一种泊马度胺的化学合成方法

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种泊马度胺的化学合成方法。


背景技术：

2.泊马度胺，化学名称为3-氨基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，商品名pomalyst，是美国celgene公司研发的第三代免疫调节剂。2013年2月8日由美国食品药品管理局（fda）批准其用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤。临床研究表明，泊马度胺耐受性较好，且给药方便，与沙利度胺和来那度胺相比，用量较小，疗效更佳，结构式如下式所示：。
3.目前，泊马度胺制备的方法中，主要的合成方法如下：方法一：(us2007/0004920a)该路线以3-硝基邻苯二甲酸酐，谷氨酰胺为原料反应生成5-氨基-2-(3-硝基邻苯二甲酰亚胺基)-5-氧代戊酸后还原得5-氨基-2-(3-氨基邻苯二甲酰亚胺基)-5-氧代戊酸，最后经分子内缩合成环，制得泊马度胺。
4.方法二：(cn103694221a)该路线以苄氧羰基保护的谷氨酰胺为原料，经分子内环合，催化加氢还原得3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐，与3-硝基邻苯二甲酸酐缩合得3-氨基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲亚胺，催化加氢还原得泊马度胺。
5.方法三：(cn107325075a)该路线以3-氨基-邻苯二甲酸钠和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐为原料缩合得到泊马度胺。
6.上述方法中，方法一所使用的谷氨酰胺价格昂贵，限制了工业化应用，并且3-硝基邻苯二甲酸酐不稳定，容易吸潮，水解成3-硝基邻苯二甲酸。方法二与方法三中的3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐，制备步骤复杂，生产成本高。
7.综上所述：探索一条原料易得，成本低，反应条件温和，操作简便，易于实现工业化生产的泊马度胺合成方法具有重要的意义。


技术实现要素：

8.针对现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种泊马度胺的化学合成方法，该制备工艺简便，产品纯度和收率均较高，适合工业化生产。
9.为实现上述目的，本发明提出如下技术方案：一种泊马度胺的化学合成方法，合成路线如下：，具体包括如下步骤：步骤1）：有机溶剂中，在氧化剂与催化剂的作用下，将如式（ⅰ）所示的化合物与环戊烯进行氧化脱氢偶联反应，制得如式（ⅱ）所示的化合物；步骤2）：混合溶剂体系中，在氧化剂与催化剂的作用下，对如式（ⅱ）所示的化合物进行氧化反应，制得如式（ⅲ）所示的化合物；步骤3）：首先在缩合剂作用下，如式（ⅲ）所示的化合物进行自身缩合反应，然后减压浓缩，剩余物溶于有机溶剂中，加入氨解剂发生氨解反应制得如式（ⅳ）所示的化合物；步骤4）：有机溶剂中，在碱和乙酸酐作用下，如式（ⅳ）所示的化合物发生环合反应制得如式（
ⅴ
）所示的化合物；步骤5）：有机溶剂中，在还原剂和催化剂的作用下，如式（
ⅴ
）所示的化合物发生还原反应制得如式（ⅵ）所示的化合物。
10.进一步地，在步骤1）中，所述的氧化剂为二叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢，优选为叔丁基过氧化氢，氧化剂与如式（ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～4:1，优先为1:1～2:1；所述催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与如式（ⅰ）所示的化合物的摩尔比为0.1:1～0.4:
1，优选为0.1:1～0.2:1。
11.进一步地，在步骤1）中，所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氯乙烷或氯苯，优选为氯苯，有机溶剂的体积与如式（ⅰ）所示的化合物的质量比为5～10:1，体积单位为ml，质量单位为g；所述环戊烯与如式（ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～5:1，优先为为3:1～5:1；反应温度为80℃～120℃，优选为110℃～120℃，反应时间为12～24 h，反应环境为氮气保护，氧化偶联反应的进程可以采用tlc进行监控，以如式（ⅰ）所示的化合物消失为反应终点。
12.进一步地，在步骤2）中，所述的氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾、高碘酸钾或高碘酸，优先为为高碘酸钠，氧化剂与如式（ⅱ）所示的化合物的摩尔比为3:1～5:1，优选为4:1～5:1；所述催化剂为氧化钌或三氯化钌，优选为三氯化钌，催化剂为如式（ⅱ）所示的化合物摩尔量的1%～5%，优选为1%~3%。
13.进一步地，在步骤2）中，所述的混合溶剂为有机混合溶剂和水，有机混合溶剂为乙酸乙酯和乙腈或乙酸乙酯和四氯化碳，优选为为乙酸乙酯和乙腈，有机混合溶剂和水的体积为3:1～7:1，优选为5:1～7:1，有机混合溶剂的体积与如式（ⅱ）所示的化合物的质量比为5～10:1，体积单位为ml，质量单位为g；反应温度为20℃～40℃，优选为30℃～40℃，反应时间为40～48 h，氧化反应的进程可以采用tlc进行监控，以如式（ⅱ）所示的化合物消失为反应终点。
14.进一步地，在步骤3）中，所述的缩合剂为乙酸酐或乙酰氯，优选为为乙酸酐，缩合剂的体积与如式（ⅲ）所示的化合物的质量比为10～20：1，体积单位为ml，质量单位为g；所述氨解剂为氨水、氨气、甲酸铵或乙酸铵，优选为氨气，氨解剂与如式（ⅲ）所示的化合物的摩尔比为1:1～10：1，优选为1:1～3:1。
15.进一步地，在步骤3）中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯乙烷、1,4-二氧六环或甲醇，优选为1,4-二氧六环，有机溶剂的体积与如式（ⅲ）所示的化合物的质量比为5～20:1，体积单位为ml，质量单位为g；缩合反应温度为70℃～100℃，氨解反应温度为0℃～30℃，总反应时间为3～5 h，缩合反应、氨解反应的进程可以采用tlc进行监控，一般以如式（ⅲ）所示的化合物消失为反应终点。
16.进一步地，在步骤4）中，所述的碱为三乙胺、二乙胺、吡啶 、叔丁醇钾、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯，优选为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，碱与如式（ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1～1:3；所述乙酸酐与如式（ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选为1:1～5:1；所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或二苯醚，优选为n,n-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环，有机溶剂的体积与如式（ⅳ）所示的化合物的质量比为5～20:1，体积单位为ml，质量单位为g；反应温度为80℃～130℃，优选为100℃～130℃，反应时为10～16 h。
[0017]
进一步地，在步骤5）中，所述还原剂为氢气；所述催化剂为铁粉、钯碳或雷尼镍，优选为雷尼镍，催化剂的用量为如式（
ⅴ
）所示的化合物质量的3%～10%，优选为5%～10%。
[0018]
进一步地，在步骤5）中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇；有机溶剂的体积与如式（
ⅴ
）所示的化合物的质量比为3～15：1，体积单位为ml，质量单位为g；反应温度为20℃～50℃，优选为20℃～30℃，反应时间为5～10 h，所述催化氢化还原反应的压力为1atm～4atm，优选为3atm～4atm。
[0019]
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
1h), 8.23 (dd, j = 7.5, 0.9 hz, 1h), 8.10 (t, j = 7.8 hz, 1h), 4.90
–
4.82 (m, 1h), 2.45
–
2.29 (m, 3h), 2.32
–
2.15 (m, 1h)。
[0027]
实施例5n-3-硝基邻苯二甲酰-l-谷氨酸（ⅲ）的制备将2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(5 g，19.7 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和四氯化碳体积比1:1的混合溶剂40 ml，三氯化钌(0.04 g，1 mmol%)，再将高锰酸钾(12.45 g，78.8 mmol)的水溶液6 ml加至其中搅拌，30℃反应40h，反应完成后，用乙酸乙酯25 ml和水30 ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入ph值小于3的300 ml稀盐酸中，搅拌1h，抽滤，干燥，得黄色固体4.57g，收率72%。
[0028]
实施例6n-3-硝基邻苯二甲酰-l-谷氨酸（ⅲ）的制备将2-(环戊烯-2-烯基)-3-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(5 g，19.7 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂50 ml，氧化钌(0.13 g，5 mmol%)，再将高碘酸(22.45 g，98.5 mmol)的水溶液16ml加至其中搅拌，40℃反应44 h，反应完成后，用乙酸乙酯25 ml和水30 ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入ph值小于3的300 ml稀盐酸中，搅拌1 h，抽滤，干燥，得黄色固体4.44 g，收率70%。
[0029]
实施例7n-3-硝基邻苯二甲酰-l-谷氨酰胺（ⅳ）的制备将n-3-硝基邻苯二甲酸-l-谷氨酸(5 g，15.5 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸酐50ml，80℃反应2 h，反应完成，减压浓缩，残留物中加入1,4-二氧六环50 ml，25℃下通入氨气10 min，氨气通入量46.5mmol，反应1 h，减压浓缩，剩余物加入30 ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到黄色固体4.8 g，收率98%。
[0030]
1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 13.31 (s, 1h), 8.38
–
8.32 (m, 1h), 8.27
–
8.20 (m, 1h), 8.12 (t, j = 7.8 hz, 1h), 7.21 (s, 1h), 6.77
–
6.72 (m, 1h), 4.80 (dd, j = 10.6, 4.6 hz, 1h), 2.41
–
2.19 (m, 2h), 2.15 (dd, j = 7.8, 5.8 hz, 2h)。
[0031]
实施例8n-3-硝基邻苯二甲酰-l-谷氨酰胺（ⅳ）的制备将n-3-硝基邻苯二甲酸-l-谷氨酸(5 g，15.5 mmol)加至反应瓶中，加入乙酰氯75 ml，70℃反应2 h，反应完成，减压浓缩，残留物中加入四氢呋喃25 ml，0℃下加入乙酸铵（1.19g，15.5mmol），反应2 h，减压浓缩，剩余物加入30 ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到黄色固体4.73 g，收率95%。
[0032]
实施例9n-3-硝基邻苯二甲酰-l-谷氨酰胺（ⅳ）的制备将n-3-硝基邻苯二甲酸-l-谷氨酸(5 g，15.5 mmol)加至反应瓶中，加入乙酸酐100 ml，100℃反应2 h，减压浓缩，残留物中加入二氯乙烷100 ml，30℃下加入甲酸铵(9.77 g，155 mmol)，反应3 h，反应完成，减压浓缩，剩余物加入30 ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到黄色固体4.48 g，收率90%。
[0033]
实施例10
3-硝基-n-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（
ⅴ
）的制备将n-3-硝基邻苯二甲酸-l-谷氨酰胺(3 g，9.4 mmol)加入反应瓶中，加入1,4-二氧六环60 ml，三乙胺(0.95 g，9.4 mmol)，乙酸酐(9.6 g，94 mmol)，升温至80℃，反应16 h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.62 g，收率57%。
[0034]
1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 11.20 (s, 1h), 8.36 (d, j = 8.5 hz, 1h), 8.25 (d, j = 7.4 hz, 1h), 8.13 (t, j = 7.8 hz, 1h), 5.27
–
5.18 (m, 1h), 2.90 (t, j = 14.1 hz, 1h), 2.62 (d, j = 17.0 hz, 2h), 2.12
–
2.04 (m, 1h)。
[0035]
实施例113-硝基-n-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（
ⅴ
）的制备将n-3-硝基邻苯二甲酸-l-谷氨酰胺(3 g，9.4 mmol)加入反应瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺15 ml，n,n-二异丙基乙胺(0.24 g，1.88 mmol)，乙酸酐(0.96 g，9.4 mmol)，升温至130℃，反应10 h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.79 g，收率63%。
[0036]
实施例123-硝基-n-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（
ⅴ
）的制备将n-3-硝基邻苯二甲酸-l-谷氨酰胺(3 g，9.4 mmol)加入反应瓶中，加入乙二醇二甲醚30 ml，吡啶(0.37 g，4.7 mmol)，乙酸酐(48 g，47 mmol)，升温至100℃，反应12 h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.71 g，收率60%。
[0037]
实施例13泊马度胺（ⅵ）的制备将3-硝基-n-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺(3 g，9.9 mmol)加入反应瓶中，加入30 ml甲醇，雷尼镍(0.15 g，5%)加至其中，氢气氛围下，1atm下，20℃反应10 h。反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩，干燥，得灰黄色固体2.57 g，收率95%。
[0038]
1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 11.05 (s, 1h), 7.42(t, j = 7.7hz, 1h), 6.98(t, j = 7.1hz, 2h), 6.48(s, 2h), 5.03 (dd, j = 12.8,5.2 hz, 1h), 2.9
–
2.78 (m, 1h), 2.55(d, j = 16.3hz, 1h),1.97 (d, j = 10.4hz,1h). 1.20 (s, 1h)。
[0039]
实施例14泊马度胺（ⅵ）的制备将3-硝基-n-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺(3 g，9.9 mmol)加入反应瓶中，加入45 ml乙醇，钯碳(0.3 g，10%)加至其中，氢气氛围下，2atm下，30℃反应8 h。反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩，干燥，得灰黄色固体2.54 g，收率94%。
[0040]
实施例15泊马度胺（ⅵ）的制备将3-硝基-n-（2,6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺(3 g，9.9 mmol)加入反应瓶中，加入9 ml四氢呋喃，铁粉(0.09 g，3%)加至其中，氢气氛围下，4atm下，50℃反应5 h。反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩，干燥，得灰黄色固体2.43 g，收率90%。