一种帕立骨化醇20S异构体杂质的制备方法与流程

技术特征：
1.一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中与氧化剂反应得到化合物2；步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物3；步骤三：化合物3在有机溶剂三中于碱性条件下与化合物4进行偶联反应得到化合物5；步骤四：化合物5在有机溶剂四中与脱硅基保护基试剂反应得到化合物6帕立骨化醇20s异构体杂质。2.根据权利要求1中所述的一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐(pdc)、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐中的一种或多种，其与化合物1的摩尔比1.5～5；有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或多种；反应温度为15～45℃。
3.根据权利要求1中所述的一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，化合物3中r1为硅烷保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基中的一种。4.根据权利要求3所述的一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述硅烷保护基试剂为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三乙基硅酯、叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、叔丁基二苯基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯、三异丙基氯硅烷、三氟甲磺酸三异丙基硅酯中的一种。5.根据权利要求1中所述的一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，化合物2、硅烷基保护基试剂和碱的摩尔比为1:(1.1～20):(1.2～30)；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠、4-二甲基氨基吡啶中的一种或多种；有机溶剂二可为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种；反应温度为10～50℃。6.根据权利要求1中所述的一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，化合物3、化合物4和碱的摩尔比为1:(1.1～2):(1.1～3)；其中碱为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂的一种；有机溶剂三为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中的一种或多种，反应温度为-80℃～-40℃。7.根据权利要求1中所述的一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤四中，脱硅基保护基试剂为酸性试剂或含氟离子试剂；脱硅基保护基试剂与化合物5的摩尔比为5～50；有机溶剂四可为甲醇、乙醇、thf、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为10～55℃。8.根据权利要求7中所述的一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸或盐酸，所述含氟离子试剂为四丁基氟化铵(tbaf)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵或氟化铯。

技术总结
本发明属于有机化学领域，公开了一种的帕立骨化醇20S异构体杂质制备方法，包含以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中与氧化剂反应得到化合物2；步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物3；步骤三：化合物3在有机溶剂三中于碱性条件下与化合物4进行偶联反应得到化合物5；步骤四：化合物5在有机溶剂四中与脱硅基保护基试剂反应得到化合物6(帕立骨化醇20S异构体杂质)。本发明创新点在于：首次公开了一种以全新化合物1为起始物料，并采用汇聚法定向合成帕立骨化醇20S异构体杂质；该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，总收率为72％，大幅降低了制备该杂质的研发成本。大幅降低了制备该杂质的研发成本。大幅降低了制备该杂质的研发成本。


技术研发人员：沈鑫 刘光灏 邱传龙 陈阳生 孙桂玉 刘晓霞 臧云龙 杜昌余 王清亭 王明刚
受保护的技术使用者：正大制药（青岛）有限公司
技术研发日：2021.12.30
技术公布日：2022/7/21