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-3,5-二氯苯氧基)戊酸酯；乙基(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,5-二氯苯氧基)戊酸酯；甲基(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊酸酯；甲基(r)-2-氨基-5-(2-((4-氨基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊酸酯；(r)-2-氨基-5-(2-((4-氨基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊酰胺；
(r)-2-氨基-5-(2-((4-氨基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)-n-环丙基戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((4-氨基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)-n-环丙基戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((4-氨基-7-氯-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-3,5-二氯苯氧基)戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)-n-甲基戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)-n-(2-甲氧基乙基)戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)-n-环丙基戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)-n-(甲基磺酰基)戊酰胺；(r)-2-氨基-5-(2-((4-氨基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊-1-醇；(r)-2-氨基-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)戊-1-醇；1-(2-(4-氨基丁氧基)-4,6-二氯苄基)-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺；(r)-9-(6-((4-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-(6-(4-氨基-4-(1h-1,2,4-三唑-3-基)丁氧基)-2,3-二氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-(6-((4-氨基-5-(1h-吡唑-1-基)戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-(6-(4-氨基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁氧基)-2,3-二氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-(6-(4-氨基-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)丁氧基)-2,3-二氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；(r)-9-(6-((4-氨基-5-(甲硫基)戊基)氧基)-2,3-二氯苄基)-9h-嘌呤-6-胺；和(r)-5-(2-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-3,4-二氯苯氧基)-n1,n
1-二甲基戊烷-1,2-二胺；或其药学上可接受的盐。14.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-13中任一项所述的化合物、以及一种或多种药学上可接受的载体。15.一种组合，所述组合包含如权利要求1-13中任一项所述的化合物、以及一种或多种治疗活性剂。16.如权利要求15所述的组合，其中所述一种或多种治疗活性剂是抗癌剂、镇痛药或抗炎剂。17.一种用于治疗通过抑制混合系白血病1(mll1)而获益或能够治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-13中任一项所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述通过抑制mll1而获益或能够治疗的疾病或病症选自实体瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤和高血压。19.如权利要求17所述的方法，其中所述通过抑制mll1而获益或能够治疗的疾病或病症是乳癌、子宫颈癌、皮肤癌(特別是皮肤鳞状细胞癌)、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、肝细胞癌、头颈癌、周边神经鞘瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、白血病(特別是急性淋巴母细胞白血病)、非霍奇金氏淋巴瘤(特別是套细胞淋巴瘤)或肺动脉高压。20.如权利要求19所述的方法，其中所述通过抑制mll1而获益或能够治疗的疾病或病症是急性淋巴母细胞白血病、皮肤鳞状细胞癌或套细胞淋巴瘤。21.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，任选地，与第二治疗剂组合，在制备用于治疗通过抑制混合系白血病1(mll1)而获益或能够治疗的疾病或病症的药物中的用途。

技术总结
本发明提供一种式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物，或药学上可接受的盐；其中变量如本文定义。本发明进一步提供了包含这种化合物的药物组合物；以及使用这种化合物治疗由混合系白血病1(MLL1)介导的疾病或病症的方法。方法。


技术研发人员：高振霆 郭海兵 厉铭 刘康志 卢春亮 孙祝明 朱怡晖
受保护的技术使用者：诺华公司
技术研发日：2021.05.27
技术公布日：2022/8/19