一种对乙酰氨基酚的制备方法与流程

1.本发明属于化工技术领域，具体涉及一种对乙酰氨基酚的制备方法。


背景技术：

2.对乙酰氨基酚(paracetamol)，别称扑热息痛，为解热镇痛药，常用于感冒发热、关节痛、神经痛、偏头痛、癌性痛及手术后止痛。对乙酰氨基酚可通过抑制环氧化酶-2(cox-2)，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，使得周围血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似。对乙酰氨基酚还可以通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，其属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。
3.目前，对乙酰氨基酚的合成主要是以对氨基苯酚和乙酸为原料，在传统的反应釜内进行酰化反应而制备。该合成方法反应温度高(通常为90℃以上)，反应时间长(通常为3h以上)，能耗大，而且对氨基苯酚很难反应完全从而造成一定的残留，影响产品质量。工厂采用该生产方法还有工人劳动强度大、生产效率低、厂房占地面积大等缺点。
4.因此，有待于研究一种能耗更低，效率更高，产品收率更高的对乙酰氨基酚的制备方法。


技术实现要素：

5.针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种对乙酰氨基酚的制备方法。该方法操作方便，能耗低，效率高，产物收率高，质量好，适于工业化生产。
6.为达此目的，本发明采用以下技术方案：
7.本发明提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
8.将含对氨基苯酚和乙酸的水溶液注入微通道反应器中，在65～85℃(例如可以是65℃、66℃、68℃、70℃、72℃、73℃、75℃、76℃、78℃、80℃、82℃、83℃或85℃等)条件下进行反应，生成对乙酰氨基酚。
9.本发明所使用的微通道反应器是微型化的连续流动的管道式反应器。微通道反应器中的微通道直径可以为0.5～3mm。
10.在本发明一些实施方式中，所述反应的温度为70～80℃。
11.在本发明一些实施方式中，所述反应的时间为4～9min；例如可以是4min、4.5min、5min、5.5min、6min、6.5min、7min、7.5min、8min、8.5min或9min等。
12.在本发明一些实施方式中，所述对氨基苯酚与乙酸的摩尔比为1:1.77～4.55；例如可以是1:1.77、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.4或1:4.55等。
13.在本发明一些实施方式中，所述含对氨基苯酚和乙酸的水溶液中乙酸的含量为39.0～71.4wt％；例如可以是39wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％或71.4wt％等。
14.在本发明一些实施方式中，所述含对氨基苯酚和乙酸的水溶液的流速为5～10ml/min；例如可以是5ml/min、6ml/min、7ml/min、8ml/min、9ml/min或10ml/min等。
15.在本发明一些实施方式中，所述制备方法还包括如下步骤：
16.收集微通道反应器输出的反应液，减压蒸馏回收醋酸溶液，剩余成分用水复溶，经脱色、析晶、干燥后得到对乙酰氨基酚。
17.在本发明一些实施方式中，所述析晶的温度为0～5℃；例如可以是0℃、0.5℃、1℃、1.5℃、2℃、2.5℃、3℃、3.5℃、4℃、4.5℃或5℃等。
18.在本发明一些实施方式中，所述析晶的温度时间为8h以上；例如可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、15h、18h、20h、22h或24h等。
19.在本发明一些实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
20.将含对氨基苯酚和乙酸的水溶液以5～10ml/min的速率注入微通道反应器中，在65～85℃条件下反应4～9min，生成对乙酰氨基酚；
21.收集微通道反应器输出的反应液，减压蒸馏回收醋酸溶液，剩余成分用水复溶，加入活性炭，在90～95℃下搅拌脱色，过滤，滤液降温至0～5℃，保温析晶8h以上，晶体60～70℃真空干燥5h以上，得到对乙酰氨基酚晶体粉末。
22.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
23.本发明提供的方法制备的对乙酰氨基酚产品的纯度达到99.8％以上，收率达到90％以上。与现有方法相比，本发明提供的方法不仅收率更高，而且自动化程度更高，反应温度更低，反应时间更短，有利于降低生产能耗，提高生产效率，提高原料利用率，其适于工业化生产。
具体实施方式
24.下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
25.本发明实施例中，使用的微通道反应器购自山东豪迈机械制造有限公司，ss1型，5组微管道，直径2mm，净体积(即反应器内微管道容积)为43.5ml。
26.实施例1
27.本实施例提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，包括如下步骤：
28.向1000ml反应瓶中加入65wt％的乙酸水溶液600g、对氨基苯酚350g(3.21mol)，室温搅拌溶解完全。溶液经过滤后通过高压恒流泵注入微通道反应器内。控制溶液在微通道反应器内的流速为10ml/min，在反应器内的停留时间(即反应时间)为4.35min，反应器内的反应温度为65℃，在微通道反应器的出料口接收反应液；
29.将上述反应液在70℃下减压蒸馏，回收乙酸溶液。减压蒸馏结束后，剩余成分加入1000ml纯化水，加热至90℃溶解完全后加入3.5g活性炭，在90℃下搅拌脱色0.5h，过滤，滤液搅拌降温至0℃，保温析晶8h，过滤，晶体在65℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末449.9g。
30.实施例2
31.本实施例提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，包括如下步骤：
32.向1000ml反应瓶中加入由实施例1回收的乙酸和纯化水配制而成的65wt％的乙酸
水溶液600g(回收的乙酸量不足，用新鲜乙酸补足)、对氨基苯酚350g(3.21mol)，室温搅拌溶解完全。溶液经过滤后通过高压恒流泵注入微通道反应器内。控制溶液在微通道反应器内的流速为10ml/min，在反应器内的停留时间(即反应时间)为4.35min，反应器内的反应温度为85℃，在微通道反应器的出料口接收反应液；
33.将上述反应液在70℃下减压蒸馏，回收乙酸溶液。减压蒸馏结束后，剩余成分加入1000ml纯化水，加热至90℃溶解完全后加入3.5g活性炭，在90℃下搅拌脱色0.5h，过滤，滤液搅拌降温至5℃，保温析晶15h，过滤，晶体在65℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末440.2g。
34.实施例3
35.本实施例提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，包括如下步骤：
36.向2000ml反应瓶中加入由实施例2回收的乙酸和纯化水配制而成的75wt％的乙酸水溶液1100g(回收的乙酸量不足，用新鲜乙酸补足)、对氨基苯酚350g(3.21mol)，室温搅拌溶解完全。溶液经过滤后通过高压恒流泵注入微通道反应器内。控制溶液在微通道反应器内的流速为5ml/min，在反应器内的停留时间(即反应时间)为8.7min，反应器内的反应温度为75℃，在微通道反应器的出料口接收反应液；
37.将上述反应液在70℃下减压蒸馏，回收乙酸溶液。减压蒸馏结束后，剩余成分加入1000ml纯化水，加热至90℃溶解完全后加入3.5g活性炭，在90℃下搅拌脱色0.5h，过滤，滤液搅拌降温至2℃，保温析晶12h，过滤，晶体在65℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末442.1g。
38.实施例4
39.本实施例提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，包括如下步骤：
40.向1000ml反应瓶中加入由实施例3回收的乙酸和纯化水配制而成的65wt％的乙酸水溶液525g(回收的乙酸量不足，用新鲜乙酸补足)、对氨基苯酚350g(3.21mol)，室温搅拌溶解完全。溶液经过滤后通过高压恒流泵注入微通道反应器内。控制溶液在微通道反应器内的流速为10ml/min，在反应器内的停留时间(即反应时间)为4.35min，反应器内的反应温度为70℃，在微通道反应器的出料口接收反应液；
41.将上述反应液在70℃下减压蒸馏，回收乙酸溶液。减压蒸馏结束后，剩余成分加入1000ml纯化水，加热至90℃溶解完全后加入3.5g活性炭，在90℃下搅拌脱色0.5h，过滤，滤液搅拌降温至2℃，保温析晶12h，过滤，晶体在65℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末439.2g。
42.实施例5
43.本实施例提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，包括如下步骤：
44.向1000ml反应瓶中加入由实施例4回收的乙酸和纯化水配制而成的75wt％的乙酸水溶液700g(回收的乙酸量不足，用新鲜乙酸补足)、对氨基苯酚350g(3.21mol)，室温搅拌溶解完全。溶液经过滤后通过高压恒流泵注入微通道反应器内。控制溶液在微通道反应器内的流速为7.5ml/min，在反应器内的停留时间(即反应时间)为5.8min，反应器内的反应温度为80℃，在微通道反应器的出料口接收反应液；
45.将上述反应液在70℃下减压蒸馏，回收乙酸溶液。减压蒸馏结束后，剩余成分加入1000ml纯化水，加热至90℃溶解完全后加入3.5g活性炭，在90℃下搅拌脱色0.5h，过滤，滤
液搅拌降温至2℃，保温析晶12h，过滤，晶体在65℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末445.5g。
46.对比例1
47.本对比例提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，包括如下步骤：
48.向1000ml反应瓶中加入65wt％的乙酸水溶液600g、对氨基苯酚350g(3.21mol)，搅拌加热至90℃，保温搅拌反应4h；
49.反应结束后，将反应液在70℃下减压蒸馏，回收乙酸溶液。减压蒸馏结束后，剩余成分加入1000ml纯化水，加热至90℃溶解完全后加入3.5g活性炭，在90℃下搅拌脱色0.5h，过滤，滤液搅拌降温至0℃，保温析晶8h，过滤，晶体在65℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末418.9g。
50.对比例2
51.本对比例提供一种对乙酰氨基酚的制备方法，包括如下步骤：
52.向1000ml反应瓶中加入由对比例1回收的乙酸和纯化水配制而成的75wt％的乙酸水溶液700g(回收的乙酸量不足，用新鲜乙酸补足)、对氨基苯酚350g(3.21mol)，搅拌加热至90℃，保温搅拌反应4h；
53.反应结束后，将反应液在70℃下减压蒸馏，回收乙酸溶液。减压蒸馏结束后，剩余成分加入1000ml纯化水，加热至90℃溶解完全后加入3.5g活性炭，在90℃下搅拌脱色0.5h，过滤，滤液搅拌降温至0℃，保温析晶8h，过滤，晶体在65℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末408.7g。
54.采用高效液相色谱(hplc)测试上述实施例和对比例得到的对乙酰氨基酚产品的纯度，并计算收率，结果如下表1所示。
55.表1
56.样品纯度(％)收率(％)实施例199.9192.7实施例299.8890.7实施例399.9391.1实施例499.9090.5实施例599.8791.8对比例199.2485.8对比例299.0983.5
57.从表1的实验数据可以看出，本发明提供的方法制备的对乙酰氨基酚产品的纯度达到99.8％以上，收率达到90％以上。与现有方法(对比例1-2)相比，本发明提供的方法不仅收率更高，而且反应温度更低，反应时间更短，有利于降低生产能耗，提高生产效率，提高原料利用率，其适于工业化生产。
58.虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。