甲状腺素受体β选择性激动剂化合物、其药物组合物和用途

甲状腺素受体
β
选择性激动剂化合物、其药物组合物和用途
技术领域
1.本发明涉及甲状腺素受体β选择性激动剂。更具体而言，本发明涉及一种通式(i)所述甲状腺激素受体β亚型激动剂化合物、其药物组合物，以及在制备治疗相关疾病的药物中的用途。


背景技术：

2.甲状腺激素(thyroid hormone，th)由甲状腺产生并且以下面的两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中：3,5,3’,5
’‑
四碘-l-甲状腺原氨酸(t4)和3,5,3
’‑
三碘-l-甲状腺原氨酸(t3)。尽管t4是由甲状腺分泌的主要形式，但是t3是生理上更活跃的形式。t4通过组织特异性脱碘酶被转化成t3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(thrs)介导。thrs分别由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生二个亚型，即thrα1，thrα2，thrβ1，thrβ2。thrβ1和thrβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。thrα1和thrα2由前体mrna的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。其中，thrα1、thrβ1和thrβ2可结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。thrβ1在肝中在调节促甲状腺激素和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。thrβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。甲状腺激素具有降低血清低密度脂蛋白(ldl)的作用。甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝ldl受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢。甲状腺功能减退与高胆固醇血症有关，并且已知甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇。甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化和其它心血管疾病的危险。动脉粥样硬化血管病的发病率与ldl胆固醇水平直接相关。甲状腺激素通过增加代谢率、氧消耗和放热，从而降低体重，改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。
3.避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果同时保持甲状腺激素的有益效果的甲状腺类似物的开发将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病，如肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病；和其它病症，如肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(nash)，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病，以及相关病症和疾病。
4.mgl-3196是第一原创(first-in-class)口服给药的小分子肝脏甲状腺激素受体β亚型(thr-β)的选择性激动剂。临床前毒理学和临床1期数据表明，作为非酒精性脂肪性肝炎(nash)和血脂异常的潜在治疗方法，mgl-3196能够显著降低ldl胆固醇、甘油三酯和脂蛋白(journal of hepatology，2018，vol.68，s37-s64)，使其成为降低nash患者心血管风险和中度他汀类药物剂量或对他汀类药物不耐受的血脂异常患者的理想候选药物(european heart journal,volume 39,issue suppl_l,august 2018，ehy566.p5387)。临床2期数据表明，不良反应(aes)主要是轻度(85％)及中度(15％)，出现了3例与治疗无关的严重aes(journal of hepatology，2018，vol.68，s37_s64)。
[0005][0006]
虽然mgl-3196作为thr-β激动剂能有效治疗多种疾病，但是发现具有甲状腺激素的有益效果同时又避免不良效果的且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发具有更好的特异性/药效/药代动力学特性的thr-β选择性激动剂，本发明提供了这样的化合物。


技术实现要素：

[0007]
本发明的一个目的是提供一种由通式(i)表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)。
[0008]
本发明的另一个目的是提供制备所述化合物的方法。
[0009]
本发明的另一个目的是提供包含所述化合物的药物组合物。
[0010]
本发明的另一个目的是提供所述化合物在制药中的用途。
[0011]
根据本发明的一个方面，其提供了一种由通式(i)表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
[0012][0013]
其中，
[0014]
a环选自：
[0015]
b环选自：
[0016]
r0选自氢和c
1-10
烷基；
[0017]
r1选自氢、取代或未取代的c
1-10
烷基、取代或未取代的c
3-10
环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的c
6-10
芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、＝o、c
l-6
烷氧基、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、卤代c
6-10
芳基、c
1-10
烷基c
6-10
芳基、c
1-10
烷氧基c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
1-10
烷基5-10元杂芳基、卤代5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基和-nr
10r11
；
[0018]
r2、r3和y各自独立地选自氢、卤素原子、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
l-6
烷氧基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、c
1-6
烷基和c
l-6
烷氧基；
[0019]
r4选自氢、氰基、-nr
10r11
、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基和取代或未取代的c
2-8
炔基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、氰基和c
l-6
烷氧基；
[0020]
r5选自氢、取代或未取代的c
1-6
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0021]
r6选自氢和取代或未取代的c
1-6
烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0022]
l不存在，或者为-nr
10
c(o)-或-nr
10
cr
11r11-；
[0023]
每个r
10
独立地选自氢和取代或未取代的c
1-3
烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-3
烷氧基；
[0024]
每个r
11
独立地选自氢和取代或未取代的c
1-6
烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0025]
x1和x2各自独立地选自n和cr
12
，r
12
选自氢、卤素，氰基、-nrbrc、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrbrc、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
6-10
芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0026]
x3和x4各自独立地选自n和cr
13
，r
13
选自氢、卤素、氰基、羟基、-ora、-nrbrc、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrbrc、取代或未取代的c
1-4
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0027]
每个ra独立地为c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选被选自卤素、羟基、氨基和c
1-6
烷基的一个或多个取代基取代；
[0028]
每个rb和rc独立地为氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选被选自卤素、羟基、氨基和c
1-6
烷基的一个或多个取代基取代；
[0029]
或者rb和rc与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自卤素、羟基、氨基和c
1-6
烷基的一个或多个取代基取代；
[0030]
n在每次出现时独立地为1、2或3。
[0031]
根据本发明的另一方面，提供了用于制备本发明化合物的方法，其中，所述方法为以下方案之一：
[0032]
方案一：
[0033][0034]
通式化合物i-a溶于极性溶剂中，加入碱，与通式化合物i-b反应，得到通式化合物i-c。该条件下的碱包括无机碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等)和有机碱(三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或吡啶等)，碱优选碳酸钾。该条件下的极性溶剂包括(n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈等)，极性溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺。
[0035]
通式化合物i-c与还原剂反应，得到通式化合物i-d。，该条件下的还原剂包括铁粉、硫化物、氯化亚锡或锌粉等，还原剂优选氯化亚锡。
[0036]
通式化合物i-d在酸性乙腈溶液中与亚硝酸酯反应，然后加入化合物i-e进一步反应，并高温下关环，得到通式化合物i-s1。该条件下的酸为有机酸，包括羧基或磺酸等，酸优选乙酸。该条件下的亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯等，亚硝酸酯优选亚硝酸叔丁酯，a环、y、r2、r3和r4如本文所定义。或者
[0037]
方案二：
[0038][0039]
通式i-d化合物在酸性条件下，与亚硝酸酯反应，生成重氮盐化合物，加入卤代物负离子，得到通式化合物i-f；得到的通式i-f化合物在过渡金属催化下，与中间体i-g偶联，得到通式i-s1化合物。该条件下的酸为有机酸，包括羧基或磺酸等，酸优选乙酸。该条件下的亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯等，亚硝酸酯优选亚硝酸叔丁酯，x为卤素，a环、y、r2、r3和r4如本文所定义。或者
[0040]
方案三：
[0041][0042]
通式化合物ii-a在碱性条件下加入缩合剂，与通式i-d化合物进行缩合反应形成酰胺键，得到通式ii化合物。该条件下的碱包括三乙胺或n,n-二异丙基乙胺等有机碱，该条件下的缩合剂包括碳二亚胺类型、磷正离子类型或脲正离子类缩合剂等。a环、y、r2和r3如本文所定义。或者
[0043]
方案四：
[0044][0045]
通式化合物i-d在碱性条件下，与通式ii-b酰氯化合物反应形成酰胺键，得到通式ii化合物。该条件下的碱包括三乙胺或n,n-二异丙基乙胺等有机碱，碱优选三乙胺。a环、y、r2和r3如本文所定义。或者
[0046]
方案五：
[0047][0048]
通式化合物iii-a在碱性条件下，与通式i-a化合物进行取代反应，得到通式iii-b化合物，随后根据常规条件脱去氧上的甲醚保护，进而与带有r1基团取代的卤代烃，在碱性条件下，发生取代反应，得到通式中间体iii-d，该条件下的碱包括碳酸钾，碳酸铯，氢氧化
钠等无机碱，也包含三乙胺或n,n-二异丙基乙胺等有机碱，反应温度50-150℃，可以加热或在微波条件下进行反应。所述有机溶剂包括但不限于二氧六环，dmf，dmso，四氢呋喃，nmp等。r1、r2、r3、x1、x2、x3和x4如本文所定义；
[0049]
然后根据方案一的方法，将iii-d还原得到关键中间体iii-e，随后再与亚硝酸酯反应，然后与化合物i-e进一步反应并关环，得到通式化合物iii-f。
[0050]
根据本发明的另一方面，其提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的选自上述化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物和经同位素标记之化合物(包括氘取代)的一种或多种以及任选地，药学上可接受的辅料。
[0051]
根据本发明的另一方面，其提供了所述化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)或所述组合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途。
[0052]
根据本发明的另一方面，其提供了一种治疗代谢相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的选自上述化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物和经同位素标记之化合物(包括氘取代)的一种或多种，或包含选自上述化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物和经同位素标记之化合物(包括氘取代)的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
[0053]
有益效果
[0054]
本公开有效地开发出具有更好的特异性/药效/药代动力学特性的thr-β选择性激动剂，其显示出了治疗多种疾病的潜力。
具体实施方式
[0055]
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
[0056]
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“a或b”：a为真(或存在)且b为伪(或不存在)、a为伪(或不存在)且b为真(或存在)、a和b均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由
…
所组成”及“实质上由
…
所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
[0057]
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的
次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
[0058]
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
[0059]
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
[0060]
在本文中，对于使用马库什群组(markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若x描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出x为x1的主张与x为x1及/或x2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若x描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，且y描述成“选自于由y1、y2及y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出x为x1或x2或x3而y为y1或y2或y3的主张。
[0061]
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
[0062]
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种通式(i)表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
[0063][0064]
其中，
[0065]
a环选自：
[0066]
b环选自：
[0067]
r0选自氢和c
1-10
烷基；
[0068]
r1选自氢、取代或未取代的c
1-10
烷基、取代或未取代的c
3-10
环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的c
6-10
芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基，所述取代
的取代基选自卤素原子、羟基、＝o、c
l-6
烷氧基、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、c
6-10
芳基、卤代c
6-10
芳基、c
1-10
烷基c
6-10
芳基、c
1-10
烷氧基c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、c
1-10
烷基5-10元杂芳基、卤代5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基和-nr
10r11
；
[0069]
r2、r3和y各自独立地选自氢、卤素原子、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
l-6
烷氧基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、c
1-6
烷基和c
l-6
烷氧基；
[0070]
r4选自氢、氰基、-nr
10r11
、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基和取代或未取代的c
2-8
炔基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、氰基和c
l-6
烷氧基；
[0071]
r5选自氢、取代或未取代的c
1-6
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0072]
r6选自氢和取代或未取代的c
1-6
烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0073]
l不存在，或者为-nr
10
c(o)或-nr
10
cr
11r11
；
[0074]
每个r
10
独立地选自氢和取代或未取代的c
1-3
烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-3
烷氧基；
[0075]
每个r
11
独立地选自氢和取代或未取代的c
1-6
烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0076]
x1和x2各自独立地选自n和cr
12
，r
12
选自氢、卤素，氰基、-nrbrc、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrbrc、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
6-10
芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0077]
x3和x4各自独立地选自n和cr
13
，r
13
选自氢、卤素、氰基、羟基、-ora、-nrbrc、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrbrc、取代或未取代的c
1-4
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0078]
每个ra独立地为c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选被选自卤素、羟基、氨基和c
1-6
烷基的一个或多个取代基取代；
[0079]
每个rb和rc独立地为氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选被选自卤素、羟基、氨基和c
1-6
烷基的一个或多个取代基取代；
[0080]
或者rb和rc与它们所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基，所述杂环烷基任选被选自卤素、羟基、氨基和c
1-6
烷基的一个或多个取代基取代；
[0081]
n在每次出现时独立地为1、2或3。
[0082]
根据本公开的一个实施方式，所述通式(i)的化合物选自式(ia)或(ib)所示的化合物：
[0083][0084]
r0为氢；
[0085]
r1选自氢、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基和取代或未取代的c
3-8
杂环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、＝o、和c
l-6
烷氧基；
[0086]
r2和r3各自独立地选自卤素原子、取代或未取代的c
1-6
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、c
1-4
烷基和c
l-4
烷氧基；
[0087]
n在每次出现时独立地为1或2；
[0088]
x1和x2各自独立地选自n和cr
12
，r
12
选自氢、卤素，氰基、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0089]
x3和x4各自独立地选自n和cr
13
，r
13
选自氢、取代或未取代的c
1-4
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0090]
r5和b环与上文中的定义相同。
[0091]
根据本公开的一个实施方式，所述通式(i)的化合物选自式(ic)所示的化合物：
[0092][0093]
r2和r3各自独立地选自卤素原子、取代或未取代的c
1-6
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、c
1-4
烷基和c
l-4
烷氧基；
[0094]
x1和x2各自独立地选自n和cr
12
，r
12
选自氢、卤素，氰基、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0095]
x3和x4各自独立地为cr
13
，r
13
选自氢、取代或未取代的c
1-4
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0096]
r1和b环与上文中的定义相同。
[0097]
根据本公开的一个实施方式，所述通式(i)的化合物选自式(id)所示的化合物：
[0098][0099]
r2和r3各自独立地选自卤素原子；
[0100]
l为-nhc(o)-或-nhchr
11-；r
11
选自氢和取代或未取代的c
1-6
烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0101]
x1和x2各自独立地选自n和cr
12
，r
12
选自氢、卤素，氰基、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0102]
r1与上文中的定义相同。
[0103]
根据本公开的一个实施方式，所述通式(i)的化合物选自式(ie)所示的化合物：
[0104][0105]
r2和r3各自独立地选自卤素原子；
[0106]
x1和x2各自独立地选自n和cr
12
，r
12
选自氢、卤素，氰基、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0107]
r1和r4与上文中的定义相同。
[0108]
根据本公开的一个实施方式，所述通式(i)的化合物选自式(if)所示的化合物：
[0109][0110]
r2和r3各自独立地选自卤素原子；
[0111]
x1和x2各自独立地选自n和cr
12
，r
12
选自氢、卤素，氰基、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，所述取代的取代基选自卤素原子、羟基和c
l-6
烷氧基；
[0112]
r1和r6与上文中的定义相同。
[0113]
本发明中，杂环烷基、杂芳基中的杂原子是选自o、n和s中的一种或多种，以及，硫原子非必须地被氧化以形成亚砜基和砜基。
[0114]
根据本公开的一个实施方式，所述通式i所述的化合物选自如下化合物：
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122][0123]
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括选自上述化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物和经同位素标记之化合物中的一种或多种，以及任选地，药学上可接受的辅料。
[0124]
根据本公开的一个实施方式，其提供了上文所述的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物或者上述药物组合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途。
[0125]
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种治疗代谢相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的选自所述化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物和经同位素标记之化合物中的一种或多种，或上述药物组合物。
[0126]
根据本公开的一个实施方式，所述代谢相关疾病选自：肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病、以及非酒精性脂肪肝(nash)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退和甲状腺癌。
[0127]
根据本公开的一个实施方式，所述代谢相关疾病选自：非酒精性脂肪肝(nash)、甲状腺功能减退和甲状腺癌。
[0128]
实施例
[0129]
在以下实施例中，每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所有反应物中存在的取代基改变。除非另外规定，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易选择。具体步骤提供在合成实施例部分。反应可以常规方式进一步处理，例如通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱进一步纯化。除非另外说明起始原料和反应剂是可商业购买的或者可以由本领域技术人员从可购买的材料使用化学文献描述的方法制备。
[0130]
常规试验，包括适当调节反应条件、合成路线的反应剂和顺序、任意化学官能团的保护、其可以不与反应条件相适应，和在该方法的反应顺序的适当点进行脱保护，均包括在本发明范围内。适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在t.greene and p.wuts，protecting groups in chemical synthesis(第三版)，john wiley&sons，ny(1999)其以整体并入本文作为参考。本发明化合物的合成可以由类似于上文和具体实施例中描述的合成方案中描述的那些方法来实现。
[0131]
起始材料如果不可从商业渠道购买，可以由选自以下的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分描述的步骤的技术。当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以由进行本文所述步骤之一使用光学活性起始材料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备)获得，或者通过使用标准步骤(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
[0132]
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一获得，或者通过使用标准步骤，例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
[0133]
为了示例性目的，可以使用下列实施例，以下实施例仅用于解释说明本发明的技术方案，并不意图将本发明限制为这些实施例。
[0134]
实施例1：化合物zb-h-01和zb-h-02的制备
[0135][0136]
第一步：化合物1b的制备
[0137]
向化合物5-甲氧基-1h-吲哚(1a，1.47g,10mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，依次加入1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2.5g，12mmol)，碳酸钾(2g，15mmol)，加完后升温至100℃，搅拌过夜，停止反应，自然冷却到室温，加入饱和食盐水(100ml)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干溶剂后得化合物1b(3g)，产品直接用于下一步反应。lc-ms[m h]

:338。
[0138]
第二步：化合物1c的制备
[0139]
向化合物1b(1g,2.98mmol)的乙醇(20ml)溶液中，加入二水合氯化亚锡(3.4g,14.9mmol)，加完后升温至80℃，搅拌6小时。停止反应后，自然冷却至室温，减压浓缩干溶剂后，加入乙酸乙酯(200ml)溶解，用氢氧化钠水溶液(2m)洗涤有机相三次，浓缩有机相后柱层析得化合物1c(750mg)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.16(s,1h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.90
–
6.82(m,2h),6.74(s,2h),6.62(d,j＝3.2hz,1h),3.96(s,2h),3.87(s,3h)；lc-ms[m h]

:307。
[0140]
第三步：化合物zb-h-01的制备
[0141]
将亚硝酸叔丁酯(202mg,1.9mmol)溶于乙酸(3ml)中，在0℃下，将此溶液缓慢加入化合物1c(500mg,1.63mmol)的乙酸(20ml)和乙腈(10ml)的溶液中，保持0℃搅拌30分钟，再滴加n-氰基乙酰尿烷(1d，330mg,2.1mmol)的乙腈溶液，滴加完后搅拌3小时。停止反应后，将反应液加入至饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中，过滤出红色固体，用水和石油醚洗涤，干燥。向得到的固体中加入n,n-二甲基乙酰胺(5ml)和醋酸钾(1.9mmol)，加热到120℃搅拌6小时，冷却至室温，加入50ml水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干溶剂，柱层析分离纯化得到化合物zb-h-01(520mg)。lc-ms[m h]

:428。
[0142]
第四步：化合物zb-h-02的制备
[0143]
将化合物zb-h-01(30mg)溶于20ml dcm中，氩气置换三次。在-78℃下，向此溶液中缓慢加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(2m,0.7ml)后，逐渐升温至-10℃，tlc监测反应，直至原料点消失后，加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，保持搅拌恢复至室温。静置分层，分出二氯甲烷层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，减压浓缩干溶剂，薄层层析分离纯化(dcm:meoh＝8:1)得到化合物zb-h-02(18mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.89(s,1h),7.89(s,2h),7.36(d,j＝3.2hz,1h),6.96(s,1h),6.75(d,j＝8.7hz,1h),6.65(d,j＝8.7hz,1h),6.55(d,j＝3.2hz,1h)；lc-ms[m h]

:414.
[0144]
实施例2：化合物zb-h-07的制备
[0145][0146]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为2a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-07。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),8.25(s,1h),7.92(s,2h),7.20
–
7.05(m,2h),7.03
–
6.93(m,1h)；lc-ms[m h]

:415.
[0147]
实施例3：化合物zb-h-08的制备
[0148][0149]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为3a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-08。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.30(s,1h),9.30(s,1h),7.79(s,2h),7.45(d,j＝8.6hz,1h),6.72(s,1h),6.61(d,j＝7.3hz,1h),4.26(t,j＝8.4hz,2h),3.18(t,j＝8.4hz,2h)；lc-ms[m h]

:416。
[0150]
实施例4：化合物zb-h-09的制备
[0151][0152]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为4a，其余步骤和条件均按照实施
例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-09。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92(s,1h),7.89(s,2h),7.27(d,j＝3.2hz,1h),6.98(s,1h),6.61(s,1h),6.51(d,j＝3.2hz,1h),3.26
–
3.21(m,1h),1.12(d,j＝6.9hz,6h)；lc-ms[m h]

:456。
[0153]
实施例5：化合物zb-h-11的制备
[0154][0155]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为5a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-11。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),7.98(s,2h),7.63(d,j＝8.7hz,1h),6.87(d,j＝8.7hz,1h),6.50(s,1h)；lc-ms[m h]

:415.
[0156]
实施例6：化合物zb-h-15的制备
[0157][0158]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为6a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-15。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.34(s,1h),8.89(s,1h),7.87(s,2h),7.27(d,j＝3.2hz,1h),6.98(s,1h),6.65(s,1h),6.52(d,j＝3.1hz,1h),2.15(s,3h)；lc-ms[m h]

:428.
[0159]
实施例7：化合物zb-h-16的制备
[0160][0161]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为7a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-16。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.18(s,1h),7.92(s,2h),7.11(s,1h),6.98(s,1h),2.21(s,3h)；lc-ms[m h]

:429。
[0162]
实施例8：化合物zb-h-17的制备
[0163][0164]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为8a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-17。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.28(s,1h),8.66(s,1h),7.36(d,j＝3.3hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.63(d,j＝3.3hz,1h),6.58(d,j＝8.6hz,1h),2.32(s,3h)；lc-ms:[m h]

:428。
[0165]
实施例9：化合物zb-h-18的制备
[0166][0167]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为9a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-18。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.37(s,
1h),9.12(s,1h),8.36(s,1h),7.92(s,2h),7.02(d,j＝8.8hz,1h),6.91(d,j＝8.8hz,1h),2.40(s,3h)；lc-ms[m h]

:429。
[0168]
实施例10：化合物zb-h-19的制备
[0169][0170]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为10a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-19。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92(s,1h),7.86(s,2h),7.14(s,1h),6.88(s,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.65(d,j＝8.7hz,1h),2.24(s,3h)；lc-ms[m h]

:428。
[0171]
实施例11：化合物zb-h-22和zb-h-23的制备
[0172][0173]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为11a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-22和zb-h-23。
[0174]
化合物zb-h-22:1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.71(s,1h),7.89(s,2h),7.41(d,j＝3.1hz,1h),7.30(d,j＝9.5hz,1h),6.28(d,j＝3.0hz,1h),6.06(d,j＝9.4hz,1h)；lc-ms[m h]

:415。
[0175]
化合物zb-h-23:lc-ms[m h]

:429。
[0176]
实施例12：化合物zb-h-24的制备
[0177][0178]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为12a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-24。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.90(s,1h),7.86(s,2h),7.11(s,1h),6.96(d,j＝2.1hz,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.63(d,j＝8.7hz,1h),3.15
–
3.02(m,1h),1.31(d,j＝6.8hz,6h)；lc-ms[m h]

:456。
[0179]
实施例13：化合物zb-h-31的制备
[0180][0181]
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1a替换为13a，其余步骤和条件均按照实施例1所描述来进行，最终制备得到目标产物zb-h-31。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),9.38(s,1h),7.86(s,2h),7.81(s,1h),7.58(d,j＝3.6hz,1h),7.41(s,1h),6.61(d,j＝3.6hz,1h)；lc-ms:[m h]

:415。
[0182]
实施例14：化合物14e的制备
[0183][0184]
第一步：中间体14b的制备
[0185]
采用实施例1中第一步的合成路线，将原料1a替换为11a制备得到中间体14b。lc-ms[m h]

:339。
[0186]
第二步：中间体14c的制备
[0187]
将化合物14b(337mg,1mmol)溶于无水乙腈(10ml)中，在氩气保护下，搅拌，分别加入碘化钠(750mg,5mmol)和三甲基氯硅烷(0.6ml,5mmol)，回流，tlc监测，待原料点消失，降至室温，持续搅拌加入甲醇(5ml)淬灭，减压浓缩干溶剂，柱层析分离纯化得化合物14c(249mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.70(s,1h),8.61(s,2h),7.40(d,j＝3.2hz,1h),7.29(d,j＝9.5hz,1h),6.32(d,j＝3.1hz,1h),6.09(d,j＝9.5hz,1h)；lc-ms[m h]

:325。
[0188]
第三步：中间体14d的制备
[0189]
将化合物14c(323mg,1mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)置于微波反应管中，分别加入碘甲烷(3mmol)和碳酸铯(3mmol)，微波(150℃，12小时)，反应结束后，减压浓缩干溶剂，柱层析纯化得到化合物14d(288mg)。lc-ms:[m h]

:338。
[0190]
第四步：化合物14e的制备
[0191]
向化合物14d(1g,2.98mmol)的乙醇(20ml)溶液中，加入二水合氯化亚锡(3.4g,14.9mmol)，加完后升温至80℃，搅拌6小时。停止反应后，自然冷却至室温，减压浓缩干溶剂后，加入乙酸乙酯(200ml)溶解，用氢氧化钠水溶液(2m)洗涤有机相三次，浓缩有机相后柱层析得化合物14e。lc-ms[m h]

:308。
[0192]
实施例15：化合物15e的制备
[0193][0194]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为碘代异丙烷，制备得到化合物15e。lc-ms:[m h]

:336。
[0195]
实施例16：化合物16e的制备
[0196][0197]
第一步：向氰基甲酸乙酯(16a，9g，106mmol)于乙醇(100ml)和水(80ml)中的溶液中添加盐酸羟胺(11g，159mmol)和碳酸钠(11g，106mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空中移除有机溶剂，且用二氯甲烷(8
×
100ml)萃取水层。合并的有机层经mgso4干燥，过滤
并且浓缩，得到呈白色固体状的化合物16b(5.7g)。lc-ms[m h]

:133。
[0198]
第二步：将n,n'-羰基二咪唑(9.4g,58mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(8.7g,58mmol)添加到化合物16b(5.7g,48mmol)于1,4-二噁烷(50ml)中的溶液中，且在80℃下搅拌2小时。反应物用hcl淬灭，浓缩且用二氯甲烷(8
×
100ml)萃取。合并的有机层经浓缩且通过柱层析(dcm:ea＝8:l)纯化，得到呈黄色油状物的化合物16c(3g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.41(s,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)；lc-ms[m-h]-:157。
[0199]
第三步：将氢氧化锂(0.5g,20.8mmol)添加到化合物2(3g,20.8mmol)于四氢呋喃(30ml)和水(30ml)的混合溶液中，且在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯(2
×
20ml)洗涤，且接着用1m hcl酸化到ph＝3，浓缩，乙酸乙酯(8
×
20ml)萃取，干燥，减压浓缩干溶剂，得到呈白色固体状的化合物16d(2g)。lc-ms[m-h]-:129。
[0200]
第四步：将化合物16d(2g,15.4mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入一滴n,n-二甲基甲酰胺,0℃下搅拌，逐滴加入草酰氯(1.3ml，15.4mmol)，恢复室温，继续搅拌30分钟。减压浓缩干溶剂，得到化合物16e(1.8g)。
[0201]
实施例17：化合物zb-h-25的制备
[0202][0203]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的1c替换成化合物14e，制备得到目标化合物zb-h-25。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(s,2h),7.51(d,j＝3.2hz,1h),7.32(d,j＝9.4hz,1h),6.61(d,j＝3.0hz,1h),6.15(d,j＝9.4hz,1h),3.55(s,3h)；lc-ms:[m h]

:429。
[0204]
实施例18：化合物zb-h-26的制备
[0205][0206]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的1c替换成化合物15e，制备得到目标化合物zb-h-26。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),7.89(s,2h),7.50(d,j＝3.2hz,1h),7.27(d,j＝9.4hz,1h),6.76(d,j＝3.2hz,1h),6.12(d,j＝9.4hz,1h),5.47
–
5.06(m,1h),1.51(d,j＝7.0hz,6h)；lc-ms[m h]

:458。
[0207]
实施例19：化合物zb-h-32的制备
[0208][0209]
将化合物15e(63mg,0.19mmol)溶于无水四氢呋喃(2ml)溶液中，加入三乙胺(0.6ml,0.9mmol)，搅拌降温至零摄氏度后，向其中逐滴加入中间体16e(125mg,0.9mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，恢复至室温，继续搅拌30分钟后，减压浓缩干溶剂，柱层析分离纯化得到化合物zb-h-32(48mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.49(s,1h),11.52(s,1h),8.12(s,2h),7.41(d,j＝3.2hz,1h),7.17(d,j＝9.3hz,1h),6.70(d,j＝3.3hz,1h),6.10(d,j＝9.4hz,1h),5.40
–
5.17(m,1h),1.50(d,j＝7.0hz,6h)；lc-ms[m h]

:449.
[0210]
实施例20：化合物20e的制备
[0211][0212]
第一步：化合物20d的制备
[0213]
将化合物14c(323mg,1mmol)溶于甲苯(5ml)置于微波反应管中，分别加入环丙基硼酸(3mmol)，醋酸铜(1mmol)，吡啶(5mmol)和双(三甲基硅基)氨基钠(1mmol)，吹入氧气，微波(120℃，3小时)，反应结束后，减压浓缩干溶剂，柱层析纯化得到化合物20d(300mg)。
[0214]
第二步：化合物20e的制备
[0215]
采用实施例1中第一步的合成路线，将原料1b替换成20d，制备得到化合物20e。lc-ms[m h]

:334。
[0216]
实施例21：化合物21e的制备
[0217][0218]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为碘代环己烷，制备得到化合物21e。lc-ms[m h]

:376。
[0219]
实施例22：化合物22e的制备
[0220][0221]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为4-溴四氢吡喃，制备得到化合物22e。lc-ms[m h]

:378。
[0222]
实施例23：化合物23e的制备
[0223][0224]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为4-溴四氢硫代吡喃，制备得到化合物23e。lc-ms[m h]

:394。
[0225]
实施例24：化合物24e的制备
[0226][0227]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为4-溴四氢-2h-硫代吡喃1,1-二氧化物，制备得到化合物24e。lc-ms:[m h]

:426。
[0228]
实施例25：化合物25e的制备
[0229][0230]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备得到化合物25e。lc-ms[m h]

:477。
[0231]
实施例26：化合物26e的制备
[0232][0233]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为碘代环戊烷，制备得到化合物26e。lc-ms[m h]

:362。
[0234]
实施例27：化合物27e的制备
[0235][0236]
采用实施例14的合成路线，将第三步制备中的原料碘甲烷替换为碘代环丁烷，制备得到化合物27e。lc-ms[m h]

:348。
[0237]
实施例28：化合物zb-h-33的制备
[0238][0239]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物20e，制备得到目标化合物zb-h-33。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),7.89(s,2h),7.48(d,j＝3.2hz,1h),7.29(d,j＝9.5hz,1h),6.61(d,j＝3.2hz,1h),6.08(d,j＝9.5hz,1h),3.05(tt,j＝7.2,4.1hz,1h),1.21
–
1.11(m,2h),0.91
–
0.82(m,2h)；lc-ms[m h]

:456。
[0240]
实施例29：化合物zb-h-34的制备
[0241][0242]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物20e，制备得到目标化合物zb-h-34。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.57(s,1h),11.51(s,1h),8.12(s,2h),7.39(d,j＝3.1hz,1h),7.19(d,j＝9.5hz,1h),6.56(d,j＝3.1hz,1h),6.07(d,j＝9.4hz,1h),3.03(tt,j＝7.1,4.0hz,1h),1.21
–
1.12(m,2h),0.91
–
0.83(m,2h)；lc-ms[m h]

:447。
[0243]
实施例30：化合物zb-h-38的制备
[0244][0245]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物21e，制备得到目标化合物zb-h-38。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.34(s,1h),7.89(s,2h),
7.49(d,j＝3.2hz,1h),7.25(d,j＝9.4hz,1h),6.80(d,j＝3.0hz,1h),6.13(d,j＝9.4hz,1h),2.41
–
2.28(m,1h),1.95
–
1.09(m,10h)；lc-ms[m h]

:498。
[0246]
实施例31：化合物zb-h-44的制备
[0247][0248]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物26e，制备得到目标化合物zb-h-44。lc-ms[m h]

:484。
[0249]
实施例32：化合物zb-h-42的制备
[0250][0251]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物27e，制备得到目标化合物zb-h-42。lc-ms[m h]

:470。
[0252]
实施例33：化合物zb-h-46的制备
[0253][0254]
采用实施例1的中第三步和第四步合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物22e，制备得到目标化合物zb-h-46。lc-ms[m h]

:500。
[0255]
实施例34：化合物zb-h-48的制备
[0256][0257]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物23e，制备得到目标化合物zb-h-48。lc-ms[m h]

:516。
[0258]
实施例35：化合物zb-h-55的制备
[0259][0260]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物24e，制备得到目标化合物zb-h-49。lc-ms[m h]

:548。
[0261]
实施例36：化合物zb-h-50的制备
[0262][0263]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物25e，再进一步脱除boc保护基制备得到目标化合物zb-h-50。lc-ms[m h]

:499。
[0264]
实施例37：化合物zb-h-52的制备
[0265][0266]
第一步：中间体37a的制备
[0267]
向化合物15e(1mmol)的乙腈(4ml)溶液中加入2-溴乙腈(3.66mmol，243μl)，nai(219mg，1.46mmol)和k2co3(202mg，1.46mmol)。然后将混合物密封在管中，并在100℃下搅拌16小时。lcms显示起始原料被完全消耗。将该悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将该垫饼用乙酸乙酯洗涤。将合并的洗涤液浓缩至干，柱层析分离纯化得到化合物37a。lc-ms[m h]

:374。
[0268]
第二步：中间体37b的制备
[0269]
向底物37a(571.9mmol)的四氢呋喃溶液(3ml)中加入二碳酸二叔丁酯(374mg，1.72mmol)和dmap(70mg，571.85mmol)，将混合物在40℃下搅拌3小时。lcms显示原料已完全消耗，并且检测到所需的ms。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，柱层析分离纯化得到化合物37b。lc-ms[m h]

:474。
[0270]
第三步：中间体37c的制备
[0271]
向化合物37b(534.9mmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(297mg，4.28mmol)和naoac(351mg，4.28mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。lcms显示起始原料被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩以除去dmf。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物37c，该产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。lc-ms[m h]

:507。
[0272]
第四步：中间体37d的制备
[0273]
向37c(520mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中的加入dsc(173mg)和tea(105mg，1.04mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。lcms显示起始原料被完全消耗，并且检测到所需的ms。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，柱层析分离纯化得到化合物37d。lc-ms[m h]

:533。
[0274]
第五步：化合物zb-h-52的制备
[0275]
将化合物37d(323.0mmol)置于氯化氢/乙酸乙酯(2ml)中的在25℃下搅拌2小时。lcms显示原料完全消耗，并且检测到所需的ms。用水(0.5ml)稀释混合物，并用nahco3水溶液将ph调节至8。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，
过滤并真空浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型hplc柱纯化得到标题化合物zb-h-52。lc-ms[m h]

:433.
[0276]
实施例38：化合物zb-h-53的制备
[0277][0278]
第一步：中间体38a的制备
[0279]
将化合物15e(1mmol)溶于乙腈(5mmol)中，加入碘化亚铜(2mmol)冰水浴下滴加入亚硝酸叔丁酯(2mmol)，室温搅拌过夜，旋干溶剂，柱层析分离纯化得化合物38a。lc-ms:[m h]

:398。
[0280]
第二步：中间体38b的制备
[0281]
将化合物38a(1mmol)溶于干燥1,4-二氧六环中，氩气保护下加入联硼频那醇酯(2mmol)、醋酸钾(3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.05mmol)，80℃反应过夜，旋干溶剂，柱层析分离纯化得化合物38b。lc-ms:[m h]

:447。
[0282]
第三步：化合物zb-h-53的制备
[0283]
将化合物38b(1mmol)与5-溴-6-氮尿嘧啶(38c，1mmol)一并溶于1,4-二氧六环(5ml)中，加入2m碳酸钠水溶液(2.5ml)，在氩气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.1mmol)，氩气保护下110℃回流3小时，冷却至室温，加入50ml水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干溶剂，柱层析分离纯化得到化合物zb-h-53。lc-ms[m h]

:432；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h),12.32(s,1h),8.15(s,2h),7.46(d,j＝3.2hz,1h),7.18(d,j＝9.4hz,1h),6.73(d,j＝3.2hz,1h),6.11(d,j＝9.4hz,1h),5.51
–
5.00(m,1h),1.51(d,j＝7.0hz,6h)
[0284]
实施例39：化合物zb-h-54的制备
[0285][0286]
采用实施例38第三步的合成路线，将第三步的原料38c替换成化合物39a，制备得到化合物zb-h-54。lc-ms[m h]

:498。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.52(s,1h),8.20(s,2h),7.46(d,j＝3.2hz,1h),7.19(d,j＝9.4hz,1h),6.74(d,j＝3.1hz,1h),6.11(d,j＝9.4hz,1h),5.47
–
5.00(m,1h),3.60(s,3h),1.51(d,j＝7.0hz,6h).
[0287]
实施例40：化合物zb-h-39的制备
[0288][0289]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物21e，制备得到目标化合物zb-h-39。lc-ms[m h]

:488。
[0290]
实施例41：化合物zb-h-43的制备
[0291][0292]
采用实施例19的合成路线，将原料化合物15e替换成化合物27e，制备得到目标化合物zb-h-43。lc-ms[m h]

:460。
[0293]
实施例42：化合物zb-h-45的制备
[0294][0295]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物26e，制备得到目标化合物zb-h-45。lc-ms[m h]

:474。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),7.89(s,2h),7.50(d,j＝3.2hz,1h),7.27(d,j＝9.4hz,1h),6.62(d,j＝3.2hz,1h),6.12(d,j＝9.4hz,1h),5.45
–
5.04(m,1h),2.27
–
2.11(m,2h),2.04
–
1.82(m,4h),1.75
–
1.60(m,2h).
[0296]
实施例43：化合物zb-h-47的制备
[0297][0298]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物22e，制备得到目标化合物zb-h-47。lc-ms[m h]

:490。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.34(s,1h),7.89(s,2h),7.50(d,j＝3.2hz,1h),7.28(d,j＝9.4hz,1h),6.76(d,j＝3.2hz,1h),6.14(d,j＝9.4hz,1h),5.22
–
4.90(m,1h),4.11
–
3.88(m,2h),3.56
–
3.51(m,2h),2.76
–
2.57(m,2h),1.65
–
1.54(m,2h).
[0299]
实施例44：化合物zb-h-49的制备
[0300]
[0301]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物23e，制备得到目标化合物zb-h-49。lc-ms[m h]

:506。
[0302]
实施例45：化合物zb-h-51的制备
[0303][0304]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物25e，进一步脱去boc保护基，制备得到化合物zb-h-51。lc-ms[m h]

:489。
[0305]
实施例46：化合物zb-h-56的制备
[0306][0307]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物24e，制备得到化合物zb-h-56。lc-ms[m h]

:538。
[0308]
实施例47：化合物47b的制备
[0309][0310]
采用实施例20的合成路线，将第一步制备中的环丙基硼酸替换为苯硼酸，其余步
骤和条件均按照实施例20所描述来进行，制备得到目标化合物47b。lc-ms:[m h]

:371。
[0311]
实施例48：化合物zb-h-57的制备
[0312][0313]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料1c替换成化合物47b，制备得到目标化合物zb-h-57。lc-ms:[m h]

:492。
[0314]
实施例49：化合物zb-h-58的制备
[0315][0316]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物47b，制备得到目标化合物zb-h-58。lc-ms[m h]

:483。
[0317]
实施例50：化合物50e的制备
[0318]
[0319]
采用实施例14的合成路线，将第一步原料11a替换成化合物50a，将第三步的原料碘甲烷替换成碘代异丙烷，其余步骤和条件均按照实施例14所描述来进行，制备得到目标化合物50e。lc-ms[m h]

:338。
[0320]
实施例51：化合物zb-h-35的制备
[0321][0322]
采用实施例1中第三步和第四步的合成路线，将第三步的原料化合物1c替换成化合物50e，制备得到目标化合物zb-h-35。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.38(s,1h),8.42(s,1h),7.93(s,2h),7.64(d,j＝9.6hz,1h),6.48(d,j＝9.6hz,1h),5.42
–
5.13(m,1h),1.51(d,j＝7.0hz,6h)；lc-ms[m h]

:459。
[0323]
实施例52：化合物zb-h-36的制备
[0324][0325]
采用实施例19的合成路线，将化合物15e替换成化合物50e，制备得到目标化合物zb-h-36。lc-ms[m h]

:450。
[0326]
实施例53：化合物zb-h-59的制备
[0327][0328]
采用实施例38的合成路线，将第三步的原料38c替换成化合物53a，制备得到化合物zb-h-59。lc-ms[m h]

:475。
[0329]
实施例54：化合物zb-h-76的制备
[0330][0331]
第一步：化合物54a的制备
[0332]
将化合物50c(500mg,1.54mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)置于微波反应管中，分别加入溴化苄(800mg,4.63mmol)和碳酸钾(640mg,4.63mmol)，150℃微波反应12小时，反应结束后，减压浓缩干溶剂，柱层析纯化得到化合物54a(1.2g)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.38(s,2h),7.78(d,j＝1.0hz,1h),7.42
–
7.38(m,2h),7.38
–
7.34(m,2h),7.33
–
7.29(m,1h),7.18(dd,j＝9.6,0.9hz,1h),6.73(d,j＝9.6hz,1h),5.37(s,2h).lc-ms:[m h]

:416。
[0333]
第二步：化合物54b的制备
[0334]
向化合物54a(1g,2.41mmol)的乙醇(20ml)溶液中，加入二水合氯化亚锡(2.7g,12.0mmol)，加完后升温至80℃，搅拌6小时。停止反应后，自然冷却至室温，减压浓缩干溶剂后，加入乙酸乙酯(200ml)溶解，用氢氧化钠水溶液(2m)洗涤有机相三次，浓缩有机相后柱层析得化合物54b直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),7.49(d,j＝9.6hz,1h),7.46
–
7.41(m,2h),7.39
–
7.30(m,3h),6.76(s,2h),6.54(d,j＝9.6hz,1h),6.21(s,2h),5.30(s,2h).lc-ms[m h]

:386。
[0335]
第三步：化合物54c的制备
[0336]
将亚硝酸叔丁酯(53mg,0.514mmol)溶于乙酸(1ml)中，在0℃下，将此溶液缓慢加入化合物54b(180mg,0.47mmol)的乙酸(10ml)和乙腈(10ml)的溶液中，保持0℃搅拌30分钟，再滴加n-氰基乙酰尿烷(80mg,0.514mmol)的乙腈溶液，滴加完后搅拌3小时。反应完成后，将反应液加入至饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)中，过滤出红色固体，用水和石油醚洗涤和干燥，产物直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h),11.02(s,1h),8.20(s,1h),8.12(s,2h),7.59(d,j＝9.6hz,1h),7.43(d,j＝7.2hz,2h),7.36(t,j＝7.5hz,2h),7.33
–
7.24(m,1h),6.59(d,j＝9.6hz,1h),5.32(s,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).lc-ms[m h]

:553。
[0337]
第四步：化合物zb-h-76的制备
[0338]
向化合物54c(1.0mmol)的固体中加入n,n-二甲基乙酰胺(5ml)和醋酸钾(2.0mmol)，加热到120℃搅拌6小时，反应完成后直接用于制备纯化得到化合物zb-h-76。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.07(d,j＝0.9hz,1h),7.97(s,2h),7.61(dd,j＝9.6,0.9hz,1h),7.47
–
7.32(m,5h),6.74(d,j＝9.5hz,1h),5.47(s,2h).lc-ms[m h]

:507。
[0339]
实施例55：化合物zb-h-60的制备
[0340][0341]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成碘甲烷(mei)，制备得到化合物zb-h-60。lc-ms[m h]

:431。
[0342]
实施例56：化合物zb-h-61的制备
[0343][0344]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成碘乙烷，制备得到化合物zb-h-61。lc-ms[m h]

:445。
[0345]
实施例57：化合物zb-h-62的制备
[0346][0347]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成碘代环丁烷，制备得到化合物zb-h-62。lc-ms[m h]

:472。
[0348]
实施例58：化合物zb-h-63的制备
[0349][0350]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成碘代环戊烷，制备得到化合物zb-h-63。lc-ms[m h]

:485。
[0351]
实施例59：化合物zb-h-64的制备
[0352][0353]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成1-boc-3-碘吡咯烷，再进一步脱boc保护基，制备得到化合物zb-h-64。lc-ms[m h]

:485。
[0354]
实施例60：化合物zb-h-65的制备
[0355][0356]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成碘代环己烷，制备得到化合物zb-h-65。lc-ms[m h]

:499。
[0357]
实施例61：化合物zb-h-66的制备
[0358][0359]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成4-碘四氢吡喃，制备得到化合物zb-h-66。lc-ms[m h]

:501。
[0360]
实施例62：化合物zb-h-67的制备
[0361][0362]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成四氢-4-碘-2h-噻喃，制备得到化合物zb-h-67。lc-ms[m h]

:517。
[0363]
实施例63：化合物zb-h-68的制备
[0364][0365]
将化合物zb-h-67(1.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴下将间氯过氧苯甲酸(0.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至上述溶液中，冰浴下反应30分钟，反应完成后饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，旋干溶剂后柱层析纯化得到化合物zb-h-68。lc-ms[m h]

:533。
[0366]
实施例64：化合物zb-h-69的制备
[0367][0368]
将化合物zb-h-67(1.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴下将间氯过氧苯甲酸(2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至上述溶液中，冰浴下反应30min，反应完成后饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，旋干溶剂后柱层析纯化得到化合物zb-h-69。lc-ms[m h]

:549。
[0369]
实施例65：化合物zb-h-70的制备
[0370][0371]
参考实施例47和实施例54的合成路线，制备得到化合物zb-h-70。lc-ms[m h]

:593。
[0372]
实施例66：化合物zb-h-71的制备
[0373][0374]
第一步：化合物66a的制备
[0375]
将化合物50c(200mg,0.615mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)，置于微波反应管中，分别加入溴甲基环丙烷(250mg,1.845mmol)和碳酸钾(170mg,1.231mmol)，150℃微波反应12小时，反应结束后，减压浓缩干溶剂，柱层析纯化得到化合物66a。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37(s,2h),7.88(s,1h),7.16(d,j＝9.6hz,1h),6.67(d,j＝9.6hz,1h),4.04(d,j＝7.1hz,2h),2.02(m,1h),1.30
–
1.15(m,4h).lc-ms:[m h]

:379。
[0376]
第二步：化合物66b的制备
[0377]
向化合物66a(80mg,0.212mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入二水合氯化亚锡(238mg,1.058mmol)，加完后升温至80℃，搅拌6小时。停止反应后，自然冷却至室温，减压浓缩干溶剂后，加入乙酸乙酯(10ml)溶解，用氢氧化钠水溶液(2m，10ml)洗涤有机相三次，浓缩有机相后柱层析得化合物66b直接用于下一步。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.01(s,1h),7.39(d,j＝9.5hz,1h),6.74(s,2h),6.58(d,j＝9.5hz,1h),4.07(d,j＝7.1hz,2h),1.95(m,1h),0.57
–
0.46(m,4h).lc-ms[m h]

:350。
[0378]
第三步：化合物66c的制备
[0379]
将亚硝酸叔丁酯(16.2mg,0.1573mmol)溶于乙酸(2ml)中，在0℃下，将此溶液缓慢加入化合物66b(50mg,0.143mmol)的乙酸(2ml)和乙腈(2ml)的溶液中，保持0℃搅拌30分钟，再滴加n-氰基乙酰尿烷(25mg,01573mmol)的乙腈(2ml)溶液，滴加完后搅拌3小时。反应完成后，将反应液加入至饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，过滤出红色固体，用水(10ml)石油醚(10ml)洗涤和干燥，产物直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.28(s,1h),11.02(s,1h),8.25(d,j＝0.9hz,1h),8.13(s,2h),7.54(dd,j＝9.6,0.9hz,1h),6.51(d,j＝9.6hz,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.99(d,j＝7.1hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.23(m,1h),0.52
–
0.44(m,4h).lc-ms[m h]

:517。
[0380]
第四步：化合物zb-h-71的制备
[0381]
向化合物66c(81mg,0.1571mmol)的固体中加入n,n-二甲基乙酰胺(5ml)和醋酸钾(17mg,0.1716mmol)，加热到120℃搅拌6小时，反应完成后直接用于制备纯化得到化合物zb-h-71。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.19(d,j＝0.9hz,1h),7.96(s,2h),7.56(dd,j＝9.6,0.9hz,1h),6.66(d,j＝9.5hz,1h),4.14(d,j＝7.1hz,2h),1.48
–
1.36(m,1h),0.64
–
0.49(m,4h).lc-ms[m h]

:471。
[0382]
实施例67：化合物zb-h-72的制备
[0383][0384]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成(碘甲基)环丁烷，制
备得到化合物zb-h-72。lc-ms[m h]

:485。
[0385]
实施例68：化合物zb-h-73的制备
[0386][0387]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成(碘甲基)环戊烷，制备得到化合物zb-h-73。lc-ms[m h]

:489。
[0388]
实施例69：化合物zb-h-74的制备
[0389][0390]
第一步：化合物69a的合成
[0391]
参考实施例54的合成路线第一步，将化合物50c换成化合物14c，得到化合物69a。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38(s,2h),7.40
–
7.27(m,5h),7.03(dd,j＝9.6,0.8hz,1h),6.92(d,j＝3.3hz,1h),6.49(d,j＝9.5hz,1h),6.37(dd,j＝3.3,0.8hz,1h),5.41(s,
2h).lc-ms[m h]

:415。
[0392]
第二步：化合物69b的合成
[0393]
参考实施例54的合成路线第二步，得到化合物69b。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42
–
7.37(m,2h),7.33(t,j＝7.4hz,2h),7.28
–
7.22(m,2h),7.18(d,j＝9.4hz,1h),6.75(s,2h),6.46(d,j＝3.2hz,1h),6.18(d,j＝9.4hz,1h),6.08(s,2h),5.28(s,2h).lc-ms[m h]

:385。
[0394]
第三步：化合物69c的合成
[0395]
参考实施例54的合成路线第三步，得到化合物69c。lc-ms[m h]

:552。
[0396]
第四步：化合物zb-h-74的合成
[0397]
参考实施例54的合成路线第四步，得到化合物zb-h-74。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.92(s,2h),7.40
–
7.28(m,7h),6.56(dd,j＝3.3,0.8hz,1h),6.45(d,j＝9.4hz,1h),5.48(s,2h)..lc-ms[m h]

:506。
[0398]
实施例70：化合物zb-h-75的制备
[0399][0400]
第一步：化合物70a的合成
[0401]
将化合物50c(500mg,1.54mmol)溶于甲苯(20ml)，分别加入环丙基三氟硼酸钾(4.62mmol)，醋酸铜(0.385mmol)，碳酸钾(3.08mmol)，1，10-菲罗啉(0.1925mmol)和水(2ml)，氧气置换气三次，80℃反应过夜，反应结束后，减压浓缩干溶剂，柱层析纯化得到化合物70a。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.42(s,2h),8.07(d,j＝0.9hz,1h),7.14(dd,j＝9.7,0.9hz,1h),6.62(d,j＝9.6hz,1h),3.20(tt,j＝7.3,4.0hz,1h),1.37
–
1.30(m,2h),1.14
–
1.08(m,2h).lc-ms[m h]

:366。
[0402]
第二步：化合物70b的合成
[0403]
参考实施例54的合成路线第二步，得到化合物70b。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝0.9hz,1h),7.38(dd,j＝9.5,0.9hz,1h),6.76(s,2h),6.38(d,j＝9.5hz,1h),6.27
–
6.03(br.s,2h),3.10(tt,j＝7.3,4.0hz,1h),1.16(td,j＝7.4,5.6hz,2h),0.93
–
0.87(m,2h).lc-ms[m h]

:336。
[0404]
第三步：化合物70c的合成
[0405]
参考实施例54的合成路线第三步，得到化合物70c。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h),11.00(s,1h),8.12(s,j＝1.9hz,2h),8.10(m,1h),7.49(d,j＝9.6hz,1h),6.43(d,j＝9.6hz,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.12(tt,j＝7.2,3.9hz,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.23
–
1.13(m,2h),0.94
–
0.86(m,2h).lc-ms[m h]

:503。
[0406]
第四步：化合物zb-h-75的合成
[0407]
参考实施例54的合成路线第四步，得到化合物zb-h-75。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.18(d,j＝0.9hz,1h),7.93(s,2h),7.63(d,j＝9.6hz,1h),6.44(d,j＝9.6hz,1h),3.13(td,j＝7.1,3.7hz,1h),1.18(td,j＝7.4,5.6hz,2h),0.95
–
0.88(m,2h).lc-ms[m h]

:457。
[0408]
实施例71：化合物zb-h-77的制备
[0409][0410]
第一步：化合物71a的制备
[0411]
将化合物50c(200mg,0.615mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)，置于微波反应管中，分别加入4-氟溴苄(233mg,1.231mmol)和碳酸钾(170mg,1.231mmol)，150℃微波反应12小时，反应结束后，减压浓缩干溶剂，柱层析纯化得到化合物71a。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ6.98(s,2h),6.57(d,j＝0.9hz,1h),6.04(dd,j＝9.5,0.9hz,1h),5.92
–
5.86(m,2h),5.57
–
5.49(m,2h),5.14(d,j＝9.5hz,1h),3.85(s,2h).lc-ms:[m h]

:434。
[0412]
第二步：化合物77b的制备
[0413]
向化合物77a(92mg,0.212mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入二水合氯化亚锡(238mg,1.058mmol)，加完后升温至80℃，搅拌6小时。停止反应后，自然冷却至室温，减压浓缩干溶剂后，加入乙酸乙酯(10ml)溶解，用氢氧化钠水溶液(2m，10ml)洗涤有机相三次，浓缩有机相后柱层析得化合物71b直接用于下一步。lc-ms[m h]

:404。
[0414]
第三步：化合物71c的制备
[0415]
将亚硝酸叔丁酯(16.2mg,0.1573mmol)溶于乙酸(2ml)中，在0℃下，将此溶液缓慢加入化合物71b(58mg,0.143mmol)的乙酸(2ml)和乙腈(2ml)的溶液中，保持0℃搅拌30分钟，再滴加n-氰基乙酰尿烷(25mg,01573mmol)的乙腈(2ml)溶液，滴加完后搅拌3小时。反应完成后，将反应液加入至饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，过滤出红色固体，用水(10ml)和石油醚(10ml)洗涤和干燥，产物直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h),11.01(s,1h),8.25(d,j＝0.9hz,1h),8.12(s,2h),7.59(d,j＝9.6hz,1h),7.56
–
7.47(m,2h),7.23
–
7.16(m,2h),6.58(d,j＝9.6hz,1h),5.30(s,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).lc-ms[m h]

:571。
[0416]
第四步：化合物zb-h-77的制备
[0417]
向化合物71c(89mg,0.157mmol)的固体中加入n,n-二甲基乙酰胺(5ml)和醋酸钾(17mg,0.1716mmol)，加热到120℃搅拌6小时，反应完成后直接用于制备纯化得到化合物zb-h-77。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h),8.32(s,1h),7.93(s,2h),7.74(d,j＝9.6hz,1h),7.56
–
7.47(m,2h),7.20(m,2h),6.59(d,j＝9.6hz,1h),5.31(s,2h).lc-ms[m h]

:525。
[0418]
实施例72：化合物zb-h-78的制备
[0419][0420]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成3-氟溴苄，制备得到化合物zb-h-78。lc-ms[m h]

:525。
[0421]
实施例73：化合物zb-h-79的制备
[0422][0423]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成4-甲基溴苄，制备得到化合物zb-h-79。lc-ms[m h]

:521。
[0424]
实施例74：化合物zb-h-80的制备
[0425][0426]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成4-甲氧基溴苄，制备得到化合物zb-h-80。lc-ms[m h]

:537。
[0427]
实施例75：化合物zb-h-81的制备
[0428][0429]
第一步：化合物75a的合成
[0430]
参考实施例54的合成路线第一步，将溴化苄换成(溴甲基)环己烷，得到化合物75a。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.36(s,2h),7.82(s,1h),7.13(d,j＝9.6hz,1h),6.62(d,j＝9.6hz,1h),3.95(d,j＝7.4hz,2h),1.97(dqt,j＝10.6,6.9,3.2hz,1h),1.78
–
1.60(m,5h),1.24
–
1.11(m,5h).lc-ms[m h]

:422。
[0431]
第二步：化合物75b的合成
[0432]
参考实施例54的合成路线第二步，得到化合物75b。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.88(s,1h),7.36(d,j＝9.6hz,1h),6.78(s,2h),6.63(d,j＝9.6hz,1h),4.03(d,j＝7.3hz,2h),2.00(m,1h),1.73(m,5h),1.24(m,5h).lc-ms[m h]

:392。
[0433]
第三步：化合物75c的合成
[0434]
参考实施例54的合成路线第三步，得到化合物75c。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h),11.01(s,1h),8.21(s,1h),8.13(s,2h),7.52(d,j＝9.6hz,1h),6.49(d,j＝9.6hz,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.93(d,j＝7.3hz,2h),1.90(m,1h),1.71
–
1.57(m,5h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.14(m,5h).lc-ms[m h]

:559。
[0435]
第四步：化合物zb-h-81的合成
[0436]
参考实施例54的合成路线第四步，得到化合物zb-h-81。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),8.28(s,1h),7.93(s,2h),7.67(d,j＝9.5hz,1h),6.51(d,j＝9.5hz,1h),3.94(d,j＝7.3hz,2h),1.90(dtt,j＝12.9,8.9,4.6hz,1h),1.71
–
1.58(m,5h),1.19
–
1.07(m,5h).lc-ms[m h]

:513。
[0437]
实施例76：化合物zb-h-82的制备
2h-噻喃，制备得到化合物zb-h-83。lc-ms[m h]

:531。
[0443]
实施例78：化合物zb-h-84的制备
[0444][0445]
将化合物zb-h-83(1.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴下将间氯过氧苯甲酸(2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至上述溶液中，冰浴下反应30min，反应完成后饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，旋干溶剂后柱层析纯化得到化合物zb-h-84。lc-ms[m h]

:563。
[0446]
实施例79：化合物zb-h-85的制备
[0447][0448]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成4-(溴甲基)-吡啶，制备得到化合物zb-h-85。lc-ms[m h]

:508。
[0449]
实施例80：化合物zb-h-86的制备
[0450][0451]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成3-溴甲基噻吩，制备得到化合物zb-h-86。lc-ms[m h]

:513。
[0452]
实施例81：化合物zb-h-87的制备
[0453][0454]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成2-溴甲基噻吩，制备得到化合物zb-h-87。lc-ms[m h]

:513。
[0455]
实施例82：化合物zb-h-88的制备
[0456][0457]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成2-溴甲基呋喃，制备得到化合物zb-h-88。lc-ms[m h]

:497。
[0458]
实施例83：化合物zb-h-89的制备
[0459][0460]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成3-(溴甲基)-5-甲基异恶唑，制备得到化合物zb-h-89。lc-ms[m h]

:512。
[0461]
实施例84：化合物zb-h-90的制备
[0462][0463]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成4-(溴甲基)-吡啶，将化合物50c换成化合物14c，制备得到化合物zb-h-90。lc-ms[m h]

:507。
[0464]
实施例85：化合物zb-h-91的制备
[0465][0466]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成3-溴甲基噻吩，化合物50c换成化合物14c，制备得到化合物zb-h-91。lc-ms[m h]

:512。
[0467]
实施例86：化合物zb-h-92的制备
[0468][0469]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成2-溴甲基噻吩，化合物50c换成化合物14c，制备得到化合物zb-h-92。lc-ms[m h]

:512。
[0470]
实施例87：化合物zb-h-93的制备
[0471][0472]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成2-溴甲基呋喃，化合物50c换成化合物14c，制备得到化合物zb-h-93。lc-ms[m h]

:496。
[0473]
实施例88：化合物zb-h-94的制备
[0474][0475]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的溴化苄换成3-(溴甲基)-5-甲基异恶唑，化合物50c换成化合物14c，制备得到化合物zb-h-94。lc-ms[m h]

:511。
[0476]
实施例89：化合物zb-h-95的制备
[0477][0478]
第一步：化合物89a的合成
[0479]
参考实施例54的合成路线第一步，将溴化苄换成1-碘-2-甲基丙烷，得到化合物
89a。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.37(s,2h),7.82(s,1h),7.14(d,j＝9.6hz,1h),6.63(d,j＝9.6hz,1h),3.95(d,j＝7.6hz,2h),1.28
–
1.15(m,1h),1.00(d,j＝6.7hz,6h).lc-ms[m h]

:382。
[0480]
第二步：化合物89b的合成
[0481]
参考实施例54的合成路线第二步，得到化合物89b。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.02(s,1h),7.42(d,j＝9.5,1h),6.78(s,2h),6.61(d,j＝9.5hz,1h),4.03(d,j＝7.6hz,2h),2.31(m,1h),0.99(d,j＝6.7hz,6h).lc-ms[m h]

:352。
[0482]
第三步：化合物89c的合成
[0483]
参考实施例54的合成路线第三步，得到化合物89c。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,1h),8.12(s,2h),7.53(d,j＝9.6hz,1h),6.50(d,j＝9.6hz,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.92(d,j＝7.5hz,2h),2.28
–
2.16(m,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),0.92(d,j＝6.7hz,6h).lc-ms[m h]

:519。
[0484]
第四步：化合物zb-h-95的合成
[0485]
参考实施例54的合成路线第四步，得到化合物zb-h-95。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),8.29(d,j＝1.0hz,1h),7.93(s,2h),7.68(d,j＝9.6hz,1h),6.51(d,j＝9.6hz,1h),3.93(d,j＝7.5hz,2h),2.21(m,1h),0.93(d,j＝6.7hz,6h).lc-ms[m h]

:473。
[0486]
实施例90：化合物zb-h-96的制备
[0487][0488]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的将溴化苄换成4-氯苄溴，制备得到化合物zb-h-96。lc-ms[m h]

:541。
[0489]
实施例91：化合物zb-h-97的制备
[0490][0491]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的将溴化苄换成3-氯苄溴，制备得到化合物zb-h-97。lc-ms[m h]

:541。
[0492]
实施例92：化合物zb-h-98的制备
[0493][0494]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的将溴化苄换成2-氯苄溴，制备得到化合物zb-h-98。lc-ms[m h]

:541。
[0495]
实施例93：化合物zb-h-99的制备
[0496][0497]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的将溴化苄换成2-氟苄溴，制备得到化合物zb-h-99。lc-ms[m h]

:525。
[0498]
实施例94：化合物zb-h-100的制备
[0499][0500]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的将溴化苄换成2,4-二氟苄溴，制
备得到化合物zb-h-100。lc-ms[m h]

:543。
[0501]
实施例95：化合物zb-h-101的制备
[0502][0503]
参考实施例54的合成路线，将实施例54第1步中的将溴化苄换成1-溴-三氟对二甲苯，制备得到化合物zb-h-101。lc-ms[m h]

:575。
[0504]
实施例96：thr报告基因法检测化合物对thrα、thrβ的激动活性
[0505]
huh7细胞培养于含10％fbs的dmem培养液。细胞接种至10cm细胞培养皿，待增殖至约90％满，以脂质体lipofectamine 2000共转染人thrα真核表达质粒或人thrβ真核表达质粒以及含thr应答序列驱动的报告基因质粒pgl4.26-dr4-luc。操作步骤参照lipofectamine 2000说明书进行。转染次日，以无酚红dmem培养液(含5％活性炭处理的fbs)接种至96孔细胞培养板，接种密度为每孔20000细胞，体积为每孔135μl。接种6小时后细胞贴壁。溶解于dmso中的化合物以无酚红dmem培养液(含5％活性炭处理的fbs)稀释20倍至10倍终浓度后加入细胞孔，每孔15μl，即化合物再次被稀释10倍达到终浓度。设置阳性对照为三碘甲状腺原氨酸t3(100nm)，空白对照为0.5％dmso。完成加药后，细胞在37℃，5％co2培养箱中过夜培养(16小时)。孵育完成后，弃培养液，每孔加入无血清无酚红dmem培养液35μl，每孔加入steady-glo 35μl，室温避光震荡10分钟后，检测样品化学发光值。
[0506]
化合物的激动活性计算方法如下：效果％＝(化合物-空白对照)/(阳性对照-空白对照)
×
100％。化合物的ec
50
以graphpad prism拟合化合物的激动活性和化合物浓度的对数值获得，ec
50
值越低，说明活性越好。
[0507]
化合物对thrα和thrβ激动活性的ec
50
值首先分别以同次实验中t3对thrα和thrβ激动活性的ec
50
值校正，再以得出的数值计算倍数即受体选择性。具体计算方法如下：选择性(selectivity)＝(化合物thrαec
50
/t3 thrαec
50
)/(化合物thrβec
50
/t3thrβec
50
)。该值越高，说明化合物对thrβ受体的选择性越高。
[0508]
阳性对照药物为resmetirom(mgl-3196)，它是高度选择性的thr-β激动剂。(参考文献：j med chem.2014,57(10):3912-3923)。
[0509]
[0510][0511]
实验结果表明，本公开结构的部分化合物(如zb-h-02，zb-h-17，zb-h-18，zb-h-25，zb-h-26,zb-h-33，zb-h-38，zb-h-74,zb-h-75，zb-h-76,zb-h-81,zb-h-95等)的活性或选择性显著高于阳性化合物，还有其他大部分化合物的活性或选择性与阳性化合物(mgl-3196)相当。
[0512]
实施例97：icr小鼠单次给予化合物后测定对血清胆固醇水平的降低效应
[0513]
以icr小鼠为受试动物，测试小鼠灌胃给予化合物后血清胆固醇水平的变化。icr
小鼠(雄，7-8周龄)，根据体重随机分组。溶剂对照组灌胃给予0.25％cmc-na，化合物组分别给予相应待测试化合物，单次给药。给药当天小鼠禁食过夜。给药24h后，采血并收集血清。以总胆固醇测定试剂盒(浙江东瓯诊断产品有限公司)测定小鼠血清中胆固醇水平。以溶剂对照组为100％计算各组小鼠血清胆固醇水平降低的百分比。
[0514][0515]
给药24小时的实验结果表明，化合物具有一定的动物体内药效。