一种PDE2抑制剂内酯类衍生物及其制备方法

一种pde2抑制剂内酯类衍生物及其制备方法
技术领域
1.本发明属于药物化学领域，具体涉及作为磷酸二酯酶2(pde2)的抑制剂内酯类衍生物。


背景技术：

2.磷酸二酯酶(pdes)是人体内唯一可以催化水解环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)的酶，从而pdes可以终结这些第二信使所传导的生化作用。camp和cgmp对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶水解作用之间的平衡决定。pde2在等皮质、海马体、下丘脑等大脑边缘系统中有高水平表达。pde2在这些区域的同时表达使得它在调节情绪和长期记忆中起着重要作用。因此，pde2有望成为治疗情绪问题、认知障碍，以及其他神经退行性疾病的可行靶点。但目前市面上还没有pde2抑制剂类药物，因此新型pde2抑制剂的研发具有重大意义。
3.尿石素类化合物是鞣花单宁的肠道菌群代谢物，有潜在的抗中枢神经炎症的作用，可作为治疗中枢神经炎症和中枢神经退行性疾病的潜力小分子。针对尿石素类化合物靶向到pde2小分子的研究，国内外已经开始，但是，针对尿石素内酯类化合物的修饰和改造，目前研究较少，这就影响了尿石素内酯类化合物药品商品化的进程。


技术实现要素：

4.针对尿石素内酯类化合物靶向到pde2小分子的研究不足，本发明的目的是拓展尿石素内酯类化合物，提供新颖的pde2的抑制剂小分子化合物。
5.为了实现本发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
6.一种pde2抑制剂内酯类衍生物，通式如下化合物i：
[0007][0008]
其中，r为氢原子、甲氧基或羟基中的一种；r1为c
2-c9烷基、甲硫基取代的c
2-c9烷基、环烷基取代的c
1-c9烷基、乙基酯基取代的c
1-c9烷基、杂环基取代的c
1-c9烷基、羟基取代的c
1-c9烷基、芳香基取代的c
1-c9烷基或c
2-c9杂环基中的一种(如：甲硫基取代的c
2-c9烷基，是指r1为c
2-c9烷基，但是c
2-c9烷基末端被甲硫基所取代)。
[0009]
所述化合物ⅰ选自式1a-1n、2a-2r或3a-3t所示的化合物：
[0010]
[0011][0012]
一种pde2抑制剂内酯类衍生物的制备方法，步骤如下：
[0013]
(1)醚化：将原料间苯二酚、无水k2co3和r1x加入到无水dmf中，在80℃-120℃下密罐反应，反应4-8h。通过tlc监测反应。反应结束后，将反应溶液倒入冰水混合物中，破环dmf环境，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用无水na2so4干燥，静置，抽滤，减压旋蒸得到粗产品。用快速制备液相色谱仪纯化产品，流动相为石油醚和乙酸乙酯，得到间羟基苯酚类衍生物。
[0014]
(2)酰氯制备：将原料间位取代苯甲酸加入到无水二氯亚砜中，并将温度控制在回流下，反应2-6h。通过tlc监测反应。反应完成后，旋蒸出剩余二氯亚砜，得到间位取代苯甲酰氯。
[0015]
(3)酯化：将步骤(1)醚化得到的间羟基苯酚类衍生物、吡啶、步骤(2)得到的间位取代苯甲酰氯加入到无水thf中，并将温度控制在室温，反应8-24h。通过tlc监测反应。反应结束后，将反应溶液过滤，除去沉淀，旋蒸出溶剂，得到粗产品。将粗产品完全溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加小极性溶剂环己烷，有油状物出现，静止分层，分离后得到纯度较高的pde2抑制剂内酯类衍生物。
[0016]
合成路线如下式所示：
[0017][0018]
其中，r为氢原子、甲氧基或羟基中的一种；x为cl或br；
[0019]
其中，r1为c
2-c9烷基、甲硫基取代的c
2-c9烷基、环烷基取代的c
1-c9烷基、乙基酯基取代的c
1-c9烷基、杂环基取代的c
1-c9烷基、羟基取代的c
1-c9烷基、芳香基取代的c
1-c9烷基或c
2-c9杂环基中的一种；
[0020]
其中，所述间苯二酚、无水k2co3、r1x的摩尔比为1:1-1.5:0.5-0.7，间位取代苯甲酸和二氯亚砜的摩尔比为1:2-2.5，间羟基苯酚类衍生物和间位取代苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1-1.5。
[0021]
本发明的有益效果：本发明提供了新颖的pde2的抑制剂化合物，主要包括，3-甲氧基苯甲酸苯酯，3-羟苯基-3-羟基苯甲酸酯，3-羟苯基-3-甲氧基苯甲酸酯类衍生物52个化合物，具有较好的pde2抑制活性，有治疗阿兹海默症等中枢神经退行性疾病的潜力。另外，针对提供的化合物结构，给出了相应的合成路线，合成简单，其中醚化反应于密罐条件下回流进行并控制加料比为1:0.7，反应迅速，且使反应更倾向于形成单取代产物，大大提高反应的原子经济性。酰氯化反应中，二氯亚砜同时作为试剂和溶剂使用，省去了传统溶剂的加入。酯化反应后处理中，通过不良溶剂的加入使目标化合物从体系中分离，相比柱层析法节省相应的时间和试剂成本。
具体实施方式
[0022]
下面结合实施方式对本发明作进一步描述。以下实施方式仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
[0023]
实施例1
[0024]
化合物1a-1n制备：
[0025]
将无水dmf(30ml)加入250ml圆底烧瓶中，加入间苯二酚(1mmol)，无水k2co3(1.3mmol)和r1x(0.7mmol)，在80℃-120℃(具体温度为相应r1x的沸点)下，密罐反应，反应4h。通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)监测反应。反应结束后，将反应溶液倒入冰水混合物中，破环dmf环境，用乙酸乙酯萃取三次(3x100ml)，合并有机层用无水na2so4干燥，静置3h，抽滤，减压旋蒸得到粗产品。用快速制备液相色谱仪纯化产品，得到纯度较高的间苯二酚类衍生物。
[0026]
将原料苯甲酸(13.8mmol)加入到无水二氯亚砜(34.5mmol)中，并将温度控制在回流下，反应4h。通过tlc监测反应。反应完成后，旋蒸出剩余二氯亚砜，得到苯甲酰氯。
[0027]
将无水四氢呋喃(10ml)加入50ml圆底烧瓶中，加入第一步醚化产物(1mmol)和吡啶(300μl)，室温搅拌10min，然后分批加入第二步酰氯产物(1.1mmol)，密封反应12h，通过tlc((石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)监测反应。反应结束后直接抽滤，取滤液，减压旋蒸，得粗产品。将粗产品完全溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加小极性溶剂环己烷，有油状物出现，静止
分层，分离后得到纯度较高的3-甲氧基苯甲酸苯酯类衍生物。
[0028]
实施例2
[0029]
化合物2a-2r的制备：
[0030]
无水dmf(30ml)加入250ml圆底烧瓶中，加入间苯二酚(1mmol)，无水k2co3(1.3mmol)和r1x(0.7mmol)，在80℃-120℃(具体温度为相应r1x的沸点)下，密罐反应，反应4h。通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)监测反应。反应结束后，将反应溶液倒入冰水混合物中，破环dmf环境，用乙酸乙酯萃取三次(3x100ml)，合并有机层用无水na2so4干燥，静置3h，抽滤，减压旋蒸得到粗产品。用快速制备液相色谱仪纯化产品，得到纯度较高的间苯二酚类衍生物。
[0031]
将原料间羟基苯甲酸(13.8mmol)加入到无水二氯亚砜(34.5mmol)中，并将温度控制在回流下，反应4h。通过tlc监测反应。反应完成后，旋蒸出剩余二氯亚砜，得到间基苯甲酰氯。
[0032]
将无水四氢呋喃(10ml)加入50ml圆底烧瓶中，加入第一步醚化产物(1mmol)和吡啶(300μl)，室温搅拌10min，然后分批加入第二步酰氯产物(1.1mmol)，密封反应12h，通过tlc((石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)监测反应。反应结束后直接抽滤，取滤液，减压旋蒸，得粗产品。将粗产品完全溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加小极性溶剂环己烷，有油状物出现，静止分层，分离后得到纯度较高的3-羟苯基-3-羟基苯甲酸酯衍生物。
[0033]
实施例3
[0034]
化合物3a-3t的制备：
[0035]
无水dmf(30ml)加入250ml圆底烧瓶中，加入间苯二酚(1mmol)，无水k2co3(1.3mmol)和r1x(0.7mmol)，在80℃-120℃(具体温度为相应r1x的沸点)下，密罐反应，反应4h。通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)监测反应。反应结束后，将反应溶液倒入冰水混合物中，破环dmf环境，用乙酸乙酯萃取三次(3x100ml)，合并有机层用无水na2so4干燥，静置3h，抽滤，减压旋蒸得到粗产品。用快速制备液相色谱仪纯化产品，得到纯度较高的间苯二酚类衍生物。
[0036]
将原料间甲氧基苯甲酸(13.8mmol)加入到无水二氯亚砜(34.5mmol)中，并将温度控制在回流下，反应4h。通过tlc监测反应。反应完成后，旋蒸出剩余二氯亚砜，得到间甲氧基苯甲酰氯。
[0037]
将无水四氢呋喃(10ml)加入50ml圆底烧瓶中，加入第一步醚化产物(1mmol)和吡啶(300μl)，室温搅拌10min，然后分批加入第二步酰氯产物(1.1mmol)，密封反应12h，通过tlc((石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)监测反应。反应结束后直接抽滤，取滤液，减压旋蒸，得粗产品。将粗产品完全溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加小极性溶剂环己烷，有油状物出现，静止分层，分离后得到纯度较高的3-羟苯基-3-甲氧基苯甲酸酯类衍生物。
[0038]
表1 3-甲氧基苯甲酸苯酯类衍生物
[0039]
[0040][0041]
表2 3-羟苯基-3-羟基苯甲酸酯衍生物
[0042]
[0043][0044][0045]
表3 3-羟苯基-3-甲氧基苯甲酸酯类衍生物
[0046]
[0047]