一种新型外泌体抑制剂及其制备方法与流程

技术特征：
1.一种新型外泌体抑制剂，其特征在于，所述外泌体抑制剂为如下式(ⅰ)所示的化合物：其中，r1为ch或n；a选自芳烷基和烷基芳烷基、芳香基或杂环取代基。2.根据权利要求1所述的外泌体抑制剂，其特征在于，所述芳烷基和烷基芳烷基包括苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、或苯基丁基新苯基。3.根据权利要求1所述的外泌体抑制剂，其特征在于，所述芳香基包括苯基、二苯基、甲苯基、甲苄基、4,2,6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、卤代芳基、卤代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙苄基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶－2-基)、吲哚－1-基、氯甲基苄基或苯基、三氟甲基苄基或苯基、羟基苄基或苯基、甲氧基苄基或苯基、乙氧基苄基或苯基、甲氧基乙氧基苄基或苯基、烯丙氧基苄基或苯基、苯氧基苄基或苯基、乙酰氧基苄基或苯基、苯甲酰氧基苄基或苯基、甲硫基苄基或苯基、苯硫基苄基或苯基、甲苯硫基苄基或苯基、甲基氨基苄基或苯基、二甲基氨基苄基或苯基、乙基氨基苄基或苯基、二乙基氨基苄基或苯基、乙酰氨基苄基或苯基、羧基苄基或苯基、甲氧羰基苄基或苯基、乙氧羰基苄基或苯基、苯氧基羰基苄基或苯基、氯代苯氧基羰基苄基或苯基、n-环己基氨基甲酰氧基苄基或苯基、烯丙氧基羰基苄基或苯基、氨甲酰基苄基或苯基、n-甲基氨甲酰基苄基或苯基、n,n-二丙基氨甲酰基苄基或苯基、n-苯氨基甲酰基苄基或苯基、硝基苄基或苯基、氰基苄基或苯基、硫代苄基或苯基、硫酸根-苄基或苯基、膦酰基苄基或苯基、磷酸根苄基或苯基、或吗啉代苄基或苯基。4.根据权利要求1所述的外泌体抑制剂，其特征在于，所述杂环包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、嗯唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、或吲哚基。5.根据权利要求1所述的外泌体抑制剂，其特征在于，所述a选自苯基，2-羟苯基，3-羟苯基，4-溴苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，苯乙烯基，3-甲氧基-4-羟苯基，4-甲酯苯基，2-碘苯基，2-溴-4,5-二甲氧苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-溴-5-甲氧苯基，2-呋喃基，2-羧氧苯基，或3,4-二甲氧苯基。6.根据权利要求1所述的外泌体抑制剂，其特征在于，所述外泌体抑制剂选自：
7.制备权利要求1-6任一所述外泌体抑制剂的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将频那酮和溴水溶于有机溶剂中、在0℃下反应；2)将三氮唑或四氮唑与1)所得产物于有机溶剂中室温下进行反应；3)将芳香醛与2)所得产物于有机溶剂中95℃下进行反应。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的有机溶剂为甲醇。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的有机溶剂为乙腈，催化剂为碳酸铯。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂为甲苯，催化剂为哌啶和醋酸。11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的芳香醛选自苯甲醛，2-羟基苯甲醛，桂醛，2-氟苯甲醛，4-氯苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛，2-碘苯甲醛，2-氯苯甲醛，2-氟苯甲醛，2-溴-5-甲氧基苯甲醛，6-溴藜芦醛，4-溴苯甲醛，香兰素，3-羟基苯甲醛，藜芦醛，糠醛或它们的类似物。12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括：1)在室温条件下，向溶有br2的甲醇溶液加入频那酮；使反应体系降到0℃，并保持此温度下反应6小时；反应结束后(tlc监测)，蒸干甲醇并将粗品溶于二氯甲烷中；用去离子水洗涤后干燥并抽滤，然后适当浓缩；纯化；2)在室温条件下，将溶有1)所得产物的乙腈溶液加入到含有三氮唑或四氮唑的乙腈溶液中，并加入碳酸铯；在室温，氮气条件下反应8小时；反应结束后(tlc监测)，将乙腈蒸干并将剩余物溶解在二氯甲烷中；用去离子水洗涤后干燥，抽滤，浓缩；粗品纯化；3)在室温条件下，将2)所得产物加入到含有芳香醛的甲苯溶液中，并加入哌啶和醋酸；在95℃的条件下反应12个小时；反应结束后(tlc监测)，将甲苯蒸干并将剩余物溶解在二氯甲烷中；用盐酸，去离子水依次洗涤后干燥，抽滤，浓缩；粗品经纯化后得到外泌体抑制剂。13.制备权利要求1-6任一所述外泌体抑制剂的方法，其特征在于，所述方法包括：将权利要求7步骤1)中的频那酮替换为具有类似结构的起始原料，包括环丙甲基酮，乙酰基环己烷，环戊基乙酮，或1-环庚基乙烷-1-酮。14.权利要求1-6任一所述外泌体抑制剂在制备治疗骨性关节炎、阿尔兹海默症、或者辅助治疗癌症的药物中的应用。15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述药物为权利要求1-6任一所述外泌体抑制剂与药用辅料制备得到的药物制剂，包括注射剂、口服液体剂、片剂、胶囊剂、或颗粒剂。16.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径包括肌肉、皮下、静脉注射、口服、或鼻腔给药。

技术总结
本发明公开了一种新型外泌体抑制剂及其制备方法，所述外泌体抑制剂为如下式(Ⅰ)所示的化合物：本发明所述外泌体抑制剂能够在保持活性的同时显著降低毒性，临床使用风险更低。临床使用风险更低。临床使用风险更低。


技术研发人员：刘振丽 张保亭 刘进 张华睿 倪帅健 鲁军 吕诚
受保护的技术使用者：北京和理咨询有限公司
技术研发日：2021.01.04
技术公布日：2022/7/8