一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途与流程

技术特征：
1.一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物，其特征在于所述吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物具有下式i或式ii所示结构：其中，x选自c或n；y选自c或n；r1选自r2选自so2r3、s(o)r3或c(o)r3；r3选自或c1-c6烷基，其中r3为c1-c6烷基时r2为s(o)r3；r4选自c3-c8环烷基，取代或未取代的苯基，六元杂环基或桥环基；r5为r6为so2r7或c(o)r7；r7为c1-c6烷基、c3-c8环烷基、苯基、五元或六元杂芳基、桥环基或并环基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基、桥环基或并环基可任选地被1、2或3个独立的f、cl、cn、ph或c1-c4烷基中的取代基取代；*表示立体构型为s或r光学纯度或其消旋体。2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物，其特征在于：在式i或式ii中：x选自c或n；y选自c或n；r1选自r2选自so2r3、s(o)r3或c(o)r3；r3选自或乙基，其中r3为乙基时r2为s(o)r3；r4为c3-c8环烷基，取代或未取代的苯基，四氢吡喃基或桥环基；r5为r6为so2r7或c(o)r7；r7为c1-c6烷基、c3-c8环烷基、苯基或并环基，其中所述烷基、环烷基、苯基或并环基可任选地被1、2或3个独立的f、cl、cn、ph或c1-c4烷基中的取代基取代；*表示立体构型为s或r光学纯度或其消旋体。3.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物，其特征在于所述吡咯并嘧啶
五元氮杂环衍生物为如下化合物中的任一种：2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-1)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-2)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基亚磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-3)；2-(3-(3-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡咯-1-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-4)；2-(3-(3-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡咯-1-基)-1-(2-环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-5)；2-(4-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)乙腈(化合物编号i-6)；2-(4-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈(化合物编号i-7)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(环己基甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-8)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-9)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(苄基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-10)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(环丁基甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-11)；2-(3-(3-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡咯-1-基)-1-(苄基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-12)；2-(3-(3-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡咯-1-基)-1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-13)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(4-硝基苄基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-14)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-((((1s)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-15)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-环己基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-16)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-环戊基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号i-17)；2-(3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号i-18)；2-(4-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(苄基磺酰基)哌啶-4-基)乙腈(化合物编号i-19)；
2-(4-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(((1r)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲基)磺酰基)哌啶-4-基)乙腈(化合物编号i-20)；2-(4-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-苯基乙酰基)哌啶-4-基)乙腈(化合物编号i-21)；2-(4-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)乙腈(化合物编号i-22)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号ii-1)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号ii-2)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(丙基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号ii-3)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(异丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号ii-4)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号ii-5)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号ii-6)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号ii-7)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(萘-2-基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号ii-8)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(苄基磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号ii-9)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号ii-10)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号ii-11)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号ii-12)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(化合物编号ii-13)；2-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-1-新戊酰基氮杂环丁-3-基)乙腈(化合物编号ii-14)；3-(3-(4-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰甲基)氮杂环丁-1-基)-3-氧代丙腈(化合物编号ii-15)。4.一种权利要求1所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物的制备方法，其特征在于制备路线如下所示：
其中：z选自氯、溴或碘；r8选自烷氧基氨基保护基或硅烷氨基保护基；pg表示保护基，选自5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：式1化合物与氨基保护试剂在碱性条件下反应生成式2化合物；步骤2：式2化合物与式3化合物在催化剂和碱的条件下发生suzuki偶联反应得到式4化合物，式4化合物在酸性条件下发生水解反应得到式5化合物；或者式2化合物与式3化合物在催化剂和碱的条件下发生suzuki偶联反应直接得到式5化合物；步骤3：式5化合物和式6化合物在碱性条件下发生加成反应得到式iii化合物；步骤4：式iii化合物在酸性或碱性条件下脱保护基pg得到式i化合物。步骤5：式2化合物和式7化合物在酸性条件下发生取代反应得到式iv化合物；步骤6：式iv化合物在酸性或碱性条件下脱保护基pg得到式ii化合物。6.一种权利要求1所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物的用途，其特征在于：是以所述吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物、其互变异构体、对映体、非对映体或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗与jak激酶功能有关的适应症的药物中的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述与jak激酶功能相关的适应症包括炎性疾病、自身免疫疾病以及癌症相关疾病。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述与jak激酶功能相关的适应症包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、银屑病、斑秃、白癜风、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎或神经性皮炎等适应症。

技术总结
本发明涉及一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途，所述的吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物合成方法简单高效，可用于包括炎性疾病、自身免疫疾病以及癌症相关疾病的治疗。疗。


技术研发人员：杜永磊 朱满洲 孟祥明
受保护的技术使用者：安徽大学
技术研发日：2021.12.24
技术公布日：2022/3/8