一种阿加曲班及其中间体的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿加曲班及其中间体的制备方法。


背景技术：

2.阿加曲班(argatroban anhydrous)为抗凝血药，临床上主要用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状(运动麻痹)、日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善。(2r,4r)-乙基-1-((s)-2-(叔丁氧基酰胺基-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯是包含阿加曲班核心骨架的关键中间体，目前合成该化合物的方法基本都是通过氨基保护的精氨酸与(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯在缩合剂的参与下缩合反应制备；
3.方式(1)：
[0004][0005]
方式(2)：
[0006]
这个方法会有氯甲酸异丁酯的副产物在里面，不容易获得固体目标产物，因此，提纯困难；
[0007]
方式(3)：
[0008][0009]
缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、n,n-二异丙基碳二亚胺或n,n'-羰基二咪唑。
[0010]
然而该些合成方法采用的缩合剂基本呈现毒性较大和/或价格昂贵，而且还存在产率较低、提纯困难、反应操作复杂等问题。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的兼具操作简单、收率高、成本低和安全性好的制备阿加曲班中间体(2r,4r)-乙基-1-((s)-2-(叔丁氧基酰胺基-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的方法。
[0012]
本发明同时还提供了一种阿加曲班的制备方法。
[0013]
为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：一种式(ⅰ)所示的阿加曲班中间体的制备方法，该方法以n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯(ⅱ)、(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(ⅲ)为原料，使n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯、(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯在叔丁醇碱金属盐存在下、在溶剂中进行反应，生成所述式(ⅰ)所示的阿加曲班中间体；
[0014][0015]
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述叔丁醇碱金属盐为选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种或多种的组合。
[0016]
根据本发明的一些优选方面，所述溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为选自四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙腈中的一种或多种的组合。
[0017]
根据本发明的一个具体且优选的方面，所述叔丁醇碱金属盐为叔丁醇钠，所述溶剂为四氢呋喃。
[0018]
根据本发明的一些优选方面，控制所述溶剂的添加量使所述n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯的浓度为0.2-0.8mol/l。
[0019]
根据本发明的一些优选方面，所述n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯、所述叔丁醇碱金属盐和所述(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的投料摩尔比为1∶1-2∶1-1.5。
[0020]
在本发明的一些实施方式中，控制所述反应在0-50℃下进行。进一步地，控制所述反应在15-35℃下进行。根据本发明的一个具体方面，控制所述反应在室温下进行。
[0021]
在本发明的一些实施方式中，控制所述反应的反应时间为1-4h。
[0022]
根据本发明的一些优选方面，控制所述(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的添加方式为分批次添加。
[0023]
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述制备方法的具体实施方式包括：将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯、叔丁醇碱金属盐和溶剂加入反应器中，搅拌，然后分批次加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，反应，生成所述式(ⅰ)所示的阿加曲班中间体。
[0024]
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法的具体实施方式包括：将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯、叔丁醇碱金属盐和溶剂依次加入反应器中，搅拌1-10min，然后分批次且相邻两次间隔0.2-0.8h加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，反应，生成所述式(ⅰ)所示的阿加曲班中间体。
[0025]
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法还包括反应结束后的后处理步骤，该后处理步骤包括：将反应后混合液进行过滤，除去固体，将滤液浓缩，加入甲基叔丁基醚，混
合，过滤料液，滤饼用甲基叔丁基醚和蒸馏水洗涤，烘干滤饼，得类白色固体，获得式(ⅰ)所示的阿加曲班中间体。
[0026]
本发明提供的又一技术方案：一种阿加曲班的合成方法，所述合成方法包括前述所述的式(ⅰ)所示的阿加曲班中间体的制备方法。
[0027]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0028]
本发明基于现有制备阿加曲班中间体(2r,4r)-乙基-1-((s)-2-(叔丁氧基酰胺基-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯存在的诸如收率不高、缩合剂有毒和/或价格较贵等缺陷，意外发现，采用叔丁醇碱金属盐作为碱催化剂，采用n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯作为原料之一，使其与(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯反应，不仅可以高收率的获得上述阿加曲班中间体，而且该叔丁醇碱金属盐催化剂价格相对低廉，毒性相对较小，同时后处理简单，易于将目标产物分离，提纯相对简单，综合表现优异，适于工业化生产。
具体实施方式
[0029]
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0030]
下述实施例中未作特殊说明，所有原料均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。
[0031]
以下实例1-4的反应过程如下反应式所示：
[0032][0033]
实施例1
[0034]
将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯(10mmol，3.33g)、叔丁醇钠(15mmol，1.44g)和20mlthf依次加入反应器中，室温搅拌5分钟。分三批加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(每批3.5mmol，0.60g，每隔0.5小时加料一次)，室温反应2小时。过滤除去固体，浓缩有机相至干。加入甲基叔丁基醚，过滤料液，滤饼用甲基叔丁基醚和蒸馏水洗涤，烘干滤饼得类白色固体，即为目标产物(产率85％，4.01g，纯度98％)。
[0035]
实施例2
[0036]
将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯(10mmol，3.33g)、叔丁醇钾(15mmol，1.68g)和20mlthf依次加入反应器中，室温搅拌5分钟。分三批加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(每批3.5mmol，0.60g，每隔0.5小时加料一次)，室温反应2小时。过滤除去固体，浓缩有机相至干。加入甲基叔丁基醚，过滤料液，滤饼用甲基叔丁基醚和蒸馏水洗涤，烘干滤饼得类白色固体，即为目标产物(产率65％，3.07g，纯度97％)。
[0037]
实施例3
[0038]
将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯(10mmol，3.33g)、叔丁醇钠(15mmol，1.44g)和20ml乙腈依次加入反应器中，室温搅拌5分钟。分三批加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(每批3.5mmol，0.60g，每隔0.5小时加料一次)，室温反应2小时。过滤除去固体，浓缩有机相至干。加入甲基叔丁基醚，过滤料液，滤饼用甲基叔丁基醚和蒸馏水洗涤，烘干滤饼得类白色固体，即为目标产物(产率61％，2.88g，纯度95％)。
[0039]
实施例4
[0040]
将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯(10mmol，3.33g)、叔丁醇锂(15mmol，1.21g)和20mlthf依次加入反应器中，室温搅拌5分钟。分三批加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(每批3.5mmol，0.60g，每隔0.5小时加料一次)，室温反应2小时。过滤除去固体，浓缩有机相至干。加入甲基叔丁基醚，过滤料液，滤饼用甲基叔丁基醚和蒸馏水洗涤，烘干滤饼得类白色固体，即为目标产物(产率64％，3.02g，纯度97％)。
[0041]
对比例1
[0042]
将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸(10mmol，3.19g)、二环己基碳二亚胺(15mmol，3.09)和20mlthf依次加入反应器中，室温搅拌5分钟。分三批加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(每批3.5mmol，0.60g，每隔0.5小时加料一次)，室温反应2小时。将反应液浓缩至干，加入20ml甲苯溶解物料，饱和盐水15ml洗涤，分液、浓缩有机相至5ml，10～15℃搅拌8h，过滤料液，滤饼用甲苯洗涤。烘干滤饼得类白色固体，即为目标产物(产率54％，2.55g，纯度91％)。
[0043]
对比例2
[0044]
将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸(10mmol，3.19g)和20ml无水thf依次加入反应器中，冷却至-20℃搅拌5分钟。在搅拌条件下加入三乙胺(15mmol，3.09)和氯甲酸异丁酯(2.05g，15mmol)。0.5小时后加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(10.5mmol，1.80g)，-20℃反应1小时后，将反应恢复至室温。反应液减压浓缩后加入35ml乙酸乙酯，溶解后分别使用20ml水、10ml 5％的碳酸氢钠溶液水洗有机相。浓缩有机相得粘稠液体，最后经硅胶柱层析得到类白色固体目标产物(产率49％，2.31g，纯度98％)。
[0045]
对比例3
[0046]
基本同实施例1，其区别仅在于：将叔丁醇钠替换为同等摩尔量的氢氧化钠。
[0047]
具体地，将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯(10mmol，3.33g)、氢氧化钠(15mmol，0.6g)和20ml thf依次加入反应器中，室温搅拌5分钟。分三批加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(每批3.5mmol，0.60g，每隔0.5小时加料一次)，室温反应2小时。无明显目标产物生成。
[0048]
对比例4
[0049]
基本同实施例1，其区别仅在于：将叔丁醇钠替换为同等摩尔量的三乙胺。
[0050]
具体地，将n-boc-n'-硝基-l-精氨酸甲酯(10mmol，3.33g)、三乙胺(15mmol，1.52g)和20ml thf依次加入反应器中，室温搅拌5分钟。分三批加入(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(每批3.5mmol，0.60g，每隔0.5小时加料一次)，室温反应2小时。无明显目标产物生成。
[0051]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
[0052]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。