一种地氯雷他定口服溶液制剂及其制备生产工艺的制作方法

1.本发明属于制药技术领域，具体涉及一种地氯雷他定口服溶液制剂及其制备生产工艺。


背景技术：

2.地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，用于缓解慢性特发性荨麻疹及过敏性鼻炎的全身及局部症状。地氯雷他定口服溶液最早于2001年1月15日获欧洲药物管理局(ema)批准，上市授权持有人为merck sharp&dohme limited(默沙东)，由默沙东在英国上市销售，商品名：规格：0.5mg/ml；于2004年9月1日由默沙东在美国获得fda批准上市，规格0.5mg/ml，商品名：2011年12月在欧盟的波兰、丹麦、西班牙、奥地利及捷克等5个国家获批上市，随后在欧盟的葡萄牙、挪威、荷兰、德国及匈牙利等多个国家获批上市，上市规格：0.5mg/ml。地氯雷他定口服溶液原研未在国内上市。目前，该产品在国内获批生产的企业有山东达因海洋生物制药股份有限公司、合肥恩瑞特药业有限公司、广东九明制药有限公司等其他三家。


技术实现要素：

3.本发明第一方面提供一种与目前在日本上市的英国merck sharp&dohme b.v.生产的地氯雷他定口服溶液(商品名：规格：0.5mg/ml)具有高度一致性的地氯雷他定口服溶液制剂。
4.本发明公开的地氯雷他定口服溶液制剂由地氯雷他定原料药和辅料组成，所述辅料包括螯合剂、增稠剂、潜溶剂、甜味剂、ph调节剂和矫味剂；
5.其中，所述螯合剂包括依地酸二钠，所述增稠剂包括羟丙甲纤维素，所述潜溶剂包括丙二醇，所述甜味剂包括山梨醇和三氯蔗糖，所述ph调节剂包括枸橼酸和枸橼酸钠，所述矫味剂包括泡泡糖香精。
6.第二方面，本发明提供一种地氯雷他定口服溶液制剂的制备生产工艺，包括配制工序，
7.所述配制工序包括浓配步骤，所述浓配步骤具体包括：
8.将螯合剂在水中搅拌溶解制得第一浓配液；
9.在所述第一浓配液中加入增稠剂，待溶胀后，降温，搅拌溶解，制得第二浓配液；
10.将甜味剂、ph调节剂、矫味剂加入所述第二浓配液，搅拌溶解，制得第三浓配液；
11.在所述第三浓配液中加入潜溶剂，降温至25℃以下后加入地氯雷他定原料药，搅拌溶解，制得浓配药液；
12.所述配制工序还包括稀配步骤，所述稀配步骤具体包括：将所浓配药液稀释定容，搅拌，制得稀配药液。
13.通过本发明的技术方案得到的地氯雷他定口服溶液制剂与参比制剂给药途径相
同，治疗周期相同，适应症相同，与参比制剂质量具有一致性，加速试验及长期稳定性试验结果证明与原研药物质量相当，本发明的地氯雷他定口服溶液的处方和工艺适合大生产的要求，在该处方和工艺条件下能有效保证产品的质量。
附图说明
14.图1：一些实施例的工艺流程图。
具体实施方式
15.以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
16.参比例
17.选择英国merck sharp&dohme b.v.生产的地氯雷他定口服溶液(商品名：规格：0.5mg/ml)作为参比制剂，公开的相关信息见表1-2：
18.表1.参比制剂公告信息
[0019][0020]
表2.参比制剂的基本信息
[0021]
[0022][0023]
实施例1
[0024]
批次a：批量：800支；收率：62.5％，
[0025]
批次b：批量：800支；收率：63.6％
[0026]
处方
[0027]
实施例1的处方见表3：
[0028]
表3.地氯雷他定口服液处方表
[0029]
[0030][0031]
注：地氯雷他定原料药(生产厂家为：morepen laboratories ltd.(印度)，备案号：y20170000139，执行标准为内控质量标准)；泡泡糖香精主要成分包括丙二醇、乙酸异戊酯、乙酸异丁酯、丁酸丁酯。
[0032]
工艺
[0033]
本实施例的工艺流程依次包括：浓配步骤、稀配步骤、灌装轧盖、质检步骤(包括检漏，灯检)；
[0034]
工艺参数：
[0035]
设备：电炉，不锈钢配制桶，电动轧盖机
[0036]
设备参数：搅拌速度：100r/min；
[0037]
配制工序:
[0038]
药液1：
[0039]
a.依地酸二钠溶解：
[0040]
1.初始加水量：75％(6l)
[0041]
2.溶解温度：75℃
±
5℃
[0042]
3.溶解时间：5分钟
[0043]
b.羟丙甲纤维素溶解：
[0044]
1.溶解溶胀分散温度：75℃
±
5℃
[0045]
2.溶胀时间：5分钟
[0046]
3.溶解降温温度：约25℃
[0047]
c.山梨醇，枸橼酸，枸橼酸钠，三氯蔗糖，泡泡糖香精溶解：
[0048]
1.原辅料溶解温度：约25℃
[0049]
2.依次缓慢加入山梨醇，枸橼酸，枸橼酸钠，三氯蔗糖，泡泡糖香精，溶解时间：20
分钟
[0050]
d.稀配步骤：
[0051]
药液2
[0052]
1.原料药溶于丙二醇时间：40分钟
[0053]
2.药液2溶于药液1时间：15分钟
[0054]
3.定容后搅拌时间：20分钟
[0055]
过滤工序：
[0056]
一道10μm聚丙烯材质滤芯过滤
[0057]
灌装轧盖工序：
[0058]
手动灌装
[0059]
灌装体积：10.3-10.5ml
[0060]
中间体检验：
[0061]
控制的中间体的各项指标检验合格，具体指标见表4。
[0062]
表4.中间体质量标准
[0063][0064]
实施例2中试
[0065]
批量：4万支
[0066]
批次c：收率：未统计
[0067]
批次d：收率：未统计
[0068]
批次e：收率：90.4％
[0069]
处方
[0070]
本实施例与实施例1的处方相同，见表3。
[0071]
工艺
[0072]
本实施例的工艺流程与实施例1相同，依次包括：浓配步骤、稀配步骤、灌装轧盖、质检步骤(包括检漏，灯检)；
[0073]
工艺参数：
[0074]
设备：不锈钢配液罐，口服液灌装轧盖机
[0075]
设备参数：
[0076]
浓配搅拌速度：100r/min；
[0077]
稀配搅拌速度：搅拌速度15hz
[0078]
配制工序:
[0079]
a.依地酸二钠溶解：
[0080]
1.初始加水量：75％(300l)
[0081]
2.溶解温度：75℃
±
5℃
[0082]
3.溶解时间：5-10分钟
[0083]
b.羟丙甲纤维素溶解：
[0084]
1.溶解溶胀温度：75℃
±
5℃
[0085]
2.溶胀分散时间：10-15分钟
[0086]
3.溶解时间：60-90分钟
[0087]
4.溶解降温温度：40℃以下
[0088]
c.山梨醇，枸橼酸，枸橼酸钠，三氯蔗糖，泡泡糖香精，丙二醇，地氯雷他定溶解：
[0089]
1.原辅料溶解温度：40℃以下
[0090]
2.依次缓慢加入山梨醇，枸橼酸，枸橼酸钠，三氯蔗糖，泡泡糖香精，溶解时间：20-30分钟
[0091]
d.稀配步骤：
[0092]
1.丙二醇溶解时间：20-30分钟
[0093]
2.原料药溶解时间：110-120分钟
[0094]
3.定容后搅拌时间：10-20分钟
[0095]
4.自循环时间：20分钟
[0096]
过滤工序：两道10μm聚丙烯材质滤芯过滤
[0097]
灌装轧盖工序：
[0098]
灌装速度：100adj.％(对应灌装速度：390支/分)
[0099]
灌装体积：10.3-10.5ml
[0100]
中间体检验：
[0101]
控制的中间体的各项指标与实施例1相同，具体见表4，各项指标检验合格。成品质量与实施例1没有明显差别。
[0102]
实施例3生产
[0103]
批量：10万支
[0104]
批次f：收率：88.9％
[0105]
批次g：收率：90.6％
[0106]
批次h：收率：90.9％
[0107]
处方：本实施例与实施例1的处方相同，见表3。
[0108]
工艺：本实施例的工艺流程如图1所示，具体包括：
[0109]
1、理瓶
[0110]
领料人员按照生产指令从仓储部领取相应数量的口服液管制瓶，并对所领物料的
名称、批号、规格、数量进行核对，核对无误后在领料单上签字。根据洗瓶机速度，适时将口服液管制瓶包装上的收缩膜拆去，用不锈钢镊子选出破损的口服液管制瓶后连同托盘放入进瓶网带上面，然后抽去托盘，使口服液管制瓶进入洗瓶机。同时目测是否被污染。
[0111]
2、管制瓶清洗、灭菌
[0112]
(1)检查asmr620/60隧道式灭菌干燥机网带的松紧程度，打开电控柜，将断路器全部合上，关上柜门，将电源开关置于on，在主操作画面按启动按钮，开动机器，检查各层流风机及排风风机是否运行，高温区压强高于冷却区、预热区。
[0113]
(2)按网带手动启动按钮,检查网带走动是否正常，在主操作画面按温度设定，设定高温温度为280℃，网带运行频率50hz，使之升温，待高温区温度达到设定温度后，按网带启动自动，此时开启洗瓶机，即可正式生产。
[0114]
(3)清洗：打开纯化水阀门，将压力调至0.2-0.3mpa，储水槽水满后启动水泵按钮，打开循环水阀门，将压力调至0.2-0.3mpa，检查超声波装置应完好正常，打开压缩空气阀门，将压力调至0.2-0.4mpa，打开喷淋水阀门，将压力调到0.04-0.06mpa，口服液管制瓶通过自动进瓶、超声波洗瓶、外清洗、内清洗，最后使口服液管制瓶清洗干净，每60分钟检查并记录各压力数值。
[0115]
(4)清洗后的口服液管制瓶，经灭菌干燥机传送至灌装轧盖岗位，管制瓶在灭菌干燥机内高温段不少于4分钟(280℃
±
10℃)，出口温度低于40℃。
[0116]
(5)清洗灭菌的前、中、后期检查管制瓶清洗洁净度及隧道烘箱的各段压力值和高温段温度，灭菌后的管制瓶应无残留水流出。
[0117]
3、铝盖灭菌
[0118]
领料人员按照生产指令从仓储部领取相应数量的铝盖，并对所领物料的名称、批号、规格、数量进行核对，核对无误后在领料单上签字。检查工业蒸汽(0.3-0.6mpa)、纯蒸汽(0.3-0.6mpa)、压缩空气(0.4-0.6mpa)、饮用水(0.15-0.3mpa)、电供应良好，可以满足生产需要。打开设备的控制电源，双人复核灭菌参数：真空次数：3次、灭菌温度：121℃、灭菌时间：30分钟、干燥时间：20分钟。
[0119]
4、配制
[0120]
4.1浓配液
[0121]
(1)向浓配罐内加入处方量75％的注射用水(750l)，开启搅拌(速度100r/min)，水温75
±
5℃时，投入处方量的依地酸二钠，搅拌溶解5分钟；
[0122]
(2)浓配罐内液体温度75
±
5℃时，分四次缓慢加入羟丙甲基纤维素(0.9kg、0.9kg、0.9kg、0.8kg)，每次加入完毕后，用注射用水在配液罐顶部喷淋一次(快速完全打开阀门后，直接关闭)，前三次的每次投料后溶胀10分钟，第4次投料后溶胀20分钟，然后降温，搅拌溶解时间不少于60分钟，并且满足药液温度降温至40℃以下。
[0123]
(3)上述溶液，依次缓慢加入处方量的山梨醇、枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、泡泡糖香精，用注射用水在配液罐顶部喷淋一次(快速完全打开阀门后，直接关闭)，搅拌溶解60分钟；
[0124]
(4)上述溶液，加入丙二醇93.10kg，搅拌30分钟。当药液温度已降至25℃以下，关闭冷循环水；
[0125]
(5)上述溶液，缓慢加入处方量地氯雷他定，搅拌溶解180-240分钟；
[0126]
(6)将药液通过输药管道转至稀配罐，当浓配罐药液转移完成后，用注射用水在浓配罐顶部喷淋两次(快速完全打开阀门后，直接关闭，喷淋一次转移一次)。
[0127]
4.2稀配液
[0128]
(1)药液接收结束后，用40℃以下的注射用水将药液定容至重量为1045kg，搅拌20分钟，搅拌速度15hz；经聚丙烯滤芯(10μm)过滤，自循环15分钟后药液进行中间体检测，检测项为：性状、黏度、含量、ph值、相对密度。
[0129]
(2)稀配液合格后，由qa现场监控员检查过滤后药液澄明度、色泽，合格后药液再经聚丙烯滤芯(10μm)进入灌装轧盖工序，稀配罐搅拌速度5hz。
[0130]
5、灌装轧盖
[0131]
打开阀门接收药液至药液桶，并使药液充满整个灌装分液系统至灌装针头，并仔细排出系统中的气泡，灌装开始前从16支灌针头处放出药液约3000ml，准备开始灌装。调整灌装针头，使之与瓶子中心对准。按下进瓶启动、理瓶启动按钮，进瓶盘开始转动后，调整装量。(调整时松开灌注器下方的插销，转动圆形螺母，顺时针方向转动，装量增大；逆时针转动，装量减少。装量调整完后，用插销插紧)，每瓶的灌装量为10.3-10.5ml。按下理盖启动、主机启动按钮，机器开始运转，检查轧盖质量，装量、轧盖质量和溶液的澄明度合格后，通知洗瓶岗位，进行正式灌装。在灌装过程中每30分钟用校准后的量筒抽检装量，并抽查轧盖质量，剔除不合格品，灌装前、中、后期检查澄明度，并记录于批生产记录中。
[0132]
6、检漏
[0133]
核对接收的半成品名称、规格、批号、数量。先检查，纯化水压力：0.2-0.4mpa、冷却水压力：0.2-0.4mpa、压缩空气压力：0.4-0.7mpa，是否正常。将待检漏药品按规定装载方式摆放在灭菌车上，推入灭菌柜内，关闭设备门。双人复核检漏参数：检漏时间6分钟、清洗时间6分钟、检漏下限设定为-60kpa。启动检漏程序，转入自动运行，“真空”—“检漏”—“一次清洗”—“结束”。检漏结束后，待灭菌柜内室压力表显示为0mpa时，方可打开灭菌柜门取出灭菌物，检查灭菌柜内室是否有残留药品并弃掉处理。将检漏后的药品放在晾瓶间晾干，剔除破损，核对数量，及时填写产品取样表，待瓶子晾干后码放在货架上，悬挂物料状态标识卡，转入贮药室。
[0134]
7、灯检
[0135]
澄明度检测仪照度需要达到2000lx-3000lx。
[0136]
8、包装
[0137]
按批包装指令向仓库领取外包装所需外包装材料。领料时，发料员应与领料员核对所领包装材料的名称、批号、数量、是否检验合格等，核对无误后在领料单上签名。对操作间清场进行复查，确认无前批生产遗留的标签、说明书、小盒、纸箱、已包装品后，方可进行本批产品的贴标包装。贴标：按要求贴标，产品批号、生产日期必须正确。
[0138]
卡盒：按规格在小盒指定位置打印产品批号、生产日期，
[0139]
装盒：标签面向上装入塑托，每小盒装6支药品。
[0140]
本实施例使用的设备的具体参数见下表：
[0141]
表5主要生产设备
[0142]
生产设备名称型号生产厂家立式超声波洗瓶机qck80湖南千山制药机械股份有限公司
隧道式灭菌干燥机asmr620/60湖南千山制药机械股份有限公司口服液灌装轧盖机dgf16/24湖南千山制药机械股份有限公司安瓿水浴灭菌器wasabg-rl1d山东新华医疗器械股份有限公司脉动真空蒸汽灭菌器scm-c/jsb(0.6)连云港千樱医疗设备有限公司不锈钢浓配液罐mt1000v3吉林省华通设备有限公司不锈钢稀配液罐1200l北京科安流体设备有限公司透明度检测仪yb
‑ⅱ
天津大学精密仪器厂
[0143]
工艺参数：
[0144]
1.配制工序:
[0145]
1)依地酸二钠溶解：
[0146]
1.初始加水量：75％(750l)
[0147]
2.溶解温度：75℃
±
5℃
[0148]
3.溶解时间：5分钟
[0149]
4.浓配搅拌速度：100r/min；
[0150]
2)羟丙甲纤维素溶解：
[0151]
1.溶解溶胀温度：75℃
±
5℃
[0152]
2.前3次溶胀时间10分钟，第4次溶胀20分钟
[0153]
3.溶解时间：至少60分钟
[0154]
4.溶解降温温度：40℃以下
[0155]
5.浓配搅拌速度：100r/min
[0156]
需要说明的是，温度在75
±
5℃时，羟丙甲纤维素溶胀，基本不溶解，充分溶胀分散后，降温40℃以下，搅拌溶解至少60分钟后，羟丙甲纤维素可充分溶解。40℃以下能保证原料稳定性不受影响。
[0157]
3)山梨醇，枸橼酸，枸橼酸钠，三氯蔗糖，泡泡糖香精，丙二醇，地氯雷他定溶解：
[0158]
1.原辅料溶解温度：40℃以下
[0159]
2.依次缓慢加入山梨醇，枸橼酸，枸橼酸钠，三氯蔗糖，泡泡糖香精，溶解时间：60分钟
[0160]
3.浓配搅拌速度：100r/min
[0161]
4)稀配步骤
[0162]
1.丙二醇溶解时间：30分钟
[0163]
2.溶解温度：25℃以下
[0164]
2.地氯雷他定原料药溶解时间：180-240分钟
[0165]
5.定容后搅拌时间：20分钟
[0166]
6.自循环时间：15分钟
[0167]
7.稀配搅拌速度：搅拌速度15hz
[0168]
需要说明的是，该步骤形成分散体系，山梨醇、枸橼酸、枸橼酸钠、大颗粒分散三氯蔗糖细粉，可减少三氯蔗糖聚团的现象，溶解时间60分钟可充分溶解所投辅料。温度在高于40℃时三氯蔗糖可能分解，因此控制溶解温度40℃以下，原料溶解180-240分钟，原料稳定性无影响。搅拌速度15hz，定容搅拌20min，然后自循环15min可保证药液均一。同时，可将配
制时间控制在16h以内。
[0169]
2.过滤工序：两道10μm聚丙烯材质滤芯过滤
[0170]
3.灌装轧盖工序：
[0171]
灌装速度：100adj.％(对应灌装速度：390支/分)
[0172]
灌装体积：10.3-10.5ml
[0173]
需要说明的是，根据灌装量研究结果，药液具有一定的黏度，每10ml灌装量多灌装0.3-0.5ml可满足临床使用不受损耗影响。灌装速度100adj.％，灌装体积10.3-10.5ml可保证装量合格，灌装过程中对药液均一性不产生影响。且灌装时间在12h以内。
[0174]
中间体检验：
[0175]
控制的中间体的各项指标与实施例1相同，具体见表4，各项指标检验合格。成品质量异实施例1没有明显差别。
[0176]
工艺验证试验
[0177]
对上述实施例中的各批次产品进行工艺验证，结果如下：
[0178]
表6主要指标检测结果汇总
[0179]
[0180][0181]
实施例1-3生产的各批样品的各项指标均符合拟定的地氯雷他定口服溶液质量标准，且不同批次之间的各项指标无明显差异，样品的批间差异性较小。
[0182]
本发明的地氯雷他定口服溶液的处方和工艺适合大生产的要求，在该处方和工艺条件下能有效保证产品的质量。
[0183]
一致性评价试验
[0184]
根据参比制剂的产品说明书、理化性质及临床和药代动力学特点，确定了氯地雷它定的qtpp，见下表:
[0185]
表7目标产品质量概况(qtpp)
[0186][0187][0188]
基于对参比制剂的理解，产品的性状、适口性、黏度、ph值、有关物质、含量、微生物限度被确定为有可能受到处方和(或)工艺变量影响。表8总结了地氯雷他定口服溶液的关
键质量属性(cqas)。
[0189]
表8地氯雷他定口服溶液的关键质量属性(cqas)
[0190][0191]
通过实施例3生产的三批样品与参比制剂进行的质量比较研究结果，具体参见表9，证明按照本发明生产的产品与参比制剂质量的一致性。
[0192]
样品：批f，批g，批h，批量：10万支，规格：10ml：5mg；参比制剂批号：a04502。
[0193]
表9与参比制剂的质量对比结果
[0194]
[0195]
[0196][0197]
溶解试验
[0198]
试验1：依地酸二钠溶解时间试验
[0199]
在配液罐里投入处方量的依地酸二钠后，开始计时，在常光条件下对溶液目测检查，溶解5min、10min后记录检查结果。其他工艺条件与实施例2相同。
[0200]
表10.试验结果1
[0201]
溶解时间目测检查结果5min在常光条件下目测为澄清液体，无可见颗粒物。10min在常光条件下目测为澄清液体，无可见颗粒物。
[0202]
试验2：羟甲苯纤维素溶解条件试验
[0203]
配液罐内液体温度为74℃，将称量好的4份羟丙甲纤维素(0.9kg，0.9kg，0.9kg，0.8kg)分4次缓慢加入，溶胀时间为10min、10min、10min、20min后，取样观察并记录。记录液体温度降至40℃需要的时间，取降温溶液样品观察现象，并检测黏度。其他条件与实施例2相同。
[0204]
表11.试验结果2
[0205][0206][0207]
降温至40摄氏度以下需要时间：60min；取样观察为澄清液体，无可见颗粒物。药液黏度：26mpa
·s[0208]
试验3：山梨醇，枸橼酸，枸橼酸钠，三氯蔗糖，泡泡糖香精，溶解时间试验
[0209]
在试验2的基础上，在配液罐里依次缓慢加入处方量的山梨醇105.0kg，枸橼酸0.70kg，枸橼酸钠2.0kg，三氯蔗糖4.0kg，泡泡糖香精1.0kg，用注射用水喷淋一次，快速完全打开阀门后，直接关闭。加入泡泡糖香精后开始计时，搅拌溶解30min，再每隔10min取样观察。
[0210]
表12.试验结果3
[0211]
溶解时间目测检查结果
30min常光条件下目测为浑浊液体，有颗粒物10min常光条件下目测为澄清液体，有颗粒物10min常光条件下目测为澄清液体，有少量颗粒物10min常光条件下目测为澄清液体
[0212]
对比例1
[0213]
根据现有技术公开的地氯雷他定口服液制剂及其制备方法(cn 112220748 a)实施的产品，总杂质在0.1-0.13％，本发明制备的产品总杂质不超过0.1％。
[0214]
稳定性试验
[0215]
样品：批f，批g，批h，批量：10万支，规格：10ml：5mg；参比制剂批号：a04502。
[0216]
包装包材：钠钙玻璃管制口服液体瓶和口服液瓶用铝塑组合盖。
[0217]
影响因素试验结果显示，5天、10天、30天样品与0天样品对比性状、含量、有关物质、溶液的颜色与澄清度、ph无明显变化与参比制剂相当，质量符合要求。
[0218]
加速试验
[0219]
样品：批f，批g，批h，批量：10万支，规格：10ml：5mg；参比制剂批号：a04502。
[0220]
加速试验结果显示，3批加速试验6月考察结果，与0天相比性状、溶液的颜色与澄清度、含量、有关物质、ph和微生物无明显变化与参比制剂相当，质量符合要求。
[0221]
长期试验
[0222]
样品：批f，批g，批h，批量：10万支，规格：10ml：5mg；参比制剂批号：a04502。
[0223]
长期试验结果显示，3批加速试验1月、2月、3月、6月考察结果，与0天相比性状、溶液颜色与澄清度、含量、有关物质、ph和微生物无明显变化；与参比制剂相当，质量符合要求。
[0224]
包材相容性试验
[0225]
样品：批f，批g，批h，批量：10万支，规格：10ml：5mg；参比制剂批号：a04502。
[0226]
参照《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品注射剂与药用弹性体相容性研究技术指导原则(试行)》等指导原则进行包材相容性研究，包括包材相容性试验的内容、试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析。
[0227]
结果显示10ml钠钙玻璃管制口服液体瓶和口服液瓶用铝塑组合盖(规格：ls-0420b4wb-c39-14)作为直接接触药品的内包装与本品相容性良好，包材与药液无明显相互作用。
[0228]
安全性评估
[0229]
处方中所用辅料已批准用于目标年龄组儿童，按照本品用法用量，不会导致更高或类似的日暴露量，本发明生产的产品与参比制剂给药途径相同，治疗周期相同，适应症相同。因此本发明的产品所用的辅料对于1到11岁儿童是安全可靠的。查询fda(inactive ingredient search for approved drug products search)关于辅料最大用量及给药途径。所采用的辅料的用量都未超出相同给药途径的单剂量和非活性成分的最大限度，表明辅料用量在安全范围内。
[0230]
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描
述，但在本发明基础上，可以对其作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。