一种特力利汀中间体晶型II及其制备方法与流程

一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及特力利汀关键中间体晶型ii及其制备方法，属于药物和化学技术领域。


背景技术：

2.特力利汀(又名氢溴酸替格列汀片)是一种二肽基肽酶
‑
4(dpp
‑
4)抑制剂。替格列汀通过抑制dpp
‑
4的活性，可以抑制glp
‑
1分解，并通过增加活性型glp
‑
1在血液中的浓度进而起到降低血糖的作用。特力利汀由日本田边三菱制药公司研制，2012年9月在日本首次上市；2021年08月06日在中国已经获批。该药每日服药一次，能够有效降低餐后血糖水平和空腹血糖水平。替格列汀用药不需要根据肾脏或肝脏功能不全进行调整，因此可用于广泛的ii型糖尿病患者。
3.特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯(cas:401564
‑
36
‑
1)，结构式如下，本技术发明人研究发现对特力利汀药品的质量控制是关键因素。
[0004][0005]
现有技术中制备特力利汀的关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯所获得均为混晶，且在后处理结晶过程中出现爆发成核现象，产品粒度细小，晶浆粘稠，导致过滤等后处理困难；同时由于多晶型间的相互转化导致药物制剂溶出过程不稳定。
[0006]
本发明提供了特力利汀的关键中间体单一新晶型及其制备方法，高纯度的特力利汀的中间体对获得高纯度的特力利汀至关重要，一般制备工艺得到的特力利汀中间体纯度难以制备得到纯度质量满足要求的特力利汀药品或会出现无法与特力利汀的ir标准谱图一致等问题。本技术发明人发现采用柱层析的手段纯化特力利汀中间体成本高，效率低，不利于工业化生产；若采用常规结晶手段纯化，特力利汀中间体很难得到单一晶型，得到均是混晶。为了解决现有技术存在的诸多问题，迫切需要开发出一种可通过结晶法纯化的、化学性质稳定的特力利汀中间体，使得特力利汀纯化变得更加容易简便；因此本发明提供特力利汀的关键中间体单一新晶型及其制备方法，适合工业化生产，则将更加具有市场价值和深远的实用意义。


技术实现要素：

[0007]
针对以上技术背景，本发明公布了一种具有良好稳定性单一晶型的特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯及其制备方法。
[0008]
本发明所述的特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii的制备方法，其目标是可适用于工业化生产，且该方法制备的产品能满足制剂对该化合物稳定性的要求。
[0009]
本发明所述特力利汀中间体，其化学名称为(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯，结构式如式i所示：
[0010][0011]
本发明的另一目的在于提供了一种式i化合物特力利汀中间体的晶型ii。
[0012]
本发明提供了一种式i化合物的晶型ii，其x射线粉末衍射图谱在2θ值为7.00
±
0.2
°
,9.20
±
0.2
°
,13.98
±
0.2
°
,21.02
±
0.2
°
,22.42
±
0.2处具有特征峰。
[0013]
本发明提供了一种式i化合物的晶型ii，其x射线粉末衍射图谱在2θ值为7.00
±
0.2
°
,9.20
±
0.2
°
,13.98
±
0.2
°
,16.24
±
0.2
°
,20.16
±
0.2
°
,21.02
±
0.2
°
,22.42
±
0.2
°
,30.22
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0014]
优选地，本发明所述式i化合物的晶型ii，其x射线粉末衍射图谱在2θ值7.00
±
0.2
°
,9.20
±
0.2
°
,13.98
±
0.2
°
,14.78
±
0.2
°
,16.24
±
0.2
°
,16.46
±
0.2
°
,18.42
±
0.2
°
,20.16
±
0.2
°
,21.02
±
0.2
°
,22.42
±
0.2
°
,23.52
±
0.2
°
,24.76
±
0.2
°
,25.52
±
0.2
°
,27.14
±
0.2
°
,28.16
±
0.2
°
,29.04
±
0.2
°
,30.22
±
0.2
°
,31.62
±
0.2
°
,33.84
±
0.2
°
,35.54
±
0.2
°
,35.94
±
0.2
°
,38.78
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0015]
进一步优选地，本发明所述式i化合物的晶型ii，晶型ii的xrpd图谱与图1一致。
[0016]
进一步优选地，本发明所述晶型iii的热重分析(tga)图谱如图2所示，其中，所述晶型ii在160℃之前有约0.046％的失重，其为无水物，分解温度为约238℃
±
5℃。
[0017]
进一步优选地，本发明所述晶型ii在偏光显微镜下观测的照片(plm)如图3所示，其中，晶型ii为细长棒状晶体。
[0018]
本发明还提供了一种特力利汀中间体晶型ii的制备方法。
[0019]
本发明所述制备式i化合物晶型ii的方法，包括在10
‑
30℃下，从包含0.1g/ml～0.8g/ml的式(i)化合物的醇溶液中结晶。
[0020]
本发明所述制备式i化合物晶型ii的方法，包括在10
‑
30℃下，从包含0.1g/ml～0.8g/ml的式i化合物的异丙醇溶液中结晶。
[0021]
本发明优选的技术方案，提供了一种特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii制备方法，包括如下步骤：
[0022]
(1)将特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯
式i原料溶解于一定量异丙醇中，加热至全部溶解后，得到式i异丙醇溶液，保温；
[0023]
(2)梯度降温析晶；
[0024]
(3)过滤，真空干燥后得到特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii。
[0025]
本发明所述制备式i化合物晶型ii的方法，其中特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯原料可以为油状或者无定形的式i化合物或式i混晶。
[0026]
本发明所述制备式i化合物晶型ii的方法，其中步骤(1)的式i用量(g)与一定量异丙醇体积(ml)的质量体积比为1：(2
‑
10)g/ml，优选1：(2
‑
8)g/ml，更优选1：(2
‑
5)g/ml。
[0027]
本发明所述制备i化合物晶型ii的方法，其中步骤(1)的加热至50
‑
70℃完成溶解后，优选50
‑
60℃；保温温度为1
‑
3小时，优选1
‑
2小时；
[0028]
本发明所述制备i化合物晶型ii的方法，其中步骤(2)的梯度降温析晶，包含以下方法：
[0029]
a)以一定速率缓慢降温至40
‑
45℃；保温1h～2h；
[0030]
b)再以8
‑
10℃/h的速率缓慢降温到终点20℃以下，优选10
‑
20℃，继续保温1h～2h。
[0031]
本发明所述制备i化合物晶型ii的方法，其中步骤(3)的真空干燥所需温度选自35
‑
45℃，优选35
‑
40℃；真空干燥所需时间选自10
‑
48小时，优选10
‑
28小时。
[0032]
本发明所述制备式i化合物晶型ii的方法，其中步骤(2)的梯度降温析晶，a)一定速率为5
‑
20℃/h，优选5
‑
12℃/h，更优选5
‑
10℃/h；
[0033]
本发明所述制备i化合物晶型ii的方法，还可以选择在溶液中添加晶种。
[0034]
本发明所述制备i化合物晶型ii的方法，其中晶种是通过以下方法得到：
[0035]
优选地，本发明所述晶种的一个典型实例包括：称取大约1g式i化合物加入反应器中，加入2.0m异丙醇，加热至60℃条件下，将样品溶解至清，以8
‑
10℃/h的速率缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再以10℃/h的速率缓慢降温到终点10℃，继续保温2h，过滤后，50℃真空干燥16小时，得到式i晶型ii,或晶种的来源参考实施例1。
[0036]
本发明所述的特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii的制备方法具有操作简便、产率高、可选择性稳定地获得ii结晶、利于工业化生产等优点。所制备的产品经研究显示，本发明得到式i化合物晶型ii不仅纯度高，而且稳定性好；可以在适合工业化的条件下制造特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii，同时降低与其他晶形共存的可能性，且粒度较小且粒度分布均匀，长期存储理化性质稳定，对后续制剂的制备及存储具有重要意义。因此，本发明基于对重要溶剂的筛选且采用程序降温(梯度降温析晶)技术对养晶温度及时间进行精准控制所获得的，具有显著的工业应用价值。
附图说明
[0037]
图1为本发明所述的特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii的x
‑
射线粉末衍射(xprd)图谱；
[0038]
图2为本发明所述的特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii的热重分析(tga)图谱；
[0039]
图3为本发明所述的特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii的偏光显微镜照片；
[0040]
图4为对比实施例爆析产品的偏光显微镜照片；
[0041]
图5为本发明实施例2自制所述的特力利汀关键中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型i的x
‑
射线粉末衍射(xprd)图谱。
具体实施方式
[0042]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
[0043]
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0044]
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0045]
除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(aldrich)，并且不经处理就可使用。
[0046]
xprd谱图是在dx
‑
21700bh衍射仪上采集得的，所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：
[0047]
x射线反射参数：cu,kα
[0048]
管电压：40仟伏特(kv)
[0049]
管电流：40毫安培(ma)
[0050]
狭缝：2#散射狭缝：1
°
，3#防散射狭缝：1
°
，4#接收狭缝：0.3mm。
[0051]
扫描模式：步进
[0052]
步进角度：0.02
°
，采样时间：1s；
[0053]
扫描范围：自3.0至40.0度
[0054]
tga谱是在ta instruments discovery tga 55仪器上采集得到的，所述的热重分析的方法参数如下：
[0055]
扫描速率：10℃/分钟
[0056]
保护气体：氮气
[0057]
偏光显微镜(plm):南京江南永新光学有限公司，xpl
‑
2型透反偏光显微镜
[0058]
对比实施例
[0059]
特力利汀中间体式i化合物(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯的粗品精制工艺选择在异丙醇中冷却结晶。具体方法，特力利汀中间体式i化合物，加入特力利汀中间体式i化合物质量克数的6倍体积量异丙醇，加热至50℃溶清，保温1h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥。将得到产品使用偏光显微镜拍出附图4照片显示：爆析产品的偏光显微镜照片中产品形态为细小针状或粉末、无规则现状图。表明早期工艺温度操作范围为，结晶过程后期，往往出现爆发成核现象，产品粒度细小，晶浆粘稠，导致过滤等后处理困难。
[0060]
在进行350kg级生产时，在过滤操作剩余70kg时，发现釜内样品形状发生改变，浆
液粘稠，不易过滤。与此同时，发现最终产品特力利汀ir检测结果也不符合质量标准中的要求。
[0061]
实施例1：
[0062]
特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯晶型ii的制备
[0063]
实施例1.1
[0064]
取特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯粗品20g(66.6mmol，1.0eq，hplc纯度98.50％)于反应瓶中，加入40ml异丙醇溶液，开启搅拌，速度150rpm，加热至70℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，保温1h～2h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥16h，得18.2g得白色固体晶型ii，收率91％，hplc纯度99.89％。
[0065]
所述晶型ii使用cu
‑
kα射线测量得到图1的x
‑
射线粉末衍射谱图；其x射线粉末衍射图谱在2θ值7.00
±
0.2
°
,9.20
±
0.2
°
,13.98
±
0.2
°
,14.78
±
0.2
°
,16.24
±
0.2
°
,16.46
±
0.2
°
,18.42
±
0.2
°
,20.16
±
0.2
°
,21.02
±
0.2
°
,22.42
±
0.2
°
,3.52
±
0.2
°
,24.76
±
0.2
°
,25.52
±
0.2
°
,27.14
±
0.2
°
,28.16
±
0.2
°
,29.04
±
0.2
°
,30.22
±
0.2
°
,31.62
±
0.2
°
,33.84
±
0.2
°
,35.54
±
0.2
°
,35.94
±
0.2
°
,38.78
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0066]
所述晶型ii的热重分析(tga)图谱如图2所示，其中，所述晶型ii在160℃之前有约0.046％的失重，其为无水物，分解温度为约238℃。
[0067]
所述晶型ii偏光显微镜下观测的照片(plm)如图3所示，其中，晶型ii为细长棒状晶体。
[0068]
实施例1.2
[0069]
取特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯粗品20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入36ml异丙醇溶液，开启搅拌，速度160rpm，加热至70℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，保温1h～2h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥26h，得18.8g类白色固体晶型ii，收率94％，hplc纯度99.90％。
[0070]
所制得晶体的使用cu
‑
kα射线测量得到的x
‑
射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
[0071]
实施例1.3
[0072]
取特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入40ml异丙醇溶液，加热至70℃，开启搅拌，速度150rpm，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h～2h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥18h，得18.9g类白色固体晶型ii，收率94％，hplc纯度99.85％。
[0073]
所制得晶体的使用cu
‑
kα射线测量得到的x
‑
射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
[0074]
实施例1.4
[0075]
取特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入45ml异丙醇溶液，开启搅拌，速度165rpm，加热至60℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，保温1h～2h，继续降温至20℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥
10h，得17.8g类白色固体晶型ii，收率89％，hplc纯度99.89％。
[0076]
所制得晶体的使用cu
‑
kα射线测量得到的x
‑
射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
[0077]
实施例1.5
[0078]
取特力利汀中间体(2s)
‑4‑
氧代
‑2‑
(3
‑
噻唑烷基羰基)
‑1‑
吡咯烷羧酸叔丁酯20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入45ml异丙醇溶液，开启搅拌，速度200rpm，加热至70℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至60℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，加1
‰
晶种(来源于上实施例1.1)，保温0.5～1h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥10h，得18.6g白色固体晶型ii，收率93％，hplc纯度99.89％。
[0079]
所制得晶体的使用cu
‑
kα射线测量得到的x
‑
射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
[0080]
实施例2
[0081]
特力利汀原料中间体命名为i晶型(自制)
[0082]
晶型i通过以下路线制备：
[0083][0084]
向釜内投入35.0g中间体1，再加入280g的二氯甲烷，降温至
‑
5～0℃，滴加16.2g三乙胺，滴毕控温0～5℃搅拌1h，再滴入20.5g特戊酰氯，0～5℃保温2h。控温
‑
5～5℃加入21.0g噻唑烷盐酸盐，搅拌0.5h，滴加23.1g三乙胺，滴毕保温搅拌1.5h，搅拌结束后，加入140g水，搅拌至溶清，静置分层，有机层加入140g 3.75％盐酸溶液洗涤，再用140g 5.66％碳酸氢钠溶液洗涤，再用140g水洗涤，有机相浓缩至干后加异丙醇210ml，浓缩至约70ml,氮气保护，再加异丙醇105ml，升温至60～70℃搅拌1～2小时，迅速降温至3～5℃搅拌1小时，抽滤，50～60℃烘干后得产品，收率＝75.8％，得到特力利汀原料中间体i晶型，使用cu
‑
kα射线测量得到的x
‑
射线粉末衍射谱图如图5所示。
[0085]
实施例3
[0086]
稳定性实验
[0087]
目标晶型form ii在粗品(质量克数)5～6倍体积量(ml)的异丙醇中于不同温度下打浆不少于20h，过滤，取固体样品测定xrpd对比晶型。
[0088][0089]
结果显示，目标晶型form ii在异丙醇溶液中10～20℃范围内均为稳定的晶型ii。
[0090]
实施例4
[0091]
竞争打浆实验
[0092]
饱和溶液中等比混合目标晶型(命名为form ii)和晶型form i，在异丙醇溶液中，不同温度下打浆，不同时间段取固体样品，测xrpd。
[0093][0094]
结果显示，20℃及20℃以下，随着时间的推移，晶型i消失，全部转化为晶型ii，说明实验温度范围内异丙醇中晶型ii比晶型i更稳定。
[0095]
实施例5
[0096]
研磨干燥对晶型的影响
[0097]
将不同晶型的物料研磨不同程度再干燥，考察研磨和干燥前后，产品晶型的变化。
[0098][0099]
结果显示，研磨和干燥，晶型ii可以稳定存在。
[0100]
实施例6
[0101]
晶种对结晶过程及晶型的影响
[0102]
结晶终点温度选定为20℃,结晶过程控制降温速率为10℃/h，缓慢降温,中控xrpd考察晶型。同条件下，对比考察了加晶种与不加晶种对结晶过程的影响。晶种来源与实施例1.1。
[0103][0104]
结果显示，快速降温不利于获得目标晶型ii，结晶终点温度控制在10℃～20℃，速率控制在10℃/h，晶型的制备工艺更稳定。加晶种和不加晶种，经过同样的结晶过程，均得到目标晶型产品(晶型ii)，在实验误差范围内，收率和有关物质相当；但是外观有差别，结晶过程引入晶种，产品外观更白，粒度分布更加均匀，流动性相对较好。