一种帕立骨化醇20S异构体杂质的制备方法与流程

一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机化学领域，涉及帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法。
技术背景
2.帕立骨化醇(paricalcitol)，是abbott公司研发的选择性的、第三代维生素d受体激活剂，作为一种活性维生素d治疗药物，能够选择性激活维生素d受体(vdr)以及选择性地上调甲状腺内的钙敏感性受体(casr)，能更好、更高效地抑制尿毒症患者pht的合成和分泌。用于预防和治疗iii、iv期慢性肾脏病(ckd)患者继发性甲状旁腺功能亢进(shpt)的药物。其结构式如下：
[0003][0004]
在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
[0005]
帕立骨化醇20s异构体杂质为汇聚法制备帕立骨化醇的工艺杂质，由帕立骨化醇起始物料cd环中的20s-cd环引入，是帕立骨化醇原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。由于定向合成难度大，帕立骨化醇20s异构体杂质的合成方法尚无文献报道，目前制备帕立骨化醇20s异构体杂质的方法是从api中通过制备液相进行分离，由于帕立骨化醇20s异构体杂质在api中的含量很低，所以制备帕立骨化醇原料药质量标准研究所需的杂质对照品难度极大，成本极高。
[0006]


技术实现要素：

[0007]
为满足帕立骨化醇原料药质量标准建立时对帕立骨化醇的20s异构体杂质的需要，本发明首次公开了一种以全新化合物1为起始物料，并采用汇聚法定向合成帕立骨化醇20s异构体杂质，为药品研发提供必需的标准品，同时大幅降低了制备该杂质的研发成本。
[0008]
本发明帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法(式1)，包括如下步骤：
[0009][0010]
步骤一，化合物1在有机溶剂一中与氧化剂反应得到化合物2。
[0011]
将化合物1溶于有机溶剂一中，添加氧化剂，在15～45℃，优选25～30℃下搅拌反应3～6h，经过滤、纯化等操作得到化合物2；
[0012]
步骤一中，氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐(pdc)中的一种或多种，更优选为pdc，摩尔投料比为化合物1的1.5～5倍，优选2.5倍；有机溶剂三可为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃(thf)、二甲基亚砜中的一种或多种，优选二氯甲烷。
[0013]
步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与硅烷保护基试剂反应得到化合物3。
[0014]
将化合物2溶于有机溶剂二中，添加有机碱试剂，氮气保护下降温至0～10℃，添加硅烷保护基试剂，于20～50℃反应8-36h，反应完成后以溶剂二稀释，以2％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、水依次洗涤，纯化得到化合物3。
[0015]
步骤二中，r1为三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、叔丁基二甲基硅基(tbdms)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)，三异丙基硅基(tips)中的一种，优选tes。r1所对应的硅烷保护基试剂为三甲基氯硅烷(tmscl)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)、三乙基氯硅烷(tescl)、三氟甲磺酸三乙基硅酯(tesotf)、叔丁基二甲基氯硅烷(tbdmscl)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(tbdmsotf)、叔丁基二苯基氯硅烷(tbdpscl)、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯(tbdpsotf)、三异丙基氯硅烷(tipscl)、三氟甲磺酸三异丙基硅酯(tipsotf) 等中的一种，优选tescl。
[0016]
步骤二中，化合物2、硅烷基保护基试剂和碱的摩尔比为1:(1.1～20):(1.2～30)，
碱可为三乙胺、二异丙基乙胺(dipea)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、氢化钠(nah)、4-二甲基氨基吡啶(dmap)中的一种或多种，优选咪唑；有机溶剂四可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为10～50℃，优选25～30℃。
[0017]
步骤三：化合物3在有机溶剂三中于碱性条件下与化合物4发生偶联反应得到化合物5。
[0018]
氮气保护下将化合物4以溶剂三溶解，降温至-80～-40℃，添加有机金属碱试剂，添加化合物3的溶剂三溶液，于-80～-40℃反应2h，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(ea)萃取，水洗，干燥，纯化得到化合物5。
[0019]
步骤三中，化合物3、化合物4和碱的摩尔比为1:(1.1～2):(1.1～3)，优选1:1.5:3；其中碱可为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂等，优选正丁基锂；有机溶剂三可为无水thf、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中一种或多种，优选无水thf；反应温度为-80℃～-40℃，优选-75℃～-70℃。
[0020]
步骤四：化合物5在有机溶剂四中于酸性条件下或在含氟离子试剂的条件下脱保护得到化合物6。
[0021]
将化合物5溶于有机溶剂四中，添加酸或酸的水溶液，或含氟离子试剂，25～60℃搅拌 12～36h，经后处理和纯化等操作，得到化合物6帕立骨化醇20s异构体杂质。
[0022]
步骤四中，脱保护反应可在硫酸、氢氟酸、盐酸等酸存在的条件下，或在四丁基氟化铵 (tbaf)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂存在的条件下进行，优选 tbaf，摩尔投料比为化合物5的5～50倍，优选15倍；有机溶剂四可为甲醇、乙醇、thf、乙腈、二氯甲烷、ea中的一种或多种，优选thf，反应温度为10～55℃，优选25～30℃。
[0023]
本发明的优点在于：首次公开了一种以全新化合物1为起始物料，并采用汇聚法定向合成帕立骨化醇20s异构体杂质；该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，总收率为72％，大幅降低了制备该杂质的研发成本。
附图说明
[0024]
图1为帕立骨化醇20s异构体杂质的制备路线；
[0025]
图2为化合物6(帕立骨化醇20s异构体杂质)的核磁氢谱。
具体实施方式
[0026]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。所用起始物料化合物1根据专利us2006/183716所公开的方法制得，化合物4和其他试剂均通过购买获得。
[0027]
参照图1，一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，包含以下步骤：
[0028]
步骤一：化合物1在有机溶剂一中与氧化剂反应得到化合物2；
[0029][0030]
步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物3；
[0031][0032]
步骤三：化合物3在有机溶剂三中于碱性条件下与化合物4进行偶联反应得到化合物5；
[0033][0034]
步骤四：化合物5在有机溶剂四中与脱硅基保护基试剂反应得到化合物6帕立骨化醇20s 异构体杂质。
[0035][0036]
所述步骤一中，氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐(pdc)、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐中的一种或多种，其与化合物1的摩尔比1.5～5；有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或多种；反应温度为15～45℃。
[0037]
所述步骤二中，化合物3中r1为硅烷保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基中的一种。
[0038]
述硅烷保护基试剂为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三乙基硅酯、叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、叔丁基二苯基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯、三异丙基氯硅烷、三氟甲磺酸三异丙基硅酯中的一种。
[0039]
所述步骤二中，化合物2、硅烷基保护基试剂和碱的摩尔比为1:(1.1～20):(1.2～30)；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠、4-二甲基氨基吡啶中的一种或多种；有机溶剂二可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种；反应温度为10～50℃。
[0040]
所述步骤三中，化合物3、化合物4和碱的摩尔比为1:(1.1～2):(1.1～3)；其中碱为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂的一种；有机溶剂三为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中的一种或多种，反应温度为-80℃～-40℃。
[0041]
所述步骤四中，脱硅基保护基试剂为酸性试剂或含氟离子试剂；脱硅基保护基试剂与化合物5的摩尔比为5～30；有机溶剂四可为甲醇、乙醇、thf、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为10～55℃。
[0042]
在上述实施例的基础上，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸或盐酸，所述含氟离子试剂为四丁基氟化铵(tbaf)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵或氟化铯。
[0043]
实施例1：化合物2的合成
[0044][0045]
室温条件下，向氮气保护的三口反应瓶中加入化合物1(2.0g，6.79mmol)和二氯甲烷 (40ml)，搅拌溶解，加入pdc(6.3g，16.97mmol)，溶液变为深褐色，25～30℃反应3h，tlc 监测(展开剂：pe/丙酮＝3:1)原料反应完全。抽滤反应液，硅藻土助滤，用二氯甲烷淋洗滤渣，减压浓缩滤液，柱层析纯化，洗脱剂：正己烷/ea＝10:1
→
5:1，25～30℃真空干燥30min，得到白色粒状固体1.88g，收率95％。
[0046]
实施例2：化合物3的合成
[0047][0048]
室温条件下，向氮气保护的三口反应瓶中加入化合物2(1.88g，6.42mmol)、咪唑(2.62g， 38.56mmol)、二氯甲烷(20ml)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加tescl(2.90g，19.28mmol)，添加完毕后升温至25～30℃反应8h，tlc监测(展开剂：pe:ea＝5:1)原料基本
反应完全。添加二氯甲烷(100ml)稀释反应液，以2％盐酸水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、纯化水(50ml
×
2)依次洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，硅胶柱纯化，洗脱剂：正己烷/ea＝500:1
ꢀ→
200:1，25～30℃真空干燥，得到无色透明油状产物2.48g，收率95％。
[0049]
实施例3：化合物5的合成
[0050][0051]
在氮气保护下，将化合物4(5.22g，9.14mmol)以无水thf(18ml)溶解，降温至-75～-70℃，滴加正丁基锂的1.6m己烷溶液(5.7ml，9.14mmol)，体系呈深红色，滴加化合物3(2.48g，6.09mmol)的无水thf(18ml)溶液，滴加完毕后与-75℃下搅拌反应1h，tlc监测(展开剂：pe:ea＝20:1)化合物3基本反应完毕，添加饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，升温至室温，ea(100ml
×
3)萃取，合并有机相用水(100ml
×
3)洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱纯化，洗脱剂：正己烷/ea＝80:1
→
50:1，25～30℃真空干燥，得到无色透明胶状产物4.07g，收率88％。
[0052]
实施例4：化合物6(帕立骨化醇20s异构体杂质)的合成
[0053][0054]
室温条件下，氮气保护的反应瓶中加入化合物5(4.07g，5.36mmol)和thf(80ml)，滴加tbaf的thf溶液(1m，82.6ml，82.6mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应5h， tlc监测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)反应完全，加入ea(150ml)稀释反应液，用水 (150ml
×
3)洗涤，饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50:1，25～30℃真空干燥，得到白色粉末状固体2.41g，收率 92％。
[0055]
图2为化合物6(帕立骨化醇20s异构体杂质)的核磁氢谱，其结果如下：
[0056]1h nmr(cdcl3):δ(ppm):6.39(d,h),6.03(d,h),5.33(s,h),5.00(s,h),4.43(m,h),4.23 (m,h),3.09(s,h),2.84～2.82(dd,h),2.61～2.59(dd,h),2.33～2.31(q,h),2.01～1.85(m,5h), 1.69～1.49(m,9h),1.47～1.21(m,8h),0.86(d,3h),0.54(s,3h)。