吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用与流程

1.本发明涉及一种吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用。


背景技术：

2.janus激酶(jak)属于参与炎症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与il6分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。
3.jak激酶是转导细胞因子信号从膜受体到stat转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种jak激酶家族成员：jak1、jak2、jak3和tyk2。当细胞因子与其受体结合时，jak家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后stats磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。jak-stat细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如epo、tpo、gh、osm、lif、cntf、gm-csf和prl。
4.遗传学模型和小分子jak抑制剂的组合研究揭示了几种jaks的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证jak3是免疫抑制靶点。jak3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其他免疫炎性适应症，例如类风湿性关节炎(ra)、银屑病和克罗恩病。tyk2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证。jak2是治疗骨髓增殖性疾病的有效靶点，已有两个药物上市用于治疗骨髓纤维化。jak1是免疫炎性疾病领域的新靶点，将jak1与其他jaks杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号转导。因此，预期抑制jak1和/或其他jak对于一系列炎性病症和其他由jak介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。
5.托法替尼(tofacitinib)是由辉瑞公司研发，于2012年11月7日在美国成功上市用于类风湿性关节炎的治疗，商品名为xeljanz。
6.鲁索利替尼(ruxolitinib)是由incyte和诺华公司联合开发，于2011年在美国上市用于骨髓纤维化的治疗，商品名为jakafi。
7.巴瑞替尼(baricitinib)是由incyte和礼来公司联合开发，于2018年在美国上市用于类风湿性关节炎的治疗，商品名为olumiant。
8.乌帕替尼(upadacitinib)是由艾伯维公司研发的选择性的jak1抑制剂，于2019年上市用于类风湿性关节炎的治疗，文献报道的活性为jak1 ic
50
＝43nm，jak2 ic
50
＝200nm。
9.fedratinib是由赛诺菲研发的选择性的jak2抑制剂，于2019年上市用于骨髓纤维化的治疗，文献报道的活性为jak2 ic
50
＝3nm。
10.

技术实现要素：

11.本发明的目的是提供了一种结构新颖的吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用。
12.一方面，本发明提供了一种式i所示的化合物：
[0013][0014]
或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者(指前述如式i所示的化合物、互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式i所示的化合物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂化物；
[0015]
其中，x为ch或n；
[0016]
y为nh或n；当y为n时，与y连接的为双键；当y为nh时，与y连接的为单键；
[0017]
r1和r2的定义如下(i)、(ii)或(iii)：
[0018]
(i)r1为(例如例如)，r2为(例如
例如)或(例如)；
[0019]
环b为苯环或5
–
6元杂芳环；
[0020]r1a
为c1–3烷基(例如甲基)；
[0021]
每个r3独立地为卤素(例如氟)、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如
–
cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)或
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–o–
c1–4氟代烷基，例如
–
ocf3)；
[0022]
每个r4独立地为卤素(例如氟)、羟基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如
–
cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–o–
c1–4氟代烷基，例如
–
ocf3)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2oh)；
[0023]
或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r4相互连接形成
–
ch2–
或
–
(ch2)2–
(例如，形成例如)；
[0024]
r5为
–
s(o)2r
5a
、
–
c(o)r
5b
、
–
c(o)nr
5cr5d
、
–
c(o)or
5e
、
–
c(o)nhr
5k
或
–
l1–r5f
；
[0025]r5a
为c2–6烷基(例如乙基、正丙基或正丁基)、c2–6卤代烷基、
–
l1–r5f
、未取代的或取代的6
–
10元芳基(所述6
–
10元芳基例如苯基或萘基)或未取代的或取代的5
–
10元杂芳基(所述5
–
10元杂芳基例如5
–
6元杂芳基)，所述取代的6
–
10元芳基和取代的5
–
10元杂芳基指6
–
10元芳基和5
–
10元杂芳基中的1、2、3或4个氢原子独立地被r
5g
取代；
[0026]r5b
、r
5c
、r
5d
、r
5e
和r
5k
各自独立地为c1–6烷基、c1–6卤代烷基、
–
l1–r5f
、未取代的或取代的6
–
10元芳基(所述6
–
10元芳基例如苯基或萘基)或未取代的或取代的5
–
10元杂芳基(所述5
–
10元杂芳基例如5
–
6元杂芳基)，所述取代的6
–
10元芳基和取代的5
–
10元杂芳基指6
–
10元芳基和5
–
10元杂芳基中的1、2、3或4个氢原子独立地被r
5h
取代；
[0027]
每个r
5g
和r
5h
各自独立地为卤素(例如氟)、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如
–
cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–o–
c1–4氟代烷基，
–
ocf3)或苯基；
[0028]
每个l1独立地为
–
[c(rarb)]
1-5
–
(例如
–
ch2–
、
–
(ch2)2–
、
–
(ch2)3–
、
–
(ch2)4–
、
–
(ch2)5–
或)、
–
[c(rarb)]1–2–
c(o)
–
[c(rarb)]1–2–
、
–
[c(rarb)]1–2–
c(o)nh
–
[c(rarb)]1–2–
(例如
–
c(rarb)
–
c(o)nh
–
c(rarb)
–r5f
)、
–
[c(rarb)]1–2–
nhc(o)
–
[c(rarb)]1–2–
、
–
[c(rarb)]1–2–
s(o)2–
[c(rarb)]1–2–
、
–
[c(rarb)]1–2–
nhs(o)2–
[c(rarb)]1–2–
或
–
[c(rarb)]1–2–
s(o)2nh
–
[c(rarb)]1–2–
；
[0029]
每个r
5f
独立地为h、f、chf2、ch2f、cf3或cn；
[0030]
每个ra独立地为h、卤素(例如氟)、或c1–3烷基(例如甲基或乙基)；
[0031]
每个rb独立地为h、卤素(例如氟)、或c1–3烷基(例如甲基或乙基)；
[0032]
或者，ra和rb连同连接它们的碳原子形成环丙基；
[0033]
m为0、1、2、3或4；
[0034]
n为0、1、2、3或4；
[0035]
(ii)r1为r2为(例如)或(例如反式或顺式)；
[0036]
环c为苯环或5
–
6元杂芳环(例如咪唑、噻唑、呋喃、噻吩或吡啶，例如6元杂芳环(例如咪唑、噻唑、呋喃、噻吩或吡啶，例如)；
[0037]
每个r6独立地为卤素(例如氟或氯，例如氟)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–o–
c1–4氟代烷基，例如
–o–
cf3)、
–s–
c1–4烷基(例如
–s–
ch3)、
–
s(o)2–
c1–4烷基(例如
–
s(o)2–
ch3)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2–
oh)；
[0038]
每个r7独立地为r4(即r7和本发明任一方案的如式i所示的化合物中的r4的定义相同)；
[0039]
或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r7相互连接形成
–
ch2–
或
–
(ch2)2–
；
[0040]
r8为r5(即r8和本发明任一方案的如式i所示的化合物中的r5的定义相同)、
–
s(o)2r
8a
、
–
c(o)r
8b
、
–
c(o)nr
8cr8d
、
–
c(o)or
8e
或
–
c(o)nhr
8k
；
[0041]r8a
、r
8b
、r
8c
、r
8d
、r
8e
和r
8k
各自独立地为甲基、
–
cf3、c2–6烯基(例如乙烯基)或c3–6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)；
[0042]
每个r9独立地为r4；
[0043]
或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r9相互连接形成
–
ch2–
或
–
(ch2)2–
；
[0044]
z为0、1、2、3或4；
[0045]
y为0、1、2、3或4；
[0046]
t为0、1、2、3或4；
[0047]
(iii)r1为h、cf3或r2为
[0048]
环d为c3–6环烷基(例如环丙基或环丁基)、苯环或5
–
6元杂芳环(例如呋喃或噻吩，例如)；
[0049]
环e为苯环或5
–
6元杂芳环(例如呋喃或噻吩，例如)；
[0050]
每个r
10
和r
11
独立地为卤素(例如氟或氯，例如氟)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–o–
c1–4氟代烷基，例如
–o–
cf3)、
–s–
c1–4烷基(例如
–s–
ch3)、
–
s(o)2–
c1–4烷基(例如
–
s(o)2–
ch3)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2–
oh)；
[0051]r12
为氰基、
–
l3–r12f
或
[0052]
每个r
14a
独立地为卤素(例如氟)、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、氰基取代的c1–4烷基(例如
–
ch2cn)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–o–
c1–4氟代烷基，例如
–o–
cf3)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2oh)；
[0053]r14b
为r5(即r
14b
和本发明任一方案的如式i所示的化合物中的r5的定义相同)或
–
s(o)2–
c1–4烷基(例如
–
s(o)2–
ch2ch3、
–
s(o)2–
ch2ch2ch3或
–
s(o)2–
ch2ch2ch2ch3)；
[0054]
l3为
–
[c(rerf)]
1-5
–
(例如
–
ch2–
、
–
(ch2)2–
、
–
(ch2)3–
、
–
(ch2)4–
或
–
(ch2)5–
)、
–
c(o)
–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、
–
s(o)2–
、
–
nhs(o)2–
、
–
s(o)2nh
–
、
–
[c(rerf)]1–2–
c(o)
–
[c(rerf)]1–2–
、
–
[c(rerf)]1–2–
c(o)nh
–
[c(rerf)]1–2–
、
–
[c(rerf)]1–2–
nhc(o)
–
[c(rerf)]1–2–
、
–
[c(rerf)]1–2–
s(o)2–
[c(rerf)]1–2–
、
–
[c(rerf)]1–2–
nhs(o)2–
[c(rerf)]1–2–
或
–
[c(rerf)]1–2–
s(o)2nh
–
[c(rerf)]1–2–
；
[0055]r12f
为h、f、chf2、ch2f、cf3或cn；
[0056]
每个re和rf独立地为h、卤素(例如氟)、c1–3烷基(例如甲基或乙基)或c3–6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)；
[0057]
或者，re和rf连同连接它们的碳原子形成环丙基；
[0058]
p为0、1、2、3或4；
[0059]
q为0、1、2、3或4；
[0060]
v为0、1、2或3；
[0061]
u为0、1或2；
[0062]
上述杂芳基中的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
[0063]
在一些实施方案中，所述的如式i所示的化合物具有如下式i-1所示的结构：
[0064][0065]
其中，r
1a
、r4、r5、x和n的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0066]
在一些实施方案中，所述的如式i或i-1所示的化合物具有如下式i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的结构：
[0067][0068]
其中，r
1a
、r4、r5、x和n的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0069]
在一些实施方案中，所述的式i或i-1所示的化合物具有如下式i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的结构，优选具有i-1d所示的结构：
[0070][0071]
其中，r
1a
、r4、r
5g
、x、n、l1和r
5f
的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述；
[0072]
每个f独立地为0、1、2、3或4，例如0或1。
[0073]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-2、i-2a或i-2b所示的
结构：
[0074][0075]
其中，r
1a
、r3、x和m的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0076]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，x为ch。
[0077]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，x为n。
[0078]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，r
1a
为甲基。
[0079]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d或i-2所示的化合物中，为优选
[0080]
在一些实施方案中，如式i、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，m为1。
[0081]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
[0082]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，每个r4独立地为卤素(例如氟)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2oh)，或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r4相互连接形成
–
ch2–
或
–
(ch2)2–
。
[0083]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，n为0、1或2。
[0084]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，为为(例如)、
(例如)或(例如)。
[0085]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，为为为
[0086]
在一些实施方案中，如式i所示的化合物中，环b为苯环。
[0087]
在一些实施方案中，如式i所示的化合物中，m为1。
[0088]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5a
为c2–6烷基(例如乙基、正丙基或正丁基)、未取代的或取代的6
–
10元芳基(所述6
–
10元芳基例如苯基或萘基)或未取代的或取代的5
–
10元杂芳基(所述5
–
10元杂芳基例如5
–
6元杂芳基)。
[0089]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5a
定义中的“未取代的或取代的6
–
10元芳基”可以为未取代的或取代的苯基、或未取代的或取代的萘基。其中，所述未取代的或取代的苯基可以为，例如未取代的苯基、或被1、2、3和4个(例如1个)独立选自卤素(例如氟)、c1–4烷基(例如甲基)、
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–
ocf3)和苯基取代的苯基，例如其中，所述未取代的或取代的萘基可以为，例如未取代的萘基，例如在一些实施方案中，r
5a
中的“未取代的或取代的6
–
10元芳基”优选为
–
ocf3取代的苯基(例如)。
[0090]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5a
定义中的“未取代的或取代的5
–
10元杂芳基”可以为“未取代的或取代的5或6元杂芳基”，例如未取代的或取代的噻吩基，优选
[0091]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b或i-1c所示的化合物中，每个r
5g
独立地为卤素(例如氟)、c1–4烷基(例如甲基)、
–o–
c1–4卤代烷基(例如
–
ocf3)或苯基，优选为
–
ocf3。
[0092]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
s(o)2r
5a
为
–
s(o)2(ch2)2–
cf3、
–
s(o)2(ch2)2–
ch3、
–
s(o)2ch2–
ch3、
–
s(o)2(ch2)3–
ch3、
–s(o)2(ch2)2–
cf3、、优选为
–
s(o)2(ch2)2–
cf3、
–
s(o)2(ch2)2–
ch3、
–
s(o)2ch2–
ch3、
–
s(o)2(ch2)3–
ch3、
–
s(o)2(ch2)2–
cf3、
[0093]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5b
为
–
l1–r5f
、或未取代的或取代的苯基。
[0094]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5b
定义中的
–
l1–r5f
为
–
c(rarb)
–r5f
，例如
[0095]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5b
定义中的“未取代的或取代的6
–
10元芳基”可以为未取代的或取代的苯基、或未取代的或取代的萘基；其中未取代的或取代的苯基可以为，例如未取代的苯基、或被1、2、3和4个(例如1个)独立选自卤素(例如氟)和氰基取代的苯基，例如
[0096]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
c(o)r
5b
为
[0097]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5e
为c1–6烷基，例如叔丁基。
[0098]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
c(o)or
5e
为
–
c(o)oc(ch3)2–
ch3。
[0099]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5c
、r
5d
和r
5k
各自独立地为
–
l1–r5f
。
[0100]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r
5c
、r
5d
和r
5k
定义中的
–
l1–r5f
为
–
c(rarb)
–r5f
，例如
–
ch2–r5f
，例如
–
ch2–
cf3。
[0101]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
c(o)nhr
5k
为
–
c(o)nhc(rarb)
–r5f
，例如
–
c(o)nhch2–r5f
，例如
–
c(o)nhch2–
cf3。
[0102]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
l1–r5f
为
–
[c(rarb)]
1-5
–r5f
或
–
[c(rarb)]1–2–
c(o)nh
–
[c(rarb)]1–2–
，优选
–
c(rarb)
–r5f
、
–
[c(rarb)]2–r5f
、
–
[c(rarb)]3–r5f
、
–
[c(rarb)]4–r5f
或
–
[c(rarb)]5–r5f
，进一步优选
–
[c(rarb)]2–r5f
或
–
[c(rarb)]3–r5f
。
[0103]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
l1–r5f
为
–
c(rarb)
–r5f
、
–
[c(rarb)]2–r5f
、
–
[c(rarb)]3–r5f
、
–
[c(rarb)]4–r5f
、
–
[c
(rarb)]5–r5f
或
–
c(rarb)
–
c(o)nh
–
c(rarb)
–r5f
，优选
–
[c(rarb)]2–r5f
或
–
[c(rarb)]3–r5f
。
[0104]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个r
5f
独立地为f、cf3或cn。在一些实施方案中，每个r
5f
独立地为f。在一些实施方案中，每个r
5f
独立地为cf3。在一些实施方案中，每个r
5f
独立地为cn。
[0105]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
l1–r5f
为
–
c(rarb)
–
cn、
–
[c(rarb)]2–
cn、
–
[c(rarb)]3–
cn、
–
[c(rarb)]4–
cn、
–
[c(rarb)]
–
cf3、
–
[c(rarb)]2–
cf3、
–
[c(rarb)]3–
cf3、
–
c(rarb)c(o)nh
–
c(rarb)cf3或
–
[c(rarb)]5–
f，优选
–
c(rarb)
–
cn、
–
[c(rarb)]2–
cn、
–
[c(rarb)]3–
cn、
–
[c(rarb)]4–
cn、
–
[c(rarb)]
–
cf3、
–
[c(rarb)]2–
cf3、
–
[c(rarb)]3–
cf3、或
–
[c(rarb)]5–
f。
[0106]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个ra独立地为h、氟、甲基或乙基；每个rb独立地为h、氟、甲基或乙基；或者，ra和rb连同连接它们的碳原子形成环丙基。
[0107]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个ra独立地为h、氟、甲基或乙基。
[0108]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个ra独立地为h或氟。
[0109]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个rb独立地为h、氟、甲基或乙基。
[0110]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个rb独立地为h或氟、甲基或乙基。
[0111]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的
–
l1–r5f
为
–
ch2–
cn、
–
(ch2)2–
cn、
–
(ch2)3–
cn、
–
(ch2)4–
cn、
–
(ch2)2–
cf3、
–
ch2(cf2)2–
cf3、
–
(cf2)3–
cf3、
–
(ch2)2cf2–
cf3、
–
(ch2)3–
cf3、
–
ch(ch2ch3)c(o)nh
–
ch2cf3、
–
ch2c(o)nhch2–
cf3、
–
ch(ch3)c(o)nhch2–
cf3或
–
(ch2)5–
f，优选
–
(ch2)2–
cn、
–
(ch2)3–
cn、
–
(ch2)2–
cf3、
–
ch2(cf2)2–
cf3、
–
(cf2)3–
cf3、
–
(ch2)2cf2–
cf3或
–
(ch2)3–
cf3。
[0112]
在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5为
–
ch2–
cn、
–
(ch2)2–
cn、
–
(ch2)3–
cn、
–
(ch2)4–
cn、
–
(ch2)2–
cf3、
–
ch2(cf2)2–
cf3、
–
(cf2)3–
cf3、
–
(ch2)2cf2–
cf3、
–
(ch2)3–
cf3、
–
ch(ch2ch3)c(o)nh
–
ch2cf3、
–
ch2c(o)nhch2–
cf3、
–
ch(ch3)c(o)nhch2–
cf3、
–
(ch2)5–
f、
–
s(o)2(ch2)2–
cf3、
–
c(o)nhch2–
cf3、
–
s(o)2(ch2)2–
ch3、
–
s(o)2ch2–
ch3、
–
s(o)2(ch2)3–
ch3、
–
s(o)2(ch2)2–
cf3、、
–
c(o)oc(ch3)2–
ch3、
优选为
–
ch2–
cn、
–
(ch2)2–
cn、
–
(ch2)3–
cn、
–
(ch2)4–
cn、
–
(ch2)2–
cf3、
–
ch2(cf2)2–
cf3、
–
(cf2)3–
cf3、
–
(ch2)2cf2–
cf3、
–
(ch2)3–
cf3、
–
ch(ch2ch3)c(o)nh
–
ch2cf3、
–
ch2c(o)nhch2–
cf3、
–
ch(ch3)c(o)nhch2–
cf3、
–
(ch2)5–
f、
–
s(o)2(ch2)2–
cf3、
–
s(o)2ch2–
ch3、
–
s(o)2(ch2)3–
ch3、
–
s(o)2(ch2)2–
cf3、
[0113]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-3、i-3a或i-3b所示的结构：
[0114][0115]
其中，x、y、环c、r6、r7、r8、z和y的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0116]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-4所示的结构：
[0117][0118]
其中，x、y、环c、r6、r9、z和t的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0119]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b或i-4所示的化合物中，为双键，y为n。
[0120]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b或i-4所示的化合物中，为单键，y为nh。
[0121]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b或i-4所示的化合物中，环c定义中的5
–
6元杂芳环为咪唑(例如)、噻唑(例如)、呋喃(例如)、噻吩(例如)
或吡啶(例如)。
[0122]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-4、i-4a、i-4b、i-4c或i-4d所示的化合物中，r2为时，环c为苯环、咪唑(例如)、呋喃(例如)或吡啶(例如)。
[0123]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-4、i-4a、i-4b、i-4c或i-4d所示的化合物中，r2为时，环c为苯环、噻唑(例如)、呋喃(例如)或噻吩(例如)。
[0124]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-4、i-4a、i-4b、i-4c或i-4d所示的化合物中，为为
[0125]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的结构：
[0126][0127]
其中，x、r6、r7、r8、z和y的定义本发明任一方案中所述。
[0128]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
[0129]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r7为r4，即r7的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r4相同。
[0130]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为r5，即r8的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r5相同。
[0131]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，y为0。
[0132]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为r5、
–
s(o)2r
8a
或
–
c(o)r
8b
，其中r5的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r5相同。
[0133]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为
–
s(o)2c(rarb)
–
c1–6烷基、
–
s(o)2–
cf3、
–
s(o)2c(rarb)
–r5f
、
–
s(o)2[c(rarb)2]
–r5f
、
–
s(o)2[c(rarb)3]
–r5f
、
–
c(rarb)
–r5f
、
–
[c(rarb)2]
–r5f
、
–
[c(rarb)3]
–r5f
、
–
c(o)ch＝ch2或
–
c(o)nhc(rarb)
–r5f
；其中r
5f
的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r
5f
相同，例如r
5f
为cf3或cn。
[0134]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为
–
s(o)2c(rarb)
–
ch3、
–
s(o)2–
cf3、
–
c(o)nhc(rarb)
–
cf3、
–
c(o)ch＝ch2、
–
c(rarb)
–
cn、
–
[c(rarb)2]
–
cn或
–
[c(rarb)3]
–
cf3，优选
–
s(o)2c(rarb)
–
ch3、
–
s(o)2–
cf3、
–
[c(rarb)2]
–
cn或
–
[c(rarb)3]
–
cf3。
[0135]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为
–
s(o)2(ch2)2–
ch3、
–
s(o)2–
cf3、
–
c(o)nhch2–
cf3、
–
c(o)ch＝ch2、
–
ch2–
cn、
–
(ch2)2–
cn或
–
(ch2)3–
cf3，优选
–
s(o)2(ch2)2–
ch3、
–
s(o)2–
cf3、
–
(ch2)2–
cn或
–
(ch2)3–
cf3。
[0136]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的结构：
[0137][0138]
其中，x、r6、r9、z和t的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0139]
在一些实施方案中，如式i、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，
为顺式或反式构型，例如反式。
[0140]
在一些实施方案中，如式i、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，t为0。
[0141]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，x为ch。
[0142]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，x为n。
[0143]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，z为0、1或2。
[0144]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，每个r6独立地为卤素(例如氟)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–s–
c1–4烷基(例如
–s–
ch3)、
–
s(o)2–
c1–4烷基(例如
–
s(o)2–
ch3)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2–
oh)。
[0145]
在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，每个r6独立地为氟、羟基、氨基、氰基、甲基、cf3、
–o–
ch3、
–s–
ch3、
–
s(o)2–
ch3或
–
ch2–
oh。
[0146]
在一些实施方案中，如式i-3c所示的化合物中，z为0。
[0147]
在一些实施方案中，如式i-3d或i-4f所示的化合物中，独立地为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2–
oh)。例如，在一些实施方案中，可以为例如，在一些实施方案中，可以为
[0148]
在一些实施方案中，如式i-3e、i-3g、i-4l或i-4m所示的化合物中，独立地为
(例如)、(例如)、(例如)、(例如)、(例如)；其中每个r6的定义独立地如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如卤素(例如氟)、羟基、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–s–
c1–4烷基(例如
–s–
ch3)或
–
s(o)2–
c1–4烷基(例如
–
s(o)2–
ch3)。
[0149]
在一些实施方案中，如式i-3f所示的化合物中，为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如氨基。
[0150]
在一些实施方案中，如式i-4e所示的化合物中，为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如氨基或c1–4烷基(例如甲基)。例如，在一些实施方案中，可以为例如，在一些实施方案中，可以为
[0151]
在一些实施方案中，如式i-4j所示的化合物中，为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)。例如，在一些实施方案中，可以为
[0152]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-5所示的结构：
[0153][0154]
其中，x、r
11
、r
12
和q的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0155]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-6所示的结构：
[0156][0157]
其中，x、r
11
、r
12
和q的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0158]
在一些实施方案中，如式i-5或i-6所示的化合物中，r
12
独立地为
–
c(rerf)
–
cn、
–
[c(rerf)2]
–
cn或
–
[c(rerf)3]
–
cn，例如
–
ch2–
cn、
–
(ch2)2–
cn、
–
(ch2)3–
cn或
[0159]
在一些实施方案中，如式i-5所示的化合物中，r
12
优选为
–
[c(rerf)3]
–
cn，例如
–
(ch2)3–
cn。
[0160]
在一些实施方案中，如式i-6所示的化合物中，r
12
优选为
–
ch2–
cn或
[0161]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-7所示的结构：
[0162][0163]
其中，x、y、环d、环e、r
10
、r
11
、r
12
、p和q的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。
[0164]
在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，为双键，y为n。
[0165]
在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，为单键，y为nh。
[0166]
在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，环d定义中的5
–
6元杂芳环为呋喃(例如)或噻吩(例如)；
[0167]
在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，环d为环丙基、环丁基、苯环、
[0168]
在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，独立地为独立地为
[0169]
在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的结构：
[0170][0171]
其中，x、r
10
、r
11
、r
12
、p和q的定义如本发明任一方案中所述。
[0172]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r
12
为氰基、
–
c(rerf)
–r12f
、
–
[c(rerf)2]
–r12f
、
–
[c(rerf)3]
–r12f
或
[0173]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示
的化合物中，v为0。
[0174]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，为例如
[0175]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r
14a
为氰基取代的c1–4烷基，例如
–
ch2cn。
[0176]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r
12
为
–
cn、
–
c(rerf)
–
cn、
–
[c(rerf)2]
–
cn、
–
[c(rerf)3]
–
cn或
[0177]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，每个re独立地为h或c1–3烷基。
[0178]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，每个rf独立地为h或c1–3烷基。
[0179]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r
12
为
–
cn、
–
ch2–
cn、
–
(ch2)2–
cn、
–
(ch2)3–
cn、cn、优选
–
ch2–
cn、
–
(ch2)2–
cn、
–
(ch2)3–
cn，进一步优选
–
(ch2)2–
cn。
[0180]
在一些实施方案中，如式i-7a、i-7b或i-7c所示的化合物中，r
12
为氰基。
[0181]
在一些实施方案中，如式i-7e或i-7f所示的化合物中，r
12
为
–
c(rerf)
–r12f
、
–
[c(rerf)2]
–r12f
、
–
[c(rerf)3]
–r12f
或优选
–
c(rerf)
–r12f
、
–
[c(rerf)2]
–r12f
或
–
[c(rerf)3]
–r12f
，进一步优选
–
[c(rerf)2]
–r12f
。
[0182]
在一些实施方案中，所述的式i、i-7e或i-7f所示的化合物具有如下式i-7g或i-7h所示的结构：
[0183][0184]
其中，x、r
10
、r
11
、r
14b
、p和q的定义如本发明任一方案中所述。
[0185]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，r
14b
为r5，即r
14b
的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r5相同。
[0186]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，r
14b
为
–
s(o)2–
c1–4烷基，例如
–
s(o)2–
ch2ch3、
–
s(o)2–
ch2ch2ch3或
–
s(o)2–
ch2ch2ch2ch3。
[0187]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，x为n。
[0188]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，x为ch。
[0189]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，q为0。
[0190]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，p为0、1或2。
[0191]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，每个r
10
独立地为卤素(例如氟或氯)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、
–o–
c1–4烷基(例如
–o–
ch3)、
–
s(o)2–
c1–4烷基(例如
–
s(o)2–
ch3)、或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2–
oh)。
[0192]
在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，每个r
10
独立地为氟、氯、羟基、甲基、
–
s(o)2–
ch3或
–
ch2–
oh。
[0193]
在一些实施方案中，如式i-7a、i-7f或i-7h所示的化合物中，独立地为其中每个r
10
的定义如本发明任一方案中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)或c1–4羟基烷基(例如
–
ch2oh)。例如，在一些实施方案中，可以为例如，在一些实施
方案中，可以为
[0194]
在一些实施方案中，如式i-7e或i-7g所示的化合物中，独立地为或其中每个r
10
的定义如本发明任一方案中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)。
[0195]
在一些实施方案中，如式i-7b、i-7c或i-7d所示的化合物中，为(例如)、(例如)或(例如)，其中每个r
10
的定义如本发明任一方案中所述，例如羟基、卤素(例如氟或氯)或
–
s(o)2–
c1–4烷基(例如
–
s(o)2–
ch3)。
[0196]
在一些实施方案中，所述的如式i所示的化合物结构如下：
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211][0212]
另一方面，本发明还提供了一种如式i所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂(例如四氢呋喃和甲醇的混合溶剂)中，将如式ii所示的化合物与碱(例如氢氧化钠)进行反应，得到所述如式i所示的化合物；
[0213][0214]
其中，x、y、r1和r2的定义如本发明任一方案中所述。
[0215]
另一方面，本发明还提供了一种如式ii所示的化合物：
[0216][0217]
其中，x、y、r1和r2的定义如本发明任一方案中所述。
[0218]
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含
[0219]
(i)所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物；和
[0220]
(ii)药学上可接受的载体。
[0221]
另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶
型或溶剂化物，或所述的药物组合物作为药物的应用。
[0222]
另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物作为janus激酶(例如jak1和/或jak2)抑制剂的应用。
[0223]
另一方面，本发明还提供了一种在体内、体外或离体下抑制janus激酶(例如jak1和/或jak2)的方法，其包括使所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物与所述janus激酶进行接触。
[0224]
另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物在制备治疗与janus激酶(例如jak1和/或jak2)相关的疾病的药物中的应用。
[0225]
另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病或癌症的药物中的应用。
[0226]
另一方面，本发明还提供了一种治疗与janus激酶(例如jak1和/或jak2)相关的疾病的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物。
[0227]
另一方面，本发明还提供了一种治疗自身免疫性疾病或癌症的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物。
[0228]
本发明所述与janus激酶(例如jak1和/或jak2)相关的疾病可以为自身免疫性疾病或癌症。
[0229]
本发明所述的自身免疫性疾病或与janus激酶相关的自身免疫性疾病可以为，例如牛皮廯、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。
[0230]
本发明所述的癌症或与janus激酶相关的癌症可以为，例如卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。所述的骨髓增生性疾病可以为，例如真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、原发性骨髓纤维化症(pmf)、慢性粒性白血病(cml)、慢性单核细胞性白血病(cmml)、嗜酸性白细胞增多综合征(hes)、特发性骨髓纤维化(imf)或系统性肥大细胞病(smcd)。
[0231]
除非另外说明，本发明所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
[0232]
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
[0233]
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同
而引起的异构体，例如顺反异构体(例如z-异构体、e-异构体)、旋光异构体(例如对映异构体、非对映异构体)、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。所有的这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
[0234]
术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
18
f、
35
s和
36
cl)。同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。
[0235]
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4
’‑
亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
[0236]
在一些实施方案中，本发明所述的通式(i)的化合物的药学上可接受的盐，可以是通式(i)的化合物与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，所述酸包括但不限于：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、阿魏酸。所述通式(i)化合物的药学上可接受的盐可通过与等化学当量或过量酸(无机酸或有机酸)在合适的溶剂或溶剂混合物中反应制得。所述酸包括但不限于氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或四氢呋喃，或任意几种混合溶剂。
[0237]
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
[0238]
术语“溶剂合物”是指分子与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂
合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
[0239]
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
[0240]
术语“氨基”表示
–
nh2基团。
[0241]
术语“羟基”表示
–
oh基团。
[0242]
术语“氰基”表示
–
cn基团。
[0243]
术语“烷基”是指具有一定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基。c1–4烷基是指具有1
–
4个碳原子的烷基，包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。
[0244]
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟)取代的烷基，包括但不限于
–
chf2、
–
ch2f、
–
cf3、
–
chf
–
ch2cl。
[0245]
术语“羟基烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3或4个)羟基取代的烷基，包括但不限于
–
ch2oh、
–
choh
–
ch2oh。c1–4羟基烷基包括但不限于
–
ch2oh、
–
choh
–
ch2oh、
–
ch(ch2oh)
–
ch2oh。
[0246]
术语“烯基”是指具有一定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳双键可以位于烯基内的任何位置(例如)。c2–
c6烯基是指具有2
–
6个碳原子的烯基，包括c2烯基、c3烯基、c4烯基、c5烯基、c6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基。
[0247]
术语“烷氧基”是指
–o–rx
，其中r
x
为如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，c1–4烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
[0248]
术语“环烷基”是指由碳原子形成的饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)烃基。在一些实施方案中，环烷基为单环基团。在一些实施方案中，c3–6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，c3–8环烷基可以为c3–6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0249]
术语“杂芳基”或“杂芳环”是指碳原子和至少一个杂原子形成的芳香性的环状基团，其中杂原子可以为n、o和s。5元杂芳基或杂芳环例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑或三唑。6元杂芳基或杂芳环或例如吡嗪、哒嗪、吡啶或嘧啶。
[0250]
本文中描述环状基团中的“x
–
y元”是指环上的原子数目为x
–
y。例如，环丙基是3元的，四氢吡咯基是5元的，哌啶基是6元的。
[0251]
术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。
[0252]
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或变量的组合
只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，中，w为0、1或2，每个r独立地为甲基或氟，则包括等。
[0253]
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
[0254]
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1-1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
[0255]
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、颗粒剂、胶囊和针剂(溶液或悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液和针剂(溶液或悬浮液)。
[0256]
本发明所述化合物在临床上的给药方式可采用口服、注射等方式。
[0257]
术语“受试者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
[0258]
本文涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本文中。
[0259]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0260]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0261]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种结构新颖性的吡啶并环类化合物，其具有较好的jak抑制活性。
具体实施方式
[0262]
为了进一步阐释本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
[0263]
关键中间体1的合成：
[0264][0265]
步骤1：将4-氯-7-氮杂吲哚(25.0g，163.8mmol)溶解在250ml的二氯甲烷中，加入dmap(2.0g，16.5mmol)，三乙胺(34.0ml，245.8mmol)后室温搅拌30分钟。将苯磺酰氯(23.3ml，180.3mmol)溶解在50ml的二氯甲烷中后缓慢滴加到上述反应液中，室温搅拌4小时左右后过滤，收集滤液并真空浓缩，得到褐色固体。使用适量的甲醇打浆得到4-氯-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶为灰白色固体(43.0g，90％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
13h10
cln2o2s计算值293.0146，实测值293.0139。
[0266]
步骤2：将4-氯-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0g，102.7mmol)溶解在300ml的二氯甲烷中，在25℃下将四甲基硝酸铵(28.0g，205.5mmol)加至上述溶液中搅拌。缓慢滴加入三氟乙酸酐(57.3ml，410.8mmol)，同时保持反应液温度低于30℃。滴毕，该混合物在室温下搅拌5小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到黄色固体。使用适量的甲醇打浆得到4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶为浅黄色固体(25.9g，75％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝9.09(s,1h),8.29(d,j＝3.0hz,1h),8.17(t,j＝4.5hz,2h),7.79(t,j＝7.5hz,1h),7.68(t,j＝7.5hz,2h),7.11(d,j＝3.0hz,1h)ppm；hrms(esi):m/z[m na]

.c
13
h8cln3nao4s计算值359.9816，实测值359.9801。
[0267]
步骤3：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g，29.7mmol)溶解在100ml的四氢呋喃中，加入dipea(7.7g，59.3mmol)和1-boc-3-氨基吡咯烷(8.3g，44.5mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到3-(((5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为黄色固体(10.1g，70％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h26
n5o6s计算值488.1598，实测值488.1607。
[0268]
步骤4：将3-(((5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡
咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.0g，20.5mmol)溶解在100ml的甲醇中，加入钯碳(1g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为浅粉色发泡状固体(9.2g，98％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h28
n5o4s计算值458.1857，实测值458.1862。
[0269]
步骤5：将三乙基氧鎓四氟硼酸(11.2g，59.1mmol)和(r)-乳酰胺(5.3g，59.1mmol)溶解于100ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入100ml乙醇溶解，并加入3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(9.0g，19.7mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为浅绿色油状物(6.0g，60％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h30
n5o5s计算值512.1962，实测值512.1983。
[0270]
步骤6：将3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.0g，11.7mmol)溶解于60ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(13.4g，117.4mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-1：(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为浅棕色油状物(4.8g，100％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h22
n5o3s计算值412.1438，实测值412.1448。
[0271]
关键中间体2的合成：
[0272][0273]
步骤1：在0℃下，将2-二乙氧基磷酰基乙腈(5.7g，32.1mmol)的thf(50ml)溶液加入到nah(1.2g，30.7mmol)的thf(50ml)溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时，然后再次降温至0℃，在1小时内加入3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，29.2mmol)的thf(50ml)溶液。然后将上述反应液在室温下搅拌16小时。反应结束后加入适量的水，用ea萃取水相两次。合并有机层后使用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯为黄色固体状(5.2g，78％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
10h15
n2o2计算值195.1128，实测值195.1121。
[0274]
步骤2：将dbu(11.8g，77.4mmol)加入到3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，25.8mmol)和4-硝基吡唑(3.2g，28.7mmol)的乙腈(30ml)溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后加入适量的水，水相用ea萃取两次。合并有机层并用盐水洗涤，硫酸钠干燥并在真空下浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到3-(氰基甲基)-3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯为白色油状物(4.0g，50％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
13h18
n5o4计算值308.1353，实测值308.1346。
[0275]
步骤3：将3-(氰基甲基)-3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g，13.0mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入钯碳(0.4g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯为浅棕色发泡状固体(3.5g，98％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
13h20
n5o2计算值278.1612，实测值278.1610。
[0276]
步骤4：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.5g，10.5mmol)溶解在100ml的四氢呋喃中，加入dipea(4.1g，31.5mmol)和3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.5g，12.6mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到叔丁基3-(氰基甲基)-3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯为黄色固体(4.3g，70％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h27
n8o6s计算值579.1769，实测值579.1782。
[0277]
步骤5：将叔丁基3-(氰基甲基)-3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4.3g，7.4mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入钯碳(0.4g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到叔丁基3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯为浅棕色发泡状固体(4.0g，98％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
26h29
n8o4s549.2027，实测值549.2043。
[0278]
步骤6：将叔丁基3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4.0g，7.3mmol)溶解在50ml的dmf中，加入na2s2o5(6.9g，36.5mmol)和5-羟甲基糠醛(1.8g，14.6mmol)后升温至90℃下搅拌反应12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯为黄色固体(3.3g，69％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
32h31
n8o6s计算值655.2082，实测值655.2063。
[0279]
步骤7：将3-(氰基甲基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3.0g，4.6mmol)溶解于60ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(5.2g，46.0mmol)后室温搅拌12小时，
真空浓缩，得到中间体-2：2-(3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为浅黄色油状物(2.3g，91％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h23
n8o4s计算值555.1557，实测值555.1555。
[0280]
关键中间体3和中间体4的合成：
[0281][0282]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，6.6mmol)溶解在50ml的dmf中，加入na2s2o5(6.2g，32.8mmol)和5-羟甲基糠醛(1.7g，13.2mmol)后升温至90℃下搅拌反应12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到叔丁基3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基吡咯烷-1-羧酸酯为黄色固体(2.4g，65％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h30
n5o6s计算值564.1911，实测值564.1921。
[0283]
步骤2：将叔丁基3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基吡咯烷-1-羧酸酯(2.0g，3.6mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(4.1g，36.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-3：(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醇为浅黄色油状物(1.5g，91％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h22
n5o4s计算值464.1387，实测值464.1385。
[0284]
步骤3：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，6.6mmol)溶解在50ml的dmf中，加入na2s2o5(6.2g，32.8mmol)和2-咪唑甲醛(1.3g，13.2mmol)后升温至90℃下搅拌反应12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：
乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到叔丁基3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯为黄色固体(2.2g，63％)。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
26h28
n7o4s 534.1918，实测值534.1910。
[0285]
步骤4：将叔丁基3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.0g，3.8mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(4.3g，38.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-4：2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶为浅黄色油状物(1.2g，74％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
n7o2s 434.1394，实测值434.1390。
[0286]
关键中间体5、中间体6、中间体7和中间体8的合成：
[0287][0288]
步骤1：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0g，14.8mmol)溶解在50ml的四氢呋喃中，加入dipea(3.8g，29.7mmol)和(r)-( )-1-boc-3-氨基吡咯烷(4.1g，22.3mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到3-((5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸(r)-叔丁基酯为黄色固体(4.8g，66％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h26
n5o6s计算值488.1598，实测值488.1605。
[0289]
步骤2：将3-((5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸(r)-叔丁基酯(4.8g，9.9mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入钯碳(0.5g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到(r)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为浅粉色发泡状固体(4.2g，93％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h28
n5o4s计算值458.1857，实测值458.1850。
[0290]
步骤3：将三乙基氧鎓四氟硼酸(5.0g，26.3mmol)和(r)-乳酰胺(2.3g，26.3mmol)溶解于80ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入80ml乙醇溶解，并加入(r)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g，8.8mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(r)-叔丁基3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯为浅绿色油状物(3.2g，72％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h30
n5o5s计算值512.1962，实测值512.1974。
[0291]
步骤4：将(r)-叔丁基3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯(3.0g，5.9mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(6.7g，58.6mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-5：(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((r-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为浅棕色油状物(2.2g，91％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h22
n5o3s计算值412.1438，实测值412.1433。
[0292]
步骤5：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.0g，23.7mmol)溶解在80ml的四氢呋喃中，加入dipea(6.1g，47.5mmol)和(s)-(-)-1-boc-3-氨基吡咯烷(6.6g，35.6mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到3-((5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸(s)-叔丁基酯为黄色固体(8.1g，70％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h26
n5o6s计算值488.1598，实测值488.1603。
[0293]
步骤6：将3-((5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸(s)-叔丁基酯(8.0g，16.4mmol)溶解在80ml的甲醇中，加入钯碳(0.8g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到(s)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为浅粉色发泡状固体(7.4g，99％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h28
n5o4s计算值458.1857，实测值458.1850。
[0294]
步骤7：将三乙基氧鎓四氟硼酸(8.7g，46.0mmol)和(r)-乳酰胺(4.1g，46.0mmol)溶解于100ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入100ml乙醇溶解，并加入(s)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.0g，15.3mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(s)-叔丁基3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯为浅绿色油状物(5.3g，68％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h30
n5o5s计算值512.1962，实测值512.1969。
[0295]
步骤8：将(s)-叔丁基3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯(5.0g，9.8mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，缓慢加
入三氟乙酸(11.2g，97.8mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-6：(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为浅棕色油状物(3.8g，94％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h22
n5o3s计算值412.1438，实测值412.1433。
[0296]
步骤9：将(r)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，6.6mmol)溶解在50ml的dmf中，加入na2s2o5(6.2g，32.8mmol)和5-羟甲基糠醛(1.7g，13.2mmol)后升温至90℃下搅拌反应12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(r)-叔丁基3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯为黄色固体(2.0g，54％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h30
n5o6s计算值564.1911，实测值564.1922。
[0297]
步骤10：将(r)-叔丁基3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.0g，3.6mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(4.1g，36.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-7：(r)-(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基甲醇为浅黄色油状物(1.6g，97％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h22
n5o4s计算值464.1387，实测值464.1380。
[0298]
步骤11：将(r)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，6.6mmol)溶解在50ml的dmf中，加入na2s2o5(6.2g，32.8mmol)和2-咪唑甲醛(1.3g，13.2mmol)后升温至90℃下搅拌反应12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(r)-叔丁基3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯为黄色固体(2.5g，71％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h28
n7o4s计算值534.1918，实测值534.1910。
[0299]
步骤12：将(r)-叔丁基3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯(2.5g，4.7mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(5.3g，46.9mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-8：(r)-2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶为浅黄色油状物(1.7g，84％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
n7o2s计算值434.1394，实测值434.1390。
[0300]
关键中间体9的合成：
[0301][0302]
步骤1：将4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸(10.0g，41.1mmol)溶解于100ml四氢呋喃中并降温至-15℃，低温下加入氯甲酸异丁酯(11.3g，82.2mmol)后保持低温搅拌1小时，继而缓慢加入100ml的氨水，并在室温下搅拌4小时，反应结束后，抽滤，得到(4-氨基甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯为白色固体(8.0g，80％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
12h23
n2o3计算值243.1703，实测值243.1698。
[0303]
步骤2：将(4-氨基甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，33.1mmol)溶解于50ml吡啶中并降温至-15℃，低温下缓慢滴加三氯氧磷(10g，66.2mmol)，滴毕保持低温搅拌3小时，反应结束后将反应液缓慢倒入到200ml的冰水混合液中，水相使用ea萃取三次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到(4-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯为乳白色固体(5.5g，74％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
12h21
n2o2计算值225.1598，实测值225.1603。
[0304]
步骤3：步骤12：将(4-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g，24.6mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(28.0g，245.5mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到反式-4-氨基环己烷甲腈为浅白色固体(2.5g，82％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c7h
13
n2计算值125.1073，实测值125.1082。
[0305]
步骤4：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.5g，13.4mmol)溶解在50ml的四氢呋喃中，加入dipea(3.5g，26.9mmol)和反式-4-氨基环己烷甲腈(2.5g，20.2mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到反式-4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈为黄色固体(4.2g，74％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h20
n5o4s计算值426.1231，实测值426.1237。
[0306]
步骤5：将反式-4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(4.2g，9.9mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入钯碳(0.4g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完
全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到中间体-9：反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈为浅棕色发泡状固体(3.5g，90％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h22
n5o2s计算值396.1489，实测值396.1492。
[0307]
关键中间体10和中间体11的合成：
[0308][0309]
步骤1：将4-硝基吡唑(5g，44.2mmol)溶解于50ml的dmf中，加入碳酸钾(12.2g，88.4mmol)和3-溴丙腈(8.9g，66.3mmol)后室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取三次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙腈为淡黄色固体(4.8g，65％)该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c6h7n4o2计算值167.0564，实测值167.0569。
[0310]
步骤2：将3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙腈(4.8g，28.9mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入钯碳(0.5g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)丙腈为浅棕色发泡状固体(3.5g，89％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c6h9n4计算值137.0822，实测值137.0833。
[0311]
步骤3：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.8g，17.2mmol)溶解在60ml的四氢呋喃中，加入dipea(4.4g，34.4mmol)和3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)丙腈(3.5g，25.7mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色固体(5.1g，68％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h16
n7o4s计算值438.0979，实测值438.0985。
[0312]
步骤4：将3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(5.0g，11.4mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入钯碳(0.5g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到中间体-10：3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为浅黄色发泡状固体(4.5g，97％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h18
n7o2s计算值408.1237，实测值408.1241。
[0313]
步骤5：将4-硝基吡唑(2.5g，22.1mmol)溶解于50ml的dmf中，加入碳酸钾(6.1g，44.2mmol)和2-溴乙腈(4.0g，33.2mmol)后室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳
酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取三次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)乙腈为淡黄色固体(2.2g，65％)该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c5h5n4o2计算值153.0407，实测值153.0411。
[0314]
步骤6：将3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)乙腈(2.2g，14.5mmol)溶解在30ml的甲醇中，加入钯碳(0.3g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)乙腈为浅棕色发泡状固体(1.6g，91％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c5h7n4计算值123.0665，实测值123.0671。
[0315]
步骤7：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.8g，8.2mmol)溶解在60ml的四氢呋喃中，加入dipea(2.1g，16.4mmol)和3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)乙腈(1.5g，12.3mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)乙腈为黄色固体(2.5g，72％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h14
n7o4s计算值424.0822，实测值424.0833。
[0316]
步骤8：将3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(2.5g，5.9mmol)溶解在30ml的甲醇中，加入钯碳(0.3g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到中间体-11：3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)乙腈为浅黄色发泡状固体(2.0g，86％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h16
n7o2s计算值394.1081，实测值394.1084。
[0317]
关键中间体12的合成：
[0318][0319]
步骤1：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g，5.9mmol)溶解在50ml的甲苯中，氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2g，10％)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2g，10％)和对氰基苯胺(1.4g，11.9mmol)，氮气保护下升温至回流搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取三次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)苄腈为黄色固体(1.2g，48％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h14
n5o4s计算值420.0761，实测值420.0771。
[0320]
步骤2：将4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)苄腈(1.2g，2.9mmol)溶解在30ml的甲醇中，加入钯碳(0.2g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的
空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到中间体-12：4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)苄腈为黄色发泡状固体(1.1g，99％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h16
n5o2s计算值390.1019，实测值390.1023。
[0321]
关键中间体13的合成：
[0322][0323]
步骤1：将4-氯-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(10.0g，65.4mmol)溶解在100ml的二氯甲烷中，加入dmap(0.8g，6.5mmol)，三乙胺(18.0ml，130.7mmol)后室温搅拌30分钟。将苯磺酰氯(10.1ml，78.5mmol)溶解在50ml的二氯甲烷中后缓慢滴加到上述反应液中，室温搅拌4小时左右后过滤，收集滤液并真空浓缩，得到褐色固体。使用适量的甲醇打浆得到4-氯-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶为灰白色固体(17.0g，89％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
12
h9cln3o2s计算值294.0099，实测值293.0089。
[0324]
步骤2：将4-氯-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(15.0g，51.2mmol)溶解在150ml的二氯甲烷中，在25℃下将四甲基硝酸铵(13.9g，102.3mmol)加至上述溶液中搅拌。缓慢滴加入三氟乙酸酐(28.6ml，204.8mmol)，同时保持反应液温度低于30℃。滴毕，该混合物在室温下搅拌5小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到黄色固体。使用适量的甲醇打浆得到4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[2,3-b]吡啶为浅黄色固体(12.3g，71％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
12
h8cln4o4s计算值338.9949，实测值338.9930。
[0325]
步骤3：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[2,3-b]吡啶(5.0g，14.8mmol)溶解在50ml的四氢呋喃中，加入dipea(3.8g，29.6mmol)和(s)-(-)-1-boc-3-氨基吡咯烷(4.2g，22.2mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到(s)3-(((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为黄色固体(5.1g，71％)。该产物无需进一步纯化可
直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h25
n6o6s计算值489.1551，实测值488.1559。
[0326]
步骤4：将(s)3-(((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，10.2mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入钯碳(0.5g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到(s)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为粉色发泡状固体(4.5g，96％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h27
n6o4s计算值459.1809，实测值459.1813。
[0327]
步骤5：将三乙基氧鎓四氟硼酸(5.0g，26.1mmol)和(r)-乳酰胺(2.3g，26.1mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入50ml乙醇溶解，并加入(s)3-(((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g，8.7mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(s)-叔丁基3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯为绿色油状物(2.2g，49％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h29
n6o5s计算值513.1915，实测值513.1923。
[0328]
步骤6：将(s)-叔丁基3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯(2.0g，3.9mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(4.4g，39.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到中间体-13：(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇为浅棕色油状物(1.5g，91％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h21
n6o3s计算值413.1390，实测值413.1399。
[0329]
实施例1
[0330][0331]
3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0332][0333]
步骤1：将3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，0.8mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs01：3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.95(s,1h),8.59(s,1h),7.51(s,1h),6.35(s,1h),5.75(t,j＝3.0hz,2h),5.17-5.21(m,1h),3.82-3.93(m,2h),3.76(t,j＝9.0hz,1h),3.40-3.47(m,1h),2.58-2.74(m,1h),2.28-2.41(m,1h),1.65(d,j＝9.0hz,3h),1.45(d,j＝24.0hz,9h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.23,148.61,148.53,142.1,129.04,127.15,120.71,115.63,99.37,79.85,63.60,58.31,53.58,48.13,28.47,27.05,22.81ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h26
n5o3计算值372.2030，实测值372.2018。
[0334]
实施例2
[0335][0336]
4-(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)苄腈
[0337][0338]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，
1.4mmol)后缓慢滴加对氰基苯甲酰氯(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到4-(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)苄腈为棕色油状物(0.3g，76％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h25
n6o4s计算值541.1653，实测值541.1643。
[0339]
步骤2：将4-(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)苄腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs02：4-(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)苄腈(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.96(s,1h),8.87(s,1h),8.21(d,j＝9.0hz,2h),8.10(d,j＝9.0hz,2h),7.66(s,1h),6.88(s,1h),4.28-4.69(m,1h),3.81
–
3.92(m,2h),3.74-3.79(m,1h),3.30-3.45(m,2h),1.93-2.15(m,2h),1.49(d,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ172.53,148.69,148.51,142.16,139.53,132.09,129.04,127.91,127.16,120.75,118.63,115.61,113.69,99.39,63.60,58.45,52.57,47.13,27.11,22.82ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h21
n6o2计算值401.1721，实测值401.1723。
[0340]
实施例3
[0341][0342]
(4-氟苯基)(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基甲酮
[0343][0344]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加对氟苯甲酰氯(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取
两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(4-氟苯基)(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)甲酮为棕色油状物(0.3g，77％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h25
fn5o4s计算值534.1606，实测值534.1619。
[0345]
步骤2：将(4-氟苯基)(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)甲酮(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs03：(4-氟苯基)(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基甲酮(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.97(s,1h),8.60(d,j＝6.0hz,1h),7.74-7-76(m,1h),7.55(d,j＝15.0hz,2h),7.36(t,j＝9.0hz,1h),7.22(t,j＝9.0hz,1h),6.45(d,j＝48.0hz,1h),5.77(s,2h),5.15-5.23(m,1h),3.97-4.20(m,2h),3.71
–
3.93(m,2h),2.66-2.73(m,1h),1.67(d,j＝6.0hz,3h),1.38(t,j＝37.5hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ172.58,163.91,148.83,148.29,142.54,130.84,129.03,128.83,127.29,120.85,115.61,115.33,99.57,63.67,58.49,52.59,47.83,27.29,22.89ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h21
fn5o2计算值394.1674，实测值394.1682。
[0346]
实施例4
[0347][0348]
(1r)-1-(1-(1-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0349][0350]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加乙基磺酰氯(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反
(1-(丙基磺酰基)吡咯烷基-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为黄色油状物(0.3g，80％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h28
n5o5s2计算值518.1526，实测值518.1536。
[0357]
步骤2：将(1r)-1-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷基-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs05：(1r)-1-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，91％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.93(s,1h),8.77(s,1h),7.58(s,1h),6.67(s,1h),4.21
–
4.68(m,1h),3.51
–
3.73(m,1h),3.21
–
3.28(m,2h),3.18(t,j＝9.0hz,2h),2.79-2.99(m,2h),1.83-2.25(m,2h),1.52-1.68(m,2h),1.49(d,j＝9.0hz,3h),0.90(t,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.66,148.59,142.19,129.02,127.15,120.73,115.61,113.69,99.31,63.66,60.40,57.59,56.19,50.02,26.28,22.84,13.33,12.44ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h24
n5o3s 378.1594，实测值378.1599。
[0358]
实施例6
[0359][0360]
(1r)-1-(1-(1-(1-(丁基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0361][0362]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加丁基磺酰氯(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(1r)-1-(1-(1-(1-(丁基磺酰基)吡咯烷基-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]
吡啶-2-基)乙醇为淡白色油状物(0.3g，77％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h30
n5o5s2计算值532.1683，实测值532.1703。
[0363]
步骤2：将(1r)-1-(1-(1-(1-(丁基磺酰基)吡咯烷基-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs06：(1r)-1-(1-(1-(1-(丁基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，91％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.03(s,1h),8.47(s,1h),7.68(s,1h),6.87(s,1h),4.41
–
4.62(m,1h),3.50-3.79(m,1h),3.11
–
3.22(m,2h),3.10(t,j＝6.0hz,2h),2.77-2.80(m,2h),1.93-2.15(m,2h),1.51-1.61(m,2h),1.48(d,j＝6.0hz,3h),1.29-1.31(m,2h),0.93(t,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.65,148.51,142.18,129.04,127.11,120.79,115.61,99.39,63.68,57.93,57.58,56.17,50.01,26.28,22.82,21.93,21.05,13.88ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h26
n5o3s计算值392.1751，实测值392.1755。
[0364]
实施例7
[0365][0366]
(1r)-1-(1-(1-(1-(((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0367][0368]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加邻氟苯磺酰氯(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(1r)-1-(1-(1-(1-(((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为浅黄色油状物(0.3g，72％)。该产物无需进一步纯化可直接用于
下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h25
fn5o5s2计算值570.1276，实测值570.1257。
[0369]
步骤2：将(1r)-1-(1-(1-(1-(((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs07：(1r)-1-(1-(1-(1-(((2-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，44％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.16(s,1h),8.87(s,1h),7.80-7.84(m,1h),7.63-7.75(m,1h),7.60(s,1h),7.48-7.52(m,1h),7.21-7.43(m,1h),6.77(s,1h),4.51
–
4.70(m,1h),3.63-3.81(m,1h),3.09-3.33(m,2h),2.63-2.83(m,2h),1.89-2.19(m,2h),1.93(d,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ158.22,148.66,148.57,142.18,133.53,129.03,128.91,127.11,126.33,124.69,120.74,115.84,115.64,99.38,63.69,57.58,55.70,49.63,26.24,22.89ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h21
fn5o3s计算值430.1344，实测值430.1350。
[0370]
实施例8
[0371][0372]
(1r)-1-(1-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0373][0374]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为黄色油状物(0.3g，73％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms
(esi):m/z[m h]

.c
27h28
n5o5s2计算值566.1526，实测值566.1523。
[0375]
步骤2：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs08：(1r)-1-(1-(1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，89％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.95(s,1h),8.84(s,1h),7.74(d,j＝7.5hz,2h),7.68(s,1h),7.40(d,j＝7.5hz,2h),6.87(s,1h),4.53-4.68(m,1h),3.55-3.81(m,1h),3.10-3.25(m,2h),2.79-2.89(m,2h),2.34(s,3h),1.91
–
2.25(m,2h),1.43(d,j＝4.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.63,148.59,143.33,142.17,137.66,129.39,129.00,128.33,127.16,120.71,115.65,99.39,63.64,57.58,55.74,49.63,26.23,22.81,21.39ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h24
n5o3s计算值426.1594，实测值426.1596。
[0376]
实施例9
[0377][0378]
(1r)-1-(1-(1-(1-([(1,1'-联苯]-4-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0379][0380]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加对苯基苯磺酰氯(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(1r)-1-(1-(1-(1-([[1,1'-联苯]-4-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为黄色油状物(0.3g，66％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
32h30
n5o5s2计算值628.1683，实测值628.1686。
二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs10：(1r)-1-(1-(1-(1-(萘-2-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙醇)(0.2g，87％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.04(s,1h),8.87(s,1h),8.80(s,1h),8.30-8.41(m,1h),8.03-8.15(m,1h),8.00(d,j＝7.5hz,2h),7.59(d,j＝7.5hz,2h),7.45(s,1h),6.87(s,1h),4.55-4.69(m,1h),3.45-3.91(m,1h),3.15-3.35(m,2h),2.69-2.74(m,2h),1.96-2.28(m,2h),1.49(d,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.62,148.51,142.17,137.03,136.71,134.11,129.44,129.09,128.11,127.11,126.25,126.04,123.41,120.74,115.60,99.38,63.69,57.57,55.76,49.60,26.22,22.81ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h24
n5o3s计算值462.1594，实测值462.1607。
[0388]
实施例11
[0389][0390]
(1r)-1-(1-(1-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0391][0392]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加对三氟甲氧基苯磺酰氯(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡咯烷丁-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为黄色油状物(0.3g，65％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h25
f3n5o6s2计算值636.1193，实测值636.1195。
[0393]
步骤2：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)吡咯烷
二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs12：(1r)-1-(1-(1-(1-(噻吩-2-基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.02(s,1h),8.84(s,1h),7.70(s,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),6.96(d,j＝9.0hz,2h),6.77(s,1h),4.51
–
4.69(m,1h),3.57-3.83(m,1h),3.17-3.31(m,2h),2.72-2.85(m,2h),1.93-2.31(m,2h),1.07(d,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.61,148.57,142.11,129.09,127.21,127.11,126.33,120.73,115.60,99.31,63.61,57.59,55.74,49.62,26.22,22.81ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h20
n5o3s2计算值418.1002，实测值418.1012。
[0400]
实施例13
[0401][0402]
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
[0403][0404]
步骤1：将2-(3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.0mmol)后缓慢滴加乙基磺酰氯(0.1g，0.8mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为黄色油状物(0.2g，57％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
29h27
n8o6s
2 647.1489，实测值647.1482。
[0405]
步骤2：将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.2g，0.3mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室
温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs13：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.1g，64％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.94(s,1h),8.90(s,1h),8.69(s,1h),8.14(s,1h),7.37(s,1h),6.41(s,2h),5.95(s,1h),5.43(t,j＝6.0hz,1h),4.62(d,j＝9.0hz,2h),4.47(d,j＝6.0hz,2h),4.34(d,j＝9.0hz,2h),3.78(s,2h),3.25-3.32(m,2h),1.28(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.88,151.11,148.67,142.16,141.57,130.77,129.79,129.04,127.12,120.74,117.77,115.65,107.93,104.05,100.53,99.38,59.23,57.39,51.60,50.81,23.20,2.62ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
23h23
n8o4s 507.1557，实测值507.1549。
[0406]
实施例14
[0407][0408]
2-(1-(丙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
[0409][0410]
步骤1：将2-(3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.0mmol)后缓慢滴加丙基磺酰氯(0.1g，0.8mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(1-(丙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为黄色油状物(0.3g，84％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
30h29
n8o6s2计算值661.1646，实测值661.1649。
[0411]
步骤2：将2-(1-(丙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs14：2-(1-(丙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.1g，42％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.91(s,1h),8.87(s,1h),8.66(s,1h),8.11(s,1h),7.34(s,1h),6.38(s,2h),5.93(s,1h),5.40(t,j＝6.0hz,1h),4.58(d,j＝9.0hz,2h),4.45(d,j＝3.0hz,2h),4.31(d,j＝9.0hz,2h),3.75(s,2h),3.24(t,j＝7.5hz,2h),1.69-1.77(m,2h),1.18-1.30(m,2h),1.00(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.85,145.73,143.25,143.07,139.10,135.78,135.68,134.04,128.63,124.75,119.74,117.03,113.11,109.22,104.52,96.44,58.75,57.15,56.11,50.29,27.30,16.89,13.16ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h25
n8o4s计算值521.1714，实测值521.1695。
[0412]
实施例15
[0413][0414]
2-(1-(丁基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
[0415][0416]
步骤1：将2-(3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.0mmol)后缓慢滴加丁基磺酰氯(0.1g，0.8mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(1-(丁基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为黄色油状物(0.2g，55％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
31h31
n8o6s2计算值675.1802，实测值675.1811。
[0417]
步骤2：将2-(1-(丁基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
(0.2g，0.3mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs15：2-(1-(丁基磺酰基)-3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.1g，63％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.95(s,1h),8.90(s,1h),8.69(s,1h),8.14(s,1h),7.37(s,1h),6.41(s,2h),5.96(s,1h),5.44(t,j＝6.0hz,1h),4.62(d,j＝9.0hz,2h),4.48(d,j＝6.0hz,2h),4.35(d,j＝9.0hz,2h),3.78(s,2h),3.29(t,j＝7.5hz,2h),2.53(s,2h),1.66-1.76(m,2h),1.38-1.50(m,2h),0.92(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.86,145.75,143.27,143.09,139.10,135.80,135.69,134.05,128.65,124.76,119.77,117.06,113.13,109.23,104.54,96.46,58.78,57.16,56.13,48.45,27.33,25.08,21.36,13.94ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h27
n8o4s计算值535.1870，实测值535.1870。
[0418]
实施例16
[0419][0420][0421]
(5-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基)甲醇
[0422][0423]
步骤1：将(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醇(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.2mmol)后缓慢滴加丙基磺酰氯(0.1g，0.9mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(5-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基呋喃-2-基)甲醇为黄色油状物(0.2g，54％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h28
n5o6s2计算值570.1476，实测值570.1488。
[0424]
步骤2：将(5-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基呋喃-2-基)甲醇(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与
5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs16：(5-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基)甲醇(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.11(s,1h),8.69(s,1h),7.62(s,1h),7.20(d,j＝3.0hz,1h),6.83(s,1h),6.64(d,j＝3.0hz,1h),5.58-5.92(m,1h),5.52(t,j＝6.0hz,1h),4.59(d,j＝6.0hz,2h),4.04(t,j＝10.5hz,1h),3.79-3.87(m,2h),3.53-3.62(m,1h),3.24-3.29(m,2h),2.69-2.83(m,1h),1.76-1.88(m,2h),1.07(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ158.09,144.98,143.27,143.04,136.34,135.19,132.29,125.05,114.29,109.37,105.02,98.97,56.21,54.67,49.36,48.97,46.90,30.36,16.90,13.35ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h24
n5o4s计算值430.1544，实测值430.1550。
[0425]
实施例17
[0426][0427]
环丙基(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)甲酮
[0428][0429]
步骤1：将(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醇(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.2mmol)后缓慢滴加环丙甲酰氯(0.1g，0.9mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到环丙基(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)甲酮为棕色油状物(0.2g，58％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h26
n5o5s计算值532.1649，实测值532.1661。
[0430]
步骤2：将环丙基(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)甲酮(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml
1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs18：2-(1h-咪唑-2-基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.1g，68％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.34(s,1h),12.09(d,j＝9.0hz,1h),8.72(d,j＝6.0hz,1h),7.58(t,j＝12.0hz,2h),7.41(s,1h),7.25(d,j＝6.0hz,2h),6.83(s,1h),4.08(s,2h),3.83-3.97(m,3h),3.20-3.32(m,2h),2.79(t,j＝9.0hz,1h),2.11(s,2h),1.76-1.86(m,2h),1.25(s,1h),1.08(t,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.04,148.61,142.46,138.11,129.09,127.92,122.74,120.71,115.15,99.49,60.42,56.83,56.19,50.01,36.27,13.20,12.62ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h22
n7o2s计算值400.1550，实测值400.1561。
[0437]
实施例19
[0438][0439]
2-(1h-咪唑-2-基)-1-(1-(((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
[0440][0441]
步骤1：将2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加三氟甲基磺酰氯(0.2g，1.0mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯基磺酰基)-1-(1-(((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶为黄色油状物(0.3g，77％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h19
f3n7o4s2计算值566.0887，实测值566.0894。
[0442]
步骤2：将2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯基磺酰基)-1-(1-(((三氟甲基)磺酰基)吡咯
烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs19：2-(1h-咪唑-2-基)-1-(1-(((三氟甲基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.1g，44％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.36(s,1h),12.16(s,1h),8.72(s,1h),7.66(s,1h),7.41(s,1h),7.26(s,2h),6.65(s,1h),4.17(d,j＝9.0hz,2h),3.90(d,j＝6.0hz,1h),2.57-2.72(m,1h),1.25(s,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ144.80,142.52,138.37,136.04,134.54,132.85,125.37,119.82,104.82,98.39,48.52ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
16h15
f3n7o2s计算值426.0955，实测值426.0959。
[0443]
实施例20
[0444][0445]
(r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺
[0446][0447]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((r-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入羰基二咪唑(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加三氟甲基乙胺(0.2g，1.4mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺为淡黄色油状物(0.2g，51％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h24
f3n6o4s计算值537.1526，实测值537.1511。
[0448]
步骤2：将(r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完
全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs20：(r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.1g，44％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.96(s,1h),8.62(s,1h),7.51(s,1h),7.09(s,1h),6.37(s,1h),5.80(d,j＝6.0hz,2h),5.22(t,j＝6.0hz,1h),3.87-3.96(m,5h),3.49(d,j＝6.0hz,1h),2.64-2.76(m,1h),2.43(s,1h),1.68(d,j＝3.0hz,3h),1.53(s,1h),1.26(s,3h),0.89(d,j＝6.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.73,148.66,148.57,142.76,129.09,127.12,124.28,120.70,115.65,99.38,63.64,57.99,54.17,48.74,41.88,26.60,22.82ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h20
f3n6o2计算值397.1594，实测值397.1603。
[0449]
实施例21
[0450][0451]
(r)-1-(1-((r)-1-(丙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0452][0453]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((r-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加丙磺酰氯(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((r)-1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为黄色油状物(0.3g，80％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h28
n5o5s2计算值518.1526，实测值518.1534。
[0454]
步骤2：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((r)-1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机
相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs21：(r)-1-(1-((r)-1-(丙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，91％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.97(s,1h),8.62(s,1h),7.56(s,1h),6.72(s,1h),5.81(d,j＝6.0hz,2h),5.22(t,j＝6.0hz,1h),3.82-3.94(m,2h),3.74(t,j＝9.0hz,1h),3.51
–
3.59(m,1h),3.28(t,j＝7.5hz,2h),2.65-2.75(m,1h),1.78-1.85(m,2h),1.68(d,j＝6.0hz,3h),1.53(s,1h),1.26(s,1h),1.08(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.12,144.83,136.22,134.22,132.43,124.69,104.91,98.76,62.52,53.69,49.72,49.02,46.86,31.15,22.08,16.98,13.32ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h24
n5o3s计算值378.1594，实测值378.1609。
[0455]
实施例22
[0456][0457]
反式-4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0458][0459]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入5-羟甲基糠醛(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到反式-4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色固体(0.2g，53％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h24
n5o4s计算值502.1544，实测值502.1556。
[0460]
步骤2：将反式-4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠
至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs22：反式-4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.60(s,1h),7.51(s,1h),7.03(s,1h),6.87(s,1h),6.57(s,1h),5.47(s,1h),4.88(s,1h),4.55(s,1h),3.11(s,1h),2.35(d,j＝9.0hz,2h),2.24(d,j＝12.0hz,2h),1.98(s,3h),1.88(d,j＝12.0hz,2h),1.19(t,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.81,150.11,146.67,144.93,142.06,129.05,127.92,122.75,120.71,115.65,105.93,104.75,99.68,64.56,57.69,30.22,26.91,24.60ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h20
n5o2计算值362.1612，实测值362.1625。
[0461]
实施例23
[0462][0463]
(r)-3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺
[0464][0465]
步骤1：将(r)-(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基甲醇(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入羰基二咪唑(0.2g，1.2mmol)后缓慢滴加三氟甲基乙胺(0.2g，1.2mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺为淡黄色油状物(0.2g，52％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h24
f3n6o5s计算值589.1475，实测值589.1482。
[0466]
步骤2：将(r)-3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.2g，0.3mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测
反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs23：(r)-3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.08(s,1h),8.66(s,1h),7.57(s,1h),7.19(s,1h),7.09(s,1h),6.61(s,1h),6.47(s,1h),5.94(d,j＝9.0hz,1h),5.49(s,1h),4.57(d,j＝6.0hz,2h),3.95(d,j＝9.0hz,6h),2.71(t,j＝12.0hz,1h),1.26(s,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.75,153.18,151.71,148.07,144.94,142.96,129.54,127.72,124.74,120.77,115.35,107.53,104.35,99.68,57.79,54.88,53.59,48.73,41.81,26.20ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h20
f3n6o3计算值449.1543，实测值449.1550。
[0467]
实施例24
[0468][0469]
(r)-3-(2-(1h-咪唑-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺
[0470][0471]
步骤1：将(r)-2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入羰基二咪唑(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加三氟甲基乙胺(0.2g，1.4mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺为淡黄色油状物(0.2g，52％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
f3n8o3s计算值559.1482，实测值559.1479。
[0472]
步骤2：将(r)-3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完
全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs24：(r)-3-(2-(1h-咪唑-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.1g，67％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.34(s,1h),12.10(s,1h),8.72(s,1h),7.58(s,1h),7.41(s,1h),7.25(s,2h),7.10(s,1h),6.47(s,1h),3.89-4.00(m,6h),2.77(t,j＝12.0hz,1h),2.12(s,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.08,155.78,148.66,142.49,138.11,129.00,127.19,124.27,122.77,120.75,115.68,99.33,57.26,54.17,48.70,41.80,26.63ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h18
f3n8o计算值419.1550，实测值419.1551。
[0473]
实施例25
[0474][0475]
(r)-1-(3-(2-(1h-咪唑-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
[0476][0477]
步骤1：将(r)-2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加丙烯酰氯(0.1g，1.4mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-1-(3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮为淡黄色油状物(0.2g，59％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
n7o3s计算值488.1499，实测值488.1511。
[0478]
步骤2：将(r)-1-(3-(2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加
饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs25：(r)-1-(3-(2-(1h-咪唑-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.1g，70％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.34(s,1h),12.10(s,1h),8.72(s,1h),7.58(d,j＝9.0hz,1h),7.41(s,1h),7.25(s,1h),6.46(s,1h),4.02-4.22(m,2h),3.95(t,j＝9.0hz,1h),3.67(d,j＝6.0hz,2h),3.61(d,j＝6.0hz,1h),3.34(s,2h),3.23(s,1h),2.74-2.88(m,1h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ166.30,157.05,148.66,142.96,138.17,131.16,129.05,127.17,126.88,122.75,120.74,115.65,99.38,57.73,52.07,46.68,27.17ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h18
n7o计算值348.1567，实测值348.1557。
[0479]
实施例26
[0480][0481]
反式-4-(2-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0482][0483]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入5-醛基-2-甲基噻唑(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(2-甲基噻唑-5-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.2g，52％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h23
n6o2s
2 503.1318，实测值503.1322。
[0484]
步骤2：将反式-4-(2-(2-甲基噻唑-5-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至
反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs26：反式-4-(2-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.05(s,1h),8.65(s,1h),8.10(s,1h),7.56(s,1h),6.89(s,1h),4.76(s,1h),3.20(t,j＝12.0hz,1h),2.80(s,3h),2.43(t,j＝12.0hz,2h),2.27(d,j＝12.0hz,2h),2.10(d,j＝15.0hz,2h),1.86-1.98(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ168.60,144.99,143.26,143.05,136.18,135.29,132.94,127.33,124.63,123.32,104.45,100.98,54.58,31.18,29.48,29.16,28.49,26.19,19.36ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h19
n6s计算值363.1386，实测值363.1395。
[0485]
实施例27
[0486][0487]
反式-4-(2-(2-氨基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0488][0489]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入2-氨基噻唑-5-甲醛(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.2g，52％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
n7o2s2计算值504.1271，实测值504.1277。
[0490]
步骤2：将反式-4-(2-(2-氨基噻唑-5-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至
反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs27：反式-4-(2-(2-氨基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.95(s,1h),8.57(s,1h),7.51(s,2h),7.45(s,1h),6.84(s,1h),4.78(s,1h),3.22(d,j＝12.0hz,1h),2.44(t,j＝13.5hz,2h),2.28(d,j＝12.0hz,2h),1.01(d,j＝12.0hz,2h),1.91(t,j＝13.5hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ168.94,148.64,144.94,142.16,137.74,129.05,127.15,122.75,122.29,120.75,115.67,99.39,65.97,30.88,26.95,24.66ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h18
n7s计算值364.1339，实测值364.1365。
[0491]
实施例28
[0492][0493]
反式-4-(2-(2-甲基噻吩-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0494][0495]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入5-甲基-2-噻吩甲醛(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.2g，53％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h24
n5o2s2计算值502.1366，实测值502.1377。
[0496]
步骤2：将反式-4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至
反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs28：反式-4-(2-(2-甲基噻吩-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.00(s,1h),8.63(s,1h),7.54(s,1h),7.38(d,j＝3.0hz,1h),7.02(s,1h),6.87(s,1h),4.84(d,j＝12.0hz,1h),3.21(t,j＝12.0hz,1h),2.58(s,3h),2.45(t,j＝12.0hz,2h),2.29(d,j＝12.0hz,2h),2.03(d,j＝6.0hz,2h),1.81-1.93(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ145.90,144.93,143.26,136.04,135.11,132.96,129.68,129.49,127.19,124.51,123.28,104.53,100.88,54.70,31.17,29.17,28.65,26.21,15.41ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h20
n5s计算值362.1434，实测值362.1432。
[0497]
实施例29
[0498][0499]
反式-4-(2-(2-甲基呋喃-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0500][0501]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入5-甲基-2-呋喃甲醛(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.2g，54％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h24
n5o3s计算值486.1594，实测值486.1601。
[0502]
步骤2：将反式-4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至
反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs29：反式-4-(2-(2-甲基呋喃-5-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，70％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.00(s,1h),8.62(s,1h),7.53(s,1h),7.01(s,1h),6.89(s,1h),6.41(s,1h),4.89(t,j＝10.5hz,1h),3.15(t,j＝12.0hz,1h),2.53(s,3h),2.40(d,j＝12.0hz,2h),2.29(d,j＝12.0hz,2h),2.00(d,j＝10.0hz,2h),1.91(d,j＝12.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.49,145.07,143.04,142.81,136.20,135.14,132.90,124.49,123.34,114.47,108.68,104.57,100.44,54.96,31.17,29.36,28.78,26.41,22.57,13.91ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h20
n5o计算值346.1662，实测值346.1664。
[0503]
实施例30
[0504][0505]
2-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚
[0506][0507]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入邻羟基苯甲醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(2-(2-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为黄色固体(0.2g，55％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
29h30
n5o5s计算值560.1962，实测值560.1965。
[0508]
步骤2：将3-(2-(2-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.4mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.5g，4.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到2-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚为浅黄色油状物(0.1g，61％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
n5o3s计算
值460.1438，实测值460.1441。
[0509]
步骤3：将2-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚(0.1g，0.2mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.4mmol)后缓慢滴加丙磺酰氯(0.1g，0.3mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚为淡黄色油状物(0.1g，81％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h28
n5o5s2计算值566.1526，实测值566.1533。
[0510]
步骤4：将2-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚(0.1g，0.2mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs30：2-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚(65.0mg，86％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.06(s,1h),8.67(s,1h),7.59(t,j＝3.0hz,1h),7.49-7.52(m,1h),7.41-7.47(m,1h),7.19(d,j＝9.0hz,1h),7.01(t,j＝7.5hz,1h),6.80(d,j＝3.0hz,1h),5.12-5.24(m,1h),3.98-4.10(m,1h),3.74-3.87(m,2h),3.19-3.25(m,2h),2.69-2.83(m,1h),2.33-2.42(m,1h),1.77-1.84(m,2h),1.05(t,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ170.82,156.82,150.94,144.75,136.04,135.50,132.54,131.85,131.74,124.82,119.58,117.92,116.59,104.91,98.80,60.22,55.10,49.24,46.75,30.10,21.24,16.91,14.55,13.32ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h24
n5o3s计算值426.1594，实测值426.1462。
[0511]
实施例31
[0512][0513]
4-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇
[0514]
[0515]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入2,4-二羟基苯甲醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯为黄色固体(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
29h30
n5o6s计算值576.1911，实测值576.1919。
[0516]
步骤2：将3-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.6g，5.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到4-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇为浅黄色油状物(0.2g，81％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
n5o4s 476.1387，实测值476.1391。
[0517]
步骤3：将4-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇(0.2g，0.4mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.8mmol)后缓慢滴加丙磺酰氯(0.1g，0.6mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到4-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基苯-1,3-二醇为淡黄色油状物(0.2g，82％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h28
n5o6s2计算值582.1476，实测值582.1501。
[0518]
步骤4：将4-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基苯-1,3-二醇(0.2g，0.3mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs31：4-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.97(s,1h),10.15(s,1h),9.84(s,1h),8.63(s,1h),7.57(s,1h),7.29(d,j＝9.0hz,1h),6.76(d,j＝3.0hz,1h),6.53(d,j＝3.0hz,1h),6.42
–
6.46(m,1h),5.12-5.34(m,1h),3.95(t,j＝9.0hz,1h),3.73-3.81(m,2h),3.17-3.23(m,2h),2.66-2.80(m,1h),2.30-2.38(m,1h),1.72-1.85(m,2h),1.28-1.31(m,2h),1.08-1.19(m,2h),1.02(t,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ160.74,157.62,151.30,144.70,135.81,135.33,133.33,131.70,124.76,108.69,107.72,104.91,102.94,98.78,54.98,53.91,49.43,46.70,18.47,16.95,13.34ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h24
n5o4s计算值442.1544，实测值442.1405。
[0519]
实施例32
[0520][0521]
3-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚
[0522][0523]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入3-羟基苯甲醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(2-(3-羟基苯基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为黄色固体(0.3g，82％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
29h30
n5o5s计算值560.1962，实测值560.1969。
[0524]
步骤2：将3-(2-(3-羟基苯基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.6g，5.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到3-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚为浅黄色油状物(0.2g，81％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
n5o3s计算值460.1438，实测值460.1441。
[0525]
步骤3：将3-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚(0.2g，0.4mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.8mmol)后缓慢滴加丙磺酰氯(0.1g，0.6mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基苯酚为淡黄色油状物(0.2g，81％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h28
n5o5s2计算值566.1526，实测值566.1529。
[0526]
步骤4：将3-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基苯酚(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠
至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs32：3-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.06(s,1h),10.04(s,1h),8.68(s,1h),7.60(t,j＝3.0hz,1h),7.43(t,j＝7.5hz,1h),7.20(t,j＝6.0hz,1h),7.00-7.03(m,1h),6.80(d,j＝3.0hz,1h),5.41-5.53(m,1h),3.99-4.09(m,1h),3.76-3.89(m,2h),3.46-3.55(m,1h),3.16-3.32(m,2h),2.71
–
2.85(m,1h),2.40-2.49(m,1h),1.72-1.84(m,2h),1.05(t,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ158.03,152.38,144.82,136.27,135.14,132.22,131.63,130.44,120.62,117.30,116.85,111.64,105.14,55.07,49.05,30.03,16.88,13.35ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h24
n5o3s计算值426.1594，实测值426.1464。
[0527]
实施例33
[0528][0529]
1-(3-(2-(2,4-二羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
[0530][0531]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入2,4-二羟基苯甲醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯为黄色固体(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
29h30
n5o6s计算值576.1911，实测值576.1918。
[0532]
步骤2：将3-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.6g，5.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到4-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯
烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇为浅黄色油状物(0.2g，81％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
n5o4s计算值476.1387，实测值476.1375。
[0533]
步骤3：将4-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯-1,3-二醇(0.2g，0.4mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.8mmol)后缓慢滴加丙烯酰氯(0.1g，0.6mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到1-(3-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮为淡黄色油状物(0.2g，90％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h24
n5o5s计算值530.1493，实测值530.1488。
[0534]
步骤4：将1-(3-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs33：1-(3-(2-(2,4-二羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.1g，68％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.96(s,1h),8.62(s,1h),7.52(d,j＝6.0hz,1h),7.26(d,j＝6.0hz,1h),6.55(s,1h),6.42(d,j＝9.0hz,1h),4.03-4.10(m,4h),3.55-3.66(m,3h),2.68-2.79(m,1h),2.32(s,1h),2.02(s,4h),1.21(t,j＝6.0hz,4h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ166.39,159.94,156.62,153.78,148.64,142.18,131.16,130.11,129.05,127.14,126.89,120.74,115.69,110.95,109.05,105.64,99.38,57.77,52.05,46.69,27.17ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
n5o3计算值390.1561，实测值390.1692。
[0535]
实施例34
[0536][0537]
3-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺
[0538]
[0539]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入3-羟基苯甲醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(2-(3-羟基苯基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为黄色固体(0.3g，82％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
29h30
n5o5s计算值560.1962，实测值560.1977。
[0540]
步骤2：将3-(2-(3-羟基苯基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.6g，5.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到3-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚为浅黄色油状物(0.2g，81％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h22
n5o3s计算值460.1438，实测值460.1441。
[0541]
步骤3：将(r)-2-(1h-咪唑-2-基)-6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g，0.4mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入羰基二咪唑(0.2g，1.0mmol)后缓慢滴加三氟甲基乙胺(0.2g，1.0mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺为淡黄色油状物(0.2g，79％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h24
f3n6o4s计算值585.1526，实测值585.1531。
[0542]
步骤4：将3-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.2g，0.3mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs34：3-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.04(s,1h),8.69(s,1h),7.56(t,j＝3.0hz,1h),7.43(t,j＝7.5hz,1h),7.15(t,j＝4.5hz,2h),6.99-7.08(m,2h),6.43(d,j＝3.0hz,1h),5.46(t,j＝9.0hz,1h),3.86-3.98(m,6h),2.71
–
2.78(m,1h),2.30-2.41(m,1h),1.26(s,1h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ158.03,156.37,152.81,152.40,144.80,136.37,135.20,132.31,131.66,130.50,125.03,120.61,117.57,117.33,116.78,111.67,105.18,98.76,91.18,76.29,73.64,73.34,67.45,30.10ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
f3n6o2计算值445.1594，实测值445.1459。
[0543]
实施例35
[0544][0545]
反式-4-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0546][0547]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入3-羟基苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h24
n5o3s计算值498.1594，实测值498.1588。
[0548]
步骤2：将反式-4-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs35：反式-4-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.98(s,1h),9.86(s,1h),8.64(s,1h),7.54(t,j＝3.0hz,1h),7.41(t,j＝7.5hz,2h),7.10(t,j＝4.5hz,2h),6.98-7.01(m,1h),6.87(s,1h),4.48-4.56(m,1h),3.21(s,1h),3.19(s,1h),2.41(t,j＝12.0hz,2h),2.26(d,j＝12.0hz,2h),2.02(t,j＝4.5hz,2h),1.67-1.79(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.90,152.05,144.92,136.19,135.11,132.69,132.29,130.35,124.39,123.15,120.52,117.15,116.76,104.60,100.64,55.37,54.78,49.05,29.34,28.75,26.27ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
n5o计算值358.1662，实测值358.1655。
[0549]
实施例36
[0550][0551]
反式-4-(2-(2,4-二羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0552][0553]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入2，4-二羟基苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，77％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h24
n5o4s计算值514.1544，实测值514.1560。
[0554]
步骤2：将反式-4-(2-(2,4-二羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs36：反式-4-(2-(2,4-二羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.92(s,1h),8.58(s,1h),7.49(s,1h),7.19(d,j＝9.0hz,1h),6.84(s,1h),6.58(s,1h),6.41
–
6.44(m,1h),4.23(d,j＝9.0hz,1h),3.14(t,j＝12.0hz,1h),2.79(d,j＝18.0hz,1h),2.36(d,j＝9.0hz,2h),2.26(d,j＝15.0hz,2h),2.02(s,1h),1.62-1.74(m,2h),1.18-1.26(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ160.50,157.73,150.96,144.77,135.36,133.04,132.21,124.09,123.21,109.32,107.49,104.42,85.32,73.67,60.22,54.89,29.20,28.95,26.39,14.55ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
n5o2计算值374.1612，实测值374.1600。
[0555]
实施例37
[0556][0557]
反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0558][0559]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入4-三氟甲基苯甲醛(0.3g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(6-(苯磺酰基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，72％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h23
f3n5o2s计算值550.1519，实测值550.1521。
[0560]
步骤2：将反式-4-(6-(苯磺酰基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs37：反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.04(s,1h),8.68(s,1h),7.97(d,j＝3.0hz,4h),7.56(t,j＝3.0hz,1h),6.89(s,1h),4.45-4.53(m,1h),3.17(t,j＝13.5hz,1h),2.40(t,j＝10.5hz,2h),2.23(d,j＝12.0hz,2h),2.03(t,j＝10.5hz,2h),1.74-1.86(m,2h),1.25(s,1h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.58,145.02,136.44,135.27,132.89,131.00,130.63,129.90,126.38,126.10,124.55,123.21,104.58,100.85,72.19,54.92,29.32,28.50,26.22ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h19
f3n5计算值410.1587，
实测值410.1590。
[0561]
实施例38
[0562][0563]
反式-4-(2-(2-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0564][0565]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入2-羟基苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(2-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h24
n5o3s计算值498.1594，实测值498.1600。
[0566]
步骤2：将反式-4-(2-(2-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs38：反式-4-(2-(2-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.94(s,1h),10.17(s,1h),8.62(s,1h),7.52(t,j＝3.0hz,1h),7.40-7.46(m,2h),6.98-7.08(m,2h),6.87(d,j＝3.0hz,1h),4.18-4.26(m,1h),3.14(t,j＝12.0hz,1h),2.38(t,j＝12.0hz,2h),2.26(d,j＝10.5hz,2h),1.60-1.72(m,2h),1.18-1.26(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ156.49,150.28,144.85,135.95,135.45,132.47,132.24,131.75,124.19,123.16,119.68,118.54,116.23,104.41,100.53,72.30,55.03,29.22,28.89,26.37ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
n5o计算值358.1662，实测值358.1658。
[0567]
实施例39
[0568][0569]
反式-4-(2-(2-氟-4-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0570][0571]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入2-氟-4-羟基苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(2-氟-4-羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为淡黄色油状物(0.3g，77％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h23
fn5o3s计算值516.1500，实测值516.1511。
[0572]
步骤2：将反式-4-(2-(2-氟-4-羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs39：反式-4-(2-(2-氟-4-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.63(s,1h),7.54(t,j＝3.0hz,1h),7.43-7.49(m,1h),6.88(d,j＝3.0hz,1h),6.82
–
6.85(m,1h),6.80(d,j＝3.0hz,1h),4.24(d,j＝12.0hz,1h),3.13(t,j＝13.5hz,1h),2.34(d,j＝12.0hz,2h),2.23(d,j＝12.0hz,2h),2.02(s,1h),1.94(d,j＝9.0hz,2h),1.70-1.82(m,2h),1.18-1.26(m,1h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ160.11,159.75,153.77,148.62,142.15,130.54,129.04,127.16,122.75,120.77,116.16,115.64,112.04,104.54,99.38,65.93,30.88,26.91,23.69ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h19
fn5o计算值376.1568，实测值
376.1562。
[0573]
实施例40
[0574][0575]
反式-4-(2-(2-氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0576][0577]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入2-氟苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(2-氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为淡黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h23
fn5o2s计算值500.1551，实测值500.1563。
[0578]
步骤2：将反式-4-(2-(2-氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs40：反式-4-(2-(2-氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.06(s,1h),8.70(s,1h),7.70(t,j＝6.0hz,2h),7.57(s,1h),7.49(t,j＝9.0hz,2h),6.91(s,1h),4.27(s,1h),3.13(s,1h),2.35(d,j＝12.0hz,2h),2.24(d,j＝9.0hz,2h),2.01(d,j＝6.0hz,2h),1.75(d,j＝12.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ162.07,158.80,146.49,145.00,136.27,135.41,133.08,132.92,132.42,125.44,124.54,123.11,119.40,119.19,116.62,116.34,104.40,100.51,60.22,55.18,29.42,28.59,26.29,14.51ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h19
fn5计算值360.1619，实测值360.1615。
[0579]
实施例41
[0580][0581]
反式-4-(2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0582][0583]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入2-氟4-甲氧基苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，75％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h26
n5o4s计算值528.1700，实测值528.1711。
[0584]
步骤2：将反式-4-(2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs41：反式-4-(2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.91(s,1h),10.26(s,1h),8.60(s,1h),7.51(t,j＝3.0hz,1h),7.34(d,j＝9.0hz,1h),6.86(d,j＝3.0hz,1h),6.58-6.61(m,2h),4.24(t,j＝13.5hz,1h),3.83(s,3h),3.15(t,j＝12.0hz,1h),2.39(t,j＝12.0hz,2h),2.25(d,j＝12.0hz,2h),2.01(d,j＝12.0hz,2h),1.62-1.74(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ162.03,157.72,150.38,144.83,135.83,135.37,133.21,
132.24,124.14,123.19,111.08,105.80,104.42,101.63,55.60,54.94,29.20,28.92,26.38ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h22
n5o2计算值388.1768，实测值366.1782。
[0585]
实施例42
[0586][0587]
反式-4-(2-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0588][0589]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入4-甲硫基苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(4-(甲硫基)苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，75％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h26
n5o2s2计算值528.1522，实测值528.1533。
[0590]
步骤2：将反式-4-(2-(4-(甲硫基)苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs42：反式-4-(2-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.98(s,1h),8.65(s,1h),7.66(d,j＝9.0hz,2h),7.54(t,j＝3.0hz,1h),7.48(d,j＝9.0hz,2h),6.88(d,j＝3.0hz,1h),4.49(t,j＝13.5hz,1h),3.17(t,j＝12.0hz,1h),2.61(s,3h),2.45(t,j＝12.0hz,2h),2.25(d,j＝12.0hz,2h),2.03(d,j＝6.0hz,2h),1.71-1.83(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.77,148.43,142.89,139.43,129.04,127.77,127.32,127.17,127.01,
122.74,120.73,115.64,99.49,65.93,31.96,26.94,24.68,14.88ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h22
n5o2计算值388.1590，实测值388.1599。
[0591]
实施例43
[0592][0593]
反式-4-(2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0594][0595]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入4-氟苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h23
fn5o2s计算值500.1551，实测值500.1559。
[0596]
步骤2：将反式-4-(2-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs43：反式-4-(2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.65(s,1h),7.74-7.79(m,2h),7.54(t,j＝3.0hz,1h),7.46(t,j＝9.0hz,2h),6.88(d,j＝3.0hz,1h),4.44(t,j＝12.0hz,1h),3.15(t,j＝12.0hz,1h),2.34-2.47(m,2h),2.24(d,j＝12.0hz,2h),2.04(d,j＝9.0hz,2h),1.70-1.81(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ162.99,153.74,148.65,
142.11,129.19,129.03,127.43,126.22,122.74,120.75,116.43,115.64,99.40,65.93,30.82,26.94,21.54ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h19
fn5计算值360.1619，实测值360.1683。
[0597]
实施例44
[0598][0599]
反式-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0600][0601]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入4-甲基磺酰苯甲醛(0.3g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯基磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，70％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h28
n5o4s2计算值562.1577，实测值562.1588。
[0602]
步骤2：将反式-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯基磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs44：反式-4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.2g，89％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.40(s,1h),8.93(s,1h),8.22(d,j＝9.0hz,2h),8.14(s,1h),8.06(d,j＝6.0hz,2h),
7.22(t,j＝3.0hz,1h),6.63(d,j＝3.0hz,1h),6.07(d,j＝9.0hz,1h),4.02-4.10(m,1h),3.30(s,3h),2.73-2.81(m,1h),2.12(d,j＝9.0hz,2h),2.03(s,2h),1.76-1.87(m,2h),1.44-1.55(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ144.28,139.38,138.74,134.46,131.18,128.94,128.11,127.19,123.38,122.74,108.17,99.36,83.56,61.28,47.74,28.48,26.94,24.93ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h24
n5o2s计算值422.1645，实测值422.1679。
[0603]
实施例45
[0604][0605]
(5-(1-(1-(1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基甲醇
[0606][0607]
步骤1：将(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醇(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.2mmol)后缓慢滴加环丙基磺酰氯(0.1g，0.9mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(5-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基呋喃-2-基)甲醇为黄色油状物(0.3g，82％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h26
n5o6s2计算值568.1319，实测值568.1321。
[0608]
步骤2：将(5-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基呋喃-2-基)甲醇(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs45：(5-(1-(1-(1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基甲醇(0.1g，44％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.09(s,1h),8.67(s,1h),7.61(t,j＝3.0hz,1h),7.19(d,j＝3.0hz,1h),6.85(s,1h),6.63(d,j＝3.0hz,1h),5.80-5.92(m,1h),5.51(t,j＝6.0hz,1h),4.58(d,j＝
6.0hz,2h),4.04-4.10(m,1h),3.81
–
3.90(m,2h),3.58-3.67(m,1h),2.89-2.97(m,1h),2.71
–
2.80(m,2h),1.26(s,1h),1.06(t,j＝6.0hz,4h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.88,151.18,148.60,144.53,142.17,129.04,127.16,120.88,115.63,107.95,104.05,99.38,57.39,56.43,54.43,49.75,37.55,24.66,4.07ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h22
n5o4s计算值428.1387，实测值428.1384。
[0609]
实施例46
[0610][0611]
3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0612][0613]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入5-羟甲基糠醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h20
n7o4s计算值514.1292，实测值514.1299。
[0614]
步骤2：将3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs46：3-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.96(s,1h),8.79(s,1h),8.06(s,1h),7.94(s,1h),7.59(s,1h),7.02(d,j＝6.0hz,1h),6.78(s,1h),6.59(d,j＝6.0hz,1h),5.04(t,j＝7.5hz,2h),4.39(s,2h),3.28(t,j＝7.5hz,2h)
ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.89,151.18,148.69,142.17,141.89,130.74,129.74,129.04,127.17,120.73,117.77,115.63,107.94,104.05,100.05,99.49,57.40,49.27,15.93ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h16
n7o2计算值374.1360，实测值374.1377。
[0615]
实施例47
[0616][0617]
3-(1-(1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
[0618][0619]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入2-氨基-3-吡啶甲醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到叔丁基3-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯为黄色固体(0.3g，82％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h30
n7o4s计算值560.2074，实测值560.2077。
[0620]
步骤2：将叔丁基3-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.3g，0.5mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.6g，5.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到3-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺为浅黄色油状物(0.2g，81％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h22
n7o2s计算值460.1550，实测值460.1566。
[0621]
步骤3：将3-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(0.2g，0.4mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.8mmol)后缓慢滴加丙磺酰氯(0.1g，0.6mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(6-(苯磺酰基)-1-(1-(丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基
羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷定-1-基)乙腈为淡黄色油状物(0.2g，61％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h23
n6o3s计算值451.1547，实测值451.1550。
[0628]
步骤2：将2-(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷定-1-基)乙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs48：2-(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈(0.1g，73％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.86(s,1h),8.87(s,1h),7.59(s,1h),6.89(s,1h),4.53-4.68(m,1h),3.68-3.78(m,1h),3.48(s,2h),2.56-2.81(m,2h),2.20-2.30(m,2h),1.90-2.15(m,2h),1.93(t,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.59,142.17,129.04,127.16,120.75,115.63,114.78,99.28,63.69,58.18,57.39,54.83,50.04,26.97,22.86ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
16h19
n6o计算值311.1615，实测值311.1618。
[0629]
实施例49
[0630][0631]
3-(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈
[0632][0633]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加3-溴丙腈(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷定-1-基)丙腈为淡黄色油状物(0.2g，59％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h25
n6o3s计算值465.1703，实测值465.1709。
[0634]
步骤2：将2-(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷定-1-基)丙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs49：2-(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈(0.1g，72％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.14(s,1h),8.97(s,1h),7.53(s,1h),6.91(s,1h),4.58-4.72(m,1h),3.69-3.81(m,1h),3.01(t,j＝9.0hz,2h),2.72-2.85(m,2h),2.70(t,j＝9.0hz,2h),2.22-2.36(m,2h),1.93-2.19(m,2h),1.58(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.66,142.98,129.03,127.17,120.77,119.04,115.69,99.38,63.69,58.94,57.69,55.16,27.64,22.85,17.17ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h21
n6o计算值325.1771，实测值325.1777。
[0635]
实施例50
[0636][0637]
3-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丙腈
[0638][0639]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入5-甲基糠醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色油状物(0.3g，82％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h20
n7o3s计算值498.1343，实测值498.1350。
[0640]
步骤2：将3-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇
的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs50：3-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丙腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.87(s,1h),8.65(s,1h),8.48(s,1h),7.95(s,1h),7.34(s,1h),6.32(d,j＝3.0hz,1h),6.21(s,1h),5.95(s,1h),4.61(t,j＝4.5hz,2h),3.26(t,j＝6.0hz,2h),2.36(s,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.31,145.68,143.29,142.72,138.24,135.85,135.54,134.05,129.75,124.57,118.82,118.75,113.43,108.51,104.57,96.45,48.05,19.20,13.73ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h16
n7o计算值358.1411，实测值358.1414。
[0641]
实施例51
[0642][0643]
3-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丙腈
[0644][0645]
步骤1：将(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醇(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.2mmol)后缓慢滴加3-溴丙腈(0.2g，0.9mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈为淡黄色油状物(0.2g，60％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h25
n6o4s计算值517.1653，实测值517.1659。
[0646]
步骤2：将3-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸
氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs51：3-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈(0.1g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.03(s,1h),8.88(s,1h),7.59(s,1h),7.02(d,j＝9.0hz,1h),6.84(s,1h),6.59(d,j＝9.0hz,1h),4.39(s,2h),3.64-3.78(m,1h),3.03(t,j＝9.0hz,2h),2.74-2.86(m,2h),2.73(t,j＝9.0hz,2h),2.20-2.35(m,2h),1.90-2.15(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.88,151.18,148.64,144.94,142.17,129.04,127.18,120.79,119.04,115.63,107.94,104.06,99.38,57.39,57.01,55.84,55.19,27.05,17.16ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h21
n6o2计算值377.1721，实测值377.1728。
[0647]
实施例52
[0648][0649]
2-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基乙腈
[0650][0651]
步骤1：将(5-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-甲醇(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.2mmol)后缓慢滴加2-溴乙腈(0.2g，0.9mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈为淡黄色油状物(0.2g，61％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h23
n6o4s计算值503.1496，实测值503.1500。
[0652]
步骤2：将3-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸
氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs52：3-(3-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈(0.1g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.67(s,1h),7.58(s,1h),7.06(d,j＝7.5hz,1h),6.88(s,1h),6.54(d,j＝7.5hz,1h),4.33(s,2h),3.69-3.83(m,1h),3.48(s,2h),2.56-2.81(m,2h),2.20-2.30(m,2h),1.93-2.18(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.97,151.19,148.63,144.95,142.18,129.03,127.17,120.75,115.69,114.84,107.94,104.05,99.39,57.36,56.72,55.09,54.81,50.05,26.29ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h19
n6o2计算值363.1564，实测值363.1569。
[0653]
实施例53
[0654][0655]
2-(3-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈
[0656][0657]
步骤1：将3-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加2-溴乙腈(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(3-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈为黄色油状物(0.2g，61％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h23
n6o3s计算值499.1547，实测值499.1550。
[0658]
步骤2：将(3-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗
涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs53：2-(3-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)乙腈(0.1g，70％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.09(s,1h),8.83(s,1h),7.84(d,j＝6.0hz,1h),7.66(s,1h),7.34(t,j＝6.0hz,1h),7.04(s,1h),6.91(d,j＝6.0hz,1h),6.83(s,1h),3.71
–
3.82(m,1h),3.49(s,2h),2.58-2.83(m,2h),2.17-2.36(m,2h),1.90-2.16(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.59,153.75,148.63,142.17,132.05,130.65,129.05,127.16,120.75,120.11,115.94,115.65,114.85,112.94,99.38,57.3,54.84,50.04,26.84ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h19
n6o计算值359.1615，实测值359.1619。
[0659]
实施例54
[0660][0661]
(r)-4-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈
[0662][0663]
步骤1：将三乙基氧鎓四氟硼酸(0.5g，2.4mmol)和(r)-乳酰胺(0.2g，2.4mmol)溶解于10ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入10ml乙醇溶解，并加入4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)苄腈(0.3g，0.8mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-4-(2-(1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈为淡绿色油状物(0.3g，88％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h18
n5o3s计算值444.1125，实测值444.1129。
[0664]
步骤2：将(r)-4-(2-(1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.3g，0.7mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到
lxs54：(r)-4-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.1g，49％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.01(s,1h),8.91(s,1h),7.80(d,j＝9.0hz,2h),7.64(d,j＝9.0hz,2h),7.56(s,1h),6.88(s,1h),3.98-4.68(m,1h),1.49(d,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.75,148.69,142.16,140.48,134.27,129.04,127.18,122.84,120.73,118.64,115.67,112.17,99.38,62.95,22.84ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h14
n5o计算值304.1193，实测值304.1203。
[0665]
实施例55
[0666][0667]
4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈
[0668][0669]
步骤1：将4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)苄腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入5-羟甲基糠醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈为黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h18
n5o4s计算值496.1074，实测值496.1080。
[0670]
步骤2：将4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs55：4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.1g，47％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.91(s,1h),8.73(s,1h),7.83(d,j＝
6.0hz,2h),7.68(d,j＝6.0hz,2h),7.56(s,1h),7.02(d,j＝9.0hz,1h),6.83(s,1h),6.59(d,j＝9.0hz,1h),4.39(s,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.85,151.17,148.64,142.59,142.31,134.27,129.05,127.17,122.85,120.73,118.65,115.69,112.15,107.94,104.06,99.38,57.39ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h14
n5o
2 356.1142，实测值356.1149。
[0671]
实施例56
[0672][0673]
4-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈
[0674][0675]
步骤1：将4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)苄腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入3-羟基苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到4-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈为黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h18
n5o3s计算值492.1125，实测值492.1134。
[0676]
步骤2：将4-(2-(3-羟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs56：4-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.1g，47％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.06(s,1h),8.83(s,1h),7.84-7.93(m,1h),7.81(d,j＝7.5hz,2h),7.64(d,j＝7.5hz,2h),7.58(s,1h),7.34(t,j＝9.0hz,1h),7.08(s,1h),6.91(d,j＝9.0hz,1h),6.88(s,1h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.89,148.99,144.47,142.59,142.16,134.27,132.04,130.64,129.05,127.49,122.84,120.75,120.16,118.69,115.96,115.61,112.94,112.15,99.54ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h14
n5o计算值352.1193，实测值352.1199。
[0677]
实施例57
[0678][0679]
4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈
[0680][0681]
步骤1：将4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)苄腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入4-甲基磺酰苯甲醛(0.3g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯基磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈为黄色油状物(0.3g，70％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h22
n5o4s2计算值556.1108，实测值556.1113。
[0682]
步骤2：将4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯基磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs57：4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)苄腈(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.86(s,1h),7.89(s,1h),7.74(d,j＝6.0hz,2h),7.63(s,1h),7.54(d,j＝6.0hz,2h),7.42(d,j＝9.0hz,2h),6.88(s,1h),6.78(d,j＝9.0hz,2h),5.08(s,1h),3.32(s,1h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.77,149.47,139.04,138.79,134.41,133.05,131.18,128.15,127.93,127.16,123.38,118.66,114.28,108.15,101.04,99.37,87.84,47.72ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h18
n5o2s计算值416.1176，实测值416.1180。
[0683]
实施例58
[0684][0685]
3-((r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈
[0686][0687]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((r-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加3-溴丙腈(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-((r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丙腈为淡黄色油状物(0.2g，59％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h25
n6o3s计算值465.1703，实测值465.1709。
[0688]
步骤2：将3-((r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs58：3-((r)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈(0.1g，72％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.98(s,1h),8.73(s,1h),7.56(s,1h),6.78(s,1h),4.61
–
4.75(m,1h),3.65-3.83(m,1h),3.04(t,j＝6.0hz,2h),2.70-2.83(m,2h),2.73(t,j＝6.0hz,2h),2.20-2.31(m,2h),1.90-2.15(m,2h),1.49(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.64,148.59,142.19,129.03,127.16,120.74,119.04,115.69,99.39,63.62,58.91,57.63,55.16,27.63,22.84,17.19ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h21
n6o计算值325.1771，实测值325.1777。
[0689]
实施例59
[0690][0691]
3-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈
[0692][0693]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加3-溴丙腈(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丙腈为淡黄色油状物(0.2g，59％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h25
n6o3s计算值465.1703，实测值465.1711。
[0694]
步骤2：将3-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs59：3-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈(0.1g，72％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.83(s,1h),7.59(s,1h),6.88(s,1h),4.51
–
4.69(m,1h),3.65-3.85(m,1h),3.05(t,j＝9.0hz,2h),2.76-2.89(m,2h),2.73(t,j＝9.0hz,2h),2.20-2.41(m,2h),1.95-2.22(m,2h),1.43(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.61,148.57,142.11,128.64,126.11,120.73,118.57,115.62,99.38,63.62,58.93,57.62,55.17,27.64,22.89,16.14ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h21
n6o计算值325.1771，实测值325.1780。
[0695]
实施例60
[0696][0697]
3-(3-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈
[0698][0699]
步骤1：将3-(((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入4-甲基磺酰苯甲醛(0.2g，1.4mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯为黄色固体(0.2g，49％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
30h34
n5o6s2计算值624.1945，实测值624.1955。
[0700]
步骤2：将3-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-吡咯烷-1-羧酸基酯(0.2g，0.3mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.4g，3.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,2,3,6-四氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶为浅黄色油状物(0.1g，60％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h26
n5o4s2计算值524.1421，实测值524.1427。
[0701]
步骤3：将2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,2,3,6-四氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.1g，0.2mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.4mmol)后缓慢滴加3-溴丙氰(0.1g，0.3mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(3-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丙腈为淡黄色油状物(0.1g，91％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h29
n6o4s2计算值577.1686，实测值577.1688。
[0702]
步骤4：将3-(3-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丙腈(0.1g，0.2mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs60：3-(3-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丙腈(60.0mg，79％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.46(s,1h),7.89(s,1h),7.74(d,j＝9.0hz,2h),7.56(s,1h),7.51(d,j＝9.0hz,2h),6.88(s,1h),5.04(s,1h),3.32(s,3h),3.03(t,j＝9.0hz,2h),2.75(t,j＝9.0hz,2h),2.66-2.71(m,1h),2.31
–
2.56(m,2h),2.19-2.33(m,2h),1.66-2.02(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ144.28,139.28,138.73,134.49,131.18,128.95,128.15,127.15,123.38,119.04,108.16,99.38,83.28,62.18,59.28,55.41,55.14,47.72,33.58,17.10ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h25
n6o2s计算值437.1754，实测值437.1759。
[0703]
实施例61
[0704][0705]
1-(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)环丙烷甲腈
[0706][0707]
步骤1：将(1r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加3-溴丙氰(0.2g，1.1mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到1-(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)环丙烷甲腈为黄色油状物(0.3g，82％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h25
n6o4s计算值505.1653，实测值505.1660。
[0708]
步骤2：将1-(3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]
吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)环丙烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs61：1-(3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羰基)环丙烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.06(s,1h),7.55(s,1h),6.87(s,1h),4.33-4.68(m,1h),3.89-4.17(m,1h),3.77-4.03(m,2h),3.41
–
3.51(m,2h),2.29-2.54(m,2h),1.48(d,j＝9.0hz,3h),0.67-0.92(m,4h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ180.77,148.66,148.53,142.17,129.00,127.17,120.73,115.63,114.47,99.39,63.69,58.42,51.88,46.48,27.15,22.84,13.63,10.06ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h21
n6o2计算值365.1721，实测值365.1711。
[0709]
实施例62
[0710][0711]
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
[0712][0713]
步骤1：将叔丁基3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.6g，3.0mmol)后加入5-甲基-2-噻吩甲醛(0.2g，0.9mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到叔丁基3-(氰甲基)-3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯为黄色固体(0.2g，56％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
32h31
n8o4s2计算值655.1904，实测值655.1909。
[0714]
步骤2：将叔丁基3-(氰甲基)-3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(0.2g，0.3mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.4g，3.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到2-(3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,
3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为浅黄色油状物(0.1g，59％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h23
n8o2s2计算值555.1380，实测值555.1390。
[0715]
步骤3：将2-(3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.1g，0.2mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.4mmol)后缓慢滴加乙基磺酰氯(0.1g，0.3mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为淡黄色油状物(0.1g，86％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
29h27
n8o4s3计算值647.1312，实测值647.1318。
[0716]
步骤4：将2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.1g，0.2mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs62：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(65.0mg，83％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.03(s,1h),8.89(s,1h),8.08(s,2h),7.65(s,1h),7.49(d,j＝9.0hz,1h),6.89(s,1h),6.84(d,j＝9.0hz,1h),3.89-4.06(m,4h),3.45(m,2h),2.81(s,2h),2.36(s,3h),1.22(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.69,142.17,141.66,141.61,134.33,130.77,129.73,129.01,127.49,127.11,120.73,117.74,115.63,100.54,99.31,59.29,51.66,50.83,23.28,15.22,2.69ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h23
n8o2s2计算值507.1380，实测值507.1390。
[0717]
实施例63
[0718][0719]
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈
[0720][0721]
步骤1：将叔丁基3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(0.3g，0.6mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.6g，3.0mmol)后加入2-噻吩甲醛(0.2g，0.9mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到叔丁基3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1 6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯为黄色固体(0.2g，57％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
31h29
n8o4s2计算值641.1748，实测值641.1751。
[0722]
步骤2：将叔丁基3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1 6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(0.2g，0.3mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(0.4g，3.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到2-(3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈为浅黄色油状物(0.1g，59％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h21
n8o2s2计算值541.1223，实测值541.1230。
[0723]
步骤3：将2-(3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈(0.1g，0.2mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.1g，0.4mmol)后缓慢滴加乙基磺酰氯(0.1g，0.3mmol)，滴毕，室温搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈为淡黄色油状物(0.1g，85％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
28h25
n8o4s3计算值633.1155，实测值633.1160。
[0724]
步骤4：将2-(3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈(0.1g，0.2mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs63：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈(60.0mg，77％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.96(s,1h),8.74(s,1h),8.10(s,2h),7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.69(d,j＝7.5hz,1h),7.67(s,1h),7.13-7.21(m,1h),6.79(s,1h),3.88-4.16
(m,4h),3.55(m,2h),2.86(s,2h),1.22(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.67,143.88,142.19,141.53,130.77,129.73,129.04,128.63,128.04,127.17,120.73,117.72,115.69,100.53,99.38,59.28,51.64,50.88,23.37,5.77ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h21
n8o2s2计算值493.1223，实测值493.1230。
[0725]
实施例64
[0726][0727]
3-(4-(2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0728][0729]
步骤1：将三乙基氧鎓四氟硼酸(0.4g，2.1mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(0.2g，2.1mmol)溶解于10ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入10ml乙醇溶解，并加入3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为乳白色油状物(0.3g，84％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h15
f3n7o2s计算值486.0955，实测值486.0961。
[0730]
步骤2：将3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs64：3-(4-(2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，47％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.96(s,1h),8.89(s,1h),8.06(s,1h),7.94(s,1h),7.56(s,1h),6.86(s,1h),5.04(t,j＝9.0hz,2h),3.24(t,j＝9.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.69,144.57,142.18,130.77,129.84,129.04,127.11,120.73,117.77,116.73,115.69,100.52,99.67,49.28,16.88ppm；hrms(esi):m/z
[m h]

.c
15h11
f3n7计算值346.1023，实测值346.1029。
[0731]
实施例65
[0732][0733]
4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丁腈
[0734][0735]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加4-溴丁腈(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丁腈为淡黄色油状物(0.2g，57％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h27
n6o3s计算值479.1860，实测值479.1871。
[0736]
步骤2：将4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基丁腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs65：4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丁腈(0.1g，71％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.16(s,1h),8.89(s,1h),7.69(s,1h),6.88(s,1h),4.53-4.69(m,1h),3.69-3.80(m,1h),2.56-2.81(m,2h),2,43(t,j＝7.5hz,2h),2.21
–
2.31(m,2h),1.92-2.16(m,2h),1.87(t,j＝7.5hz,2h),1.66-1.78(m,2h),1.44(d,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.65,148.51,142.17,129.04,127.19,120.77,119.37,115.62,99.74,63.67,58.92,58.49,55.91,55.53,27.63,22.81,15.92,15.19ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h23
n6o计算值339.1928，实测值339.1931。
[0737]
实施例66
[0738][0739]
3-环戊基-3-(4-(2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0740][0741]
步骤1：将4-硝基吡唑(0.5g，4.4mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(1.2g，8.8mmol)后缓慢滴加3-溴-3-环戊基丙烷腈(1.3g，6.6mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-环戊基-3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙腈为淡黄色油状物(0.8g，77％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
11h15
n4o2计算值235.1190，实测值235.1194。
[0742]
步骤2：将3-环戊基-3-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.8g，3.4mmol)溶解在10ml的甲醇中，加入钯碳(0.1g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到3-环戊基-3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)丙腈为粉色发泡状固体(0.7g，100％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
11h17
n4计算值205.1448，实测值205.1552。
[0743]
步骤3：将3-环戊基-3-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.7g，3.4mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.9g，6.8mmol)后加入4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.8g，2.3mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使
用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，经过甲醇打浆后得到3-环戊基-3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为淡黄色油状物(0.6g，50％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h24
n7o4s计算值506.1605，实测值506.1613。
[0744]
步骤4：将3-环戊基-3-(4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.6g，1.2mmol)溶解在10ml的甲醇中，加入钯碳(0.1g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到3-环戊基-3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为粉色发泡状固体(0.5g，88％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h26
n7o2s计算值476.1863，实测值476.1870。
[0745]
步骤5：将三乙基氧鎓四氟硼酸(0.6g，3.3mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(0.1g，3.3mmol)溶解于10ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入10ml乙醇溶解，并加入3-环戊基-3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.5g，1.1mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到3-环戊基-3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为淡绿色油状物(0.2g，34％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h23
f3n7o2s计算值554.1581，实测值554.1593。
[0746]
步骤6：将3-环戊基-3-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs66：3-环戊基-3-(4-(2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，67％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.96(s,1h),8.79(s,1h),8.06(s,1h),7.94(s,1h),7.58(s,1h),6.77(s,1h),3.53-3.70(m,1h),2.80(d,j＝9.0hz,2h),1.35-1.60(m,9h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.66,144.67,142.19,130.78,129.77,129.03,127.16,120.74,117.74,116.74,115.64,100.58,99.39,63.95,34.28,30.95,25.16,18.88ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h19
f3n7计算值414.1649，实测值414.1654。
[0747]
实施例67
[0748][0749]
3-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0750][0751]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入4-甲基磺酰基苯甲醛(0.2g，0.9mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后得到3-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色固体(0.2g，47％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h24
n7o4s2计算值574.1326，实测值574.1331。
[0752]
步骤2：将3-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(苯磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.2g，0.3mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs67：3-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.06(s,1h),7.89(s,1h),7.86(s,1h),7.74(d,j＝9.0hz,2h),7.58(s,1h),7.51(d,j＝9.0hz,2h),7.18(s,1h),6.87(s,1h),5.04(t,j＝7.5hz,3h),3.34(s,3h),3.20(t,j＝7.5hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ149.78,139.07,138.77,134.44,131.17,130.48,130.15,128.19,127.94,127.18,123.34,117.79,115.75,108.15,99.43,87.59,49.22,47.78,17.88ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h20
n7o2s计算值434.1394，实测值434.1400。
[0753]
实施例68
[0754][0755]
5-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)戊腈
[0756][0757]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加5-溴戊腈(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到5-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基戊腈为淡黄色油状物(0.2g，56％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h29
n6o3s计算值493.2016，实测值493.2020。
[0758]
步骤2：将5-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基戊腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs68：5-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)戊腈(0.1g，70％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.03(s,1h),8.87(s,1h),7.58(s,1h),6.85(s,1h),4.59-4.68(m,1h),3.65-3.79(m,1h),2.58-2.83(m,2h),2,44(t,j＝9.0hz,2h),2.19-2.28(m,2h),1.90-2.13(m,2h),1.90(t,j＝9.0hz,2h),1.63-1.77(m,2h),1.48(d,j＝9.0hz,3h),1.25-1.30(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.94,148.51,142.11,129.75,127.63,120.71,119.39,115.67,99.52,62.68,58.93,58.41,55.96,55.81,27.63,27.21,23.22,22.84,17.18ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h25
n6o计算值353.2084，实测值353.2088。
[0759]
实施例69
[0760][0761]
4-((s)-7-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-5-氮杂螺[2.4]庚基-5-基)丁腈
[0762][0763]
步骤1：将(s)5-氮杂螺并[2.4]庚-7-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，1.4mmol)溶解于10ml的dmf中，加入碳酸钾(0.4g，2.8mmol)和4-溴丁腈(0.3g，2.1mmol)后室温搅拌12小时，ms监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取三次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到(s)-叔丁基(5-(3-氰基丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚基-7-基)氨基甲酸酯为淡黄色油状物(0.3g，76％)该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
15h26
n3o2计算值280.2020，实测值280.2029。
[0764]
步骤2：将(s)-叔丁基(5-(3-氰基丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚基-7-基)氨基甲酸酯(0.3g，1.1mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(1.3g，11.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到(s)-4-(7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丁腈为浅黄色油状物(0.2g，100％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
10h18
n3计算值180.1495，实测值180.1499。
[0765]
步骤3：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g，0.9mmol)溶解在100ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.7g，5.5mmol)和(s)-4-(7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丁腈(0.2g，1.1mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到(s)-4-(7-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丁腈为黄色固体(0.3g，70％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h25
n6o4s计算值481.1653，实测值481.1659。
[0766]
步骤4：将(s)-4-(7-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丁腈(0.3g，0.6mmol)溶解在10ml的甲醇中，加入钯碳(0.1g，
基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.03(s,1h),8.77(s,1h),7.61(s,1h),6.93(s,1h),4.60-4.73(m,1h),3.73-3.79(m,1h),2.56-2.81(m,2h),2,43(t,j＝9.0hz,2h),2.15-2.26(m,2h),1.77-1.81(m,2h),1.43(d,j＝4.5hz,3h),1.26-1.38(m,2h),0.02-0.22(m,4h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.93,148.51,142.16,129.04,127.11,126.83,120.77,115.61,99.78,71.21,67.54,62.59,56.93,53.76,37.74,25.78,22.81,10.16,5.83ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h25
f3n5o计算值408.2006，实测值408.2010。
[0773]
实施例71
[0774][0775]
(r)-1-(1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0776][0777]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加4,4,4-三氟-1-碘丁烷(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为淡黄色油状物(0.3g，79％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h27
f3n5o3s计算值522.1781，实测值522.1788。
[0778]
步骤2：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs71：(r)-1-(1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.04(s,1h),8.83(s,1h),7.56(s,1h),6.89(s,1h),4.61
–
4.74(m,1h),
3.71
–
3.79(m,1h),2.56-2.81(m,2h),2,41(t,j＝4.5hz,2h),2.20-2.32(m,2h),1.90-2.15(m,2h),1.80-1.87(m,2h),1.44(d,j＝6.0hz,3h),1.35-1.40(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.11,149.33,144.34,129.88,127.19,126.53,120.77,116.53,98.57,64.78,58.93,58.42,56.32,55.93,37.77,27.61,22.84,10.56ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h23
f3n5o计算值382.1849，实测值382.1852。
[0779]
实施例72
[0780][0781]
5-((s)-7-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-5-氮杂螺[2.4]庚基-5-基)戊腈
[0782]
用类似实施例69的制备方法制备lxs72，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs72：5-((s)-7-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-5-氮杂螺[2.4]庚基-5-基)戊腈(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.87(s,1h),7.59(s,1h),6.72(s,1h),4.63-4.77(m,1h),3.73-3.82(m,1h),2.52-2.74(m,2h),2,47(t,j＝6.0hz,2h),2.12-2.23(m,2h),1.87(t,j＝6.0hz,2h),1.59-1.68(m,2h),1.48(d,j＝9.0hz,3h),1.33-1.41(m,2h),0.08-0.22(m,4h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.68,149.47,142.19,129.33,127.86,120.73,119.39,115.62,98.56,71.29,68.40,65.27,56.44,53.49,27.28,25.58,23.29,22.81,17.11,5.88ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h27
n6o 379.2241，实测值379.2243。
[0783]
实施例73
[0784][0785]
(r)-1-(1-((s)-1-(5-氟戊基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0786][0787]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加1-溴-5-氟戊烷(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-1-(1-((s)-1-(5-氟戊基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)乙醇为淡黄色油状物(0.3g，82％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h31
fn5o3s计算值500.2126，实测值500.2130。
[0788]
步骤2：将(r)-1-(1-((s)-1-(5-氟戊基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs73：(r)-1-(1-((s)-1-(5-氟戊基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.98(s,1h),8.88(s,1h),7.63(s,1h),6.84(s,1h),4.68-4.76(m,1h),4.09-4.13(m,2h),3.74-3.79(m,1h),2.59-2.84(m,2h),2,49(t,j＝9.0hz,2h),2.19-2.30(m,2h),1.91
–
2.18(m,2h),1.49(d,j＝9.0hz,3h),1.40-1.45(m,2h),1.36-1.40(m,2h),1.27-1.31(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.08,148.53,142.19,129.04,127.88,120.78,115.62,98.67,83.69,64.55,58.92,58.44,56.61,55.92,30.71,28.09,27.66,19.45ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h27
fn5o计算值360.2194，实测值360.2199。
[0789]
实施例74
[0790][0791]
2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
[0792][0793]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加2-溴-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺为淡黄色油状物(0.3g，75％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h26
f3n6o4s 551.1683，实测值552.1688。
[0794]
步骤2：将2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs74：2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.11(s,1h),8.89(s,1h),8.03(s,1h),7.58(s,1h),6.91(s,1h),4.65-4.78(m,1h),3.72-3.79(m,3h),3.25(s,2h),2.58-2.83(m,2h),2.21
–
2.34(m,2h),1.94-2.18(m,2h),1.49(d,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ170.55,152.67,148.55,143.18,129.04,127.84,124.79,120.76,115.69,98.47,64.87,59.54,58.28,57.48,54.94,39.41,27.88,22.81ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h22
f3n6o2计算值411.1751，实测值411.1777。
[0795]
实施例75
[0796][0797]
2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺
[0798][0799]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加2-溴-n-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺为淡黄色油状物(0.3g，73％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h28
f3n6o4s计算值565.1839，实测值565.1841。
[0800]
步骤2：将2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs75：2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(0.1g，44％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.91(s,1h),8.77(s,1h),8.05(s,1h),7.68(s,1h),6.86(s,1h),4.67-4.79(m,1h),3.65-3.79(m,4h),2.56-2.81(m,2h),2.18-2.31(m,2h),1.90-2.15(m,2h),1.41(d,j＝7.5hz,3h),1.28(d,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ171.96,148.67,148.51,142.18,129.04,127.18,124.75,120.75,115.64,97.56,69.29,63.64,58.59,54.92,52.48,39.47,27.36,22.86,18.44ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h24
f3n6o2计算值425.1907，实测值425.1911。
[0801]
实施例76
[0802][0803]
2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺
[0804][0805]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s-吡咯烷基-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加2-溴-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺为淡黄色油状物(0.3g，71％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h30
f3n6o4s计算值579.1996，实测值579.2001。
[0806]
步骤2：将2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(0.3g，0.5mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs76：2-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(0.1g，44％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.01(s,1h),8.78(s,1h),8.08(s,1h),7.53(s,1h),6.79(s,1h),4.68-4.74(m,1h),3.56-3.79(m,4h),2.57-2.85(m,2h),2.20-2.30(m,2h),1.93-2.17(m,2h),1.57-1.64(m,2h),1.48(d,j＝7.5hz,3h),0.91(t,j＝9.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ173.88,151.77,148.53,142.11,129.04,127.17,124.77,120.71,115.63,98.56,75.93,64.65,58.53,55.22,52.71,39.48,27.63,23.66,22.84,12.89ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h26
f3n6o2计算值439.2064，实测值439.2072。
[0807]
实施例77
[0808][0809]
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑基[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
[0810]
用类似实施例63的制备方法制备lxs77，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs77：2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑基[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.1g，53％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.07(s,1h),8.88(s,1h),8.08(s,2h),7.58(s,1h),6.95(d,j＝7.5hz,1h),6.83(s,1h),6.08(d,j＝7.5hz,1h),4.80-4.14(m,4h),3.45(t,j＝9.0hz,2h),2.85(s,2h),2.30(s,3h),1.22(t,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ152.28,151.49,149.11,143.19,141.55,130.75,129.78,129.01,128.66,121.67,117.78,115.61,107.81,107.62,100.57,99.56,59.27,51.63,50.83,23.27,15.98,4.77ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h23
n8o3s 491.1608，实测值491.1612。
[0811]
实施例78
[0812][0813]
2-(4-(2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈
[0814][0815]
步骤1：将三乙基氧鎓四氟硼酸(0.5g，2.4mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(0.2g，2.4mmol)溶解于10ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入10ml乙醇溶解，并加入2-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(0.3g，0.8mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈为乳白色油状物(0.3g，83％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h13
f3n7o2s计算值472.0798，实测值472.0802。
[0816]
步骤2：将2-(4-(6-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食
盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs78：2-(4-(2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(0.1g，47％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.97(s,1h),8.87(s,1h),8.05(s,1h),7.91(s,1h),7.56(s,1h),6.83(s,1h),4.85(s,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.11,144.33,130.74,129.74,129.04,127.65,120.73,116.73,116.32,115.62,100.53,98.45,45.65ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
14
h9f3n7计算值332.0866，实测值332.0871。
[0817]
实施例79
[0818][0819]
3-(4-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0820][0821]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml甲苯中，继而加入原甲酸三乙酯(0.2g，1.4mmol)，对甲苯磺酸(30.0mg，10％)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到3-(4-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为淡黄色油状物(0.3g，98％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h16
n7o2s计算值418.1081，实测值418.1088。
[0822]
步骤2：将3-(4-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs79：3-(4-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，50％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.89(s,1h),8.15(s,1h),7.95(s,1h),7.56(s,1h),7.15(s,1h),6.89(s,1h),5.04(t,j＝7.5hz,2h),3.21(t,j＝7.5hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.44,142.88,134.58,130.74,129.73,129.04,127.16,120.74,117.73,115.60,100.54,98.62,49.37,17.50ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
14h12
n7计
算值278.1149，实测值278.1151。
[0823]
实施例80
[0824][0825]
3-(4-(2-(2-氯苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0826][0827]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入2-氯苯甲醛(0.2g，1.0mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后得到3-(4-(2-(2-氯苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色固体(0.3g，77％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h19
cln7o2s计算值528.1004，实测值528.1014。
[0828]
步骤2：将3-(4-(2-(2-氯苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs80：3-(4-(2-(2-氯苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.03(s,1h),8.78(s,1h),8.08(s,1h),7.99(s,1h),7.73(d,j＝7.5hz,1h),7.58(s,1h),7.55(d,j＝7.5hz,1h),7.35-7.39(m,2h),6.85(s,1h),5.09(t,j＝9.0hz,2h),3.28(t,j＝9.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ149.21,143.48,142.19,138.56,132.27,130.77,130.16,129.75,129.38,129.05,127.30,127.17,120.77,117.74,115.64,100.63,98.56,50.45,17.54ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h15
cln7计算值388.1072，实测值388.1077。
[0829]
实施例81
[0830][0831]
2-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈
[0832][0833]
步骤1：将2-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4.0mmol)后加入5-羟甲基糠醛(0.3g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到2-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈为淡黄色油状物(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h18
n7o4s计算值500.1135，实测值500.1140。
[0834]
步骤2：将2-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs81：2-(4-(2-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.93(s,1h),8.91(s,1h),8.05(s,1h),7.91(s,1h),7.56(s,1h),7.02(d,j＝7.5hz,1h),6.89(s,1h),6.59(d,j＝7.5hz,1h),4.85(s,2h),4.39(s,2h)3.65(s,1h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.88,151.17,149.67,142.18,141.33,130.75,129.75,129.07,127.19,120.77,116.36,115.63,107.96,104.07,100.58,98.67,57.38,46.17ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h14
n7o2计算值360.1203，实测值360.1211。
[0835]
实施例82
[0836][0837]
3-(4-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0838][0839]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入3-羟基苯甲醛(0.2g，1.0mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后得到3-(4-(2-(3-羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色固体(0.3g，79％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h20
n7o3s 510.1343，实测值510.1351。
[0840]
步骤2：将3-(4-(2-(3-羟基苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs82：3-(4-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.79(s,1h),8.83(s,1h),8.06(s,1h),7.94(s,1h),7.84(d,j＝9.0hz,1h),7.59(s,1h),7.34(t,j＝9.0hz,1h),7.04(s,1h),6.91(d,j＝9.0hz,1h),6.89(s,1h),5.35(s,1h),5.03(t,j＝7.5hz,2h),3.29(t,j＝7.5hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.59,149.56,143.43,142.19,132.08,130.75,130.61,129.77,120.06,127.18,120.74,120.15,117.74,115.97,115.61,112.95,100.59,98.65,50.65,18.66ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h16
n7o计算值370.1411，实测值370.1419。
[0841]
实施例83
[0842][0843]
3-(4-(2-(2-氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0844][0845]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入2-氟苯甲醛(0.2g，1.0mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后得到3-(4-(2-(2-氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色固体(0.3g，80％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
26h19
fn7o2s计算值512.1299，实测值512.1301。
[0846]
步骤2：将3-(4-(2-(2-氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs83：3-(4-(2-(2-氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.07(s,1h),8.78(s,1h),8.05(s,1h),7.96(s,1h),7.71-7.77(m,2h),7.56(s,1h),7.49(d,j＝7.5hz,1h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),6.88(s,1h),5.04(t,j＝9.0hz,2h),3.21(t,j＝9.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ158.39,148.63,143.39,142.17,130.77,130.38,129.76,129.16,129.06,127.17,124.88,123.59,120.74,117.74,115.69,114.74,101.76,100.43,51.98,22.51ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h15
fn
7 372.1367，实测值372.1377。
[0847]
实施例84
[0848][0849]
3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丙腈
[0850][0851]
步骤1：将3-(4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.5mmol)后加入5-甲基-2-噻吩甲醛(0.2g，1.0mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后得到3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈为黄色固体(0.3g，80％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h20
n7o2s2计算值514.1114，实测值514.1119。
[0852]
步骤2：将3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs84：3-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丙腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.93(s,1h),8.83(s,1h),8.06(s,1h),7.99(s,1h),7.56(s,1h),7.51(d,j＝7.5hz,1h),6.89(s,1h),6.83(d,j＝7.5hz,1h),5.10(t,j＝6.0hz,2h),3.26(t,j＝6.0hz,2h),2.36(s,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.63,142.17,141.63,141.30,134.38,130.74,129.74,129.06,127.59,127.50,127.14,120.79,117.78,115.62,101.86,99.38,51.96,15.93,15.22ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h16
n7s计算值374.1182，实测值374.1189。
[0853]
实施例85
[0854][0855]
4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丁腈
[0856][0857]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加4-溴丁腈(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷基-1-基)丁腈为淡黄色油状物(0.2g，57％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h26
n7o3s计算值480.1812，实测值480.1825。
[0858]
步骤2：将4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷基-1-基)丁腈(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs85：4-((s)-3-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丁腈(0.1g，71％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.54(s,1h),8.89(s,1h),7.55(s,1h),4.65-4.70(m,1h),3.64-3.81(m,1h),2.56-2.83(m,2h),2.43(t,j＝9.0hz,2h),2.23-2.31(m,2h),1.90-2.15(m,2h),1.87(t,j＝9.0hz,2h),1.66-1.76(m,2h),1.41(d,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.79,148.53,140.85,140.53,132.46,125.49,119.39,104.75,63.68,58.52,58.41,55.92,55.51,27.61,22.85,15.94,15.11ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h22
n7o计算值340.1880，实测值340.1888。
[0859]
实施例86
[0860][0861]
(1r)-1-(1-(((3r)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0862][0863]
步骤1：将4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g，3.0mmol)溶解在10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.8g，6.0mmol)和(3r)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.9g，4.5mmol)后升温至回流搅拌4小时。tlc监测反应完全。真空浓缩，得到黄色油状液体。使用适量的甲醇打浆固化得到(4r)-叔丁基3-氟-4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯为黄色固体(1.2g，80％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h25
fn5o6s计算值506.1504，实测值506.1509。
[0864]
步骤2：将(4r)-叔丁基3-氟-4-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.2g，2.4mmol)溶解在20ml的甲醇中，加入钯碳(0.1g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到(4r)-叔丁基3-氟-4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯为浅粉色发泡状固体(1.1g，97％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
22h27
fn5o4s计算值476.1762，实测值476.1770。
[0865]
步骤3：将三乙基氧鎓四氟硼酸(1.2g，6.3mmol)和(r)-乳酰胺(0.6g，6.3mmol)溶解于10ml四氢呋喃中，室温搅拌3小时后真空浓缩得到该混合物的油状物，继而加入10ml乙
醇溶解，并加入(4r)-叔丁基3-氟-4-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.0g，2.1mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(4r)-叔丁基3-氟-4-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯为绿色油状物(0.5g，45％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
25h29
fn5o5s计算值530.1868，实测值530.1870。
[0866]
步骤4：将(4r)-叔丁基3-氟-4-(2-((r)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.5g，0.9mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(1.0g，9.0mmol)后室温搅拌12小时，真空浓缩，得到(1r)-1-(1-(((3r)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为浅棕色油状物(0.4g，99％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
20h21
fn5o3s计算值430.1344，实测值430.1350。
[0867]
步骤5：将(1r)-1-(1-(((3r)-4-氟吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加4,4,4-三氟-1-碘丁烷(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(1r)-1-(1-(((3r)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑[4，5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为淡黄色油状物(0.2g，53％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
24h26
f4n5o3s计算值540.1687，实测值540.1689。
[0868]
步骤6：将(1r)-1-(1-(((3r)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs86：(1r)-1-(1-(((3r)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，68％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.94(s,1h),8.68(s,1h),7.54(s,1h),6.77(s,1h),4.68-4.72(m,1h),3.91
–
4.06(m,1h),3.30-3.41(m,1h),2.56-2.81(m,2h),2.54(t,j＝4.5hz,2h),2.29-2.51(m,2h),1.64-1.81(m,2h),1.46(d,j＝9.0hz,3h),1.36-1.42(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.89,148.53,142.19,129.06,127.18,126.84,120.77,115.69,98.56,91.20,63.91,61.77,56.33,54.88,51.67,37.71,22.86,11.67ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h22
f4n5o计算值400.1755，实测值400.1770。
[0869]
实施例87
[0870][0871]
(r)-1-(1-(((3r，4r)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0872]
用(3r，4r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用类似实施例86的制备方法制备lxs87，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs87：(r)-1-(1-(((3r，4r)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，60％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.99(s,1h),8.78(s,1h),7.58(s,1h),6.75(s,1h),4.64-4.71(m,1h),3.90-4.05(m,1h),3.31
–
3.55(m,1h),2.53-2.87(m,2h),2.50(t,j＝6.0hz,2h),2.23-2.47(m,2h),1.73-1.88(m,2h),1.41(d,j＝6.0hz,3h),1.33-1.44(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.97,148.53,142.19,129.00,127.65,126.88,120.73,115.69,97.63,91.28,63.63,61.79,56.39,54.85,51.63,37.77,22.81,11.65ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h22
f4n5o计算值400.1755，实测值400.1768。
[0873]
实施例88
[0874][0875][0876]
(r)-1-(1-(((3r，4s)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0877]
用(3r，4s)3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用类似实施例86的制备方法制备lxs88，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs88：(r)-1-(1-(((3r，4s)-4-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，50％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.13(s,1h),8.81(s,1h),7.60(s,1h),6.57(s,1h),4.58-4.70(m,1h),3.90-4.05(m,1h),3.33-3.42(m,1h),2.51
–
2.86(m,2h),2.42(t,j＝9.0hz,2h),2.30-2.41(m,2h),1.66-1.82(m,2h),1.49(d,j＝9.0hz,3h),1.39-1.46(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.45,158.55,142.19,129.05,127.16,126.86,120.74,115.64,98.56,91.55,63.65,61.75,56.38,54.85,51.68,37.77,22.89,11.56ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h22
f4n5o计算值400.1755，实测值400.1763。
[0878]
实施例89
[0879][0880]
(r)-1-(1-((3s，5s)-5-(羟甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0881]
用(2s，4s)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用类似实施例86的制备方法制备lxs89，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs89：(r)-1-(1-((3s，5s)-5-(羟甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，51％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.98(s,1h),8.78(s,1h),7.59(s,1h),6.88(s,1h),4.68-4.74(m,1h),3.79-3.85(m,1h),3.34(d,j＝6.0hz,2h),2.59-2.82(m,2h),2.43(t,j＝4.5hz,2h),2.33-2.41(m,1h),1.87-2.12(m,2h),1.64-1.81(m,2h),1.47(d,j＝6.0hz,3h),1.36-1.40(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.94,148.57,142.19,129.04,127.11,126.88,120.75,115.63,98.67,68.74,63.67,62.55,56.71,56.21,54.18,37.79,28.31,22.84,10.49ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h25
f3n5o2计算值412.1955，实测值412.1961。
[0882]
实施例90
[0883][0884]
(r)-1-(1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇
[0885][0886]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加4,4,4-三氟-1-碘丁烷(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使
用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇为淡黄色油状物(0.2g，52％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.c
23h26
f3n6o3s计算值523.1734，实测值523.1740。
[0887]
步骤2：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs90：(r)-1-(1-((s)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，68％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.54(s,1h),8.82(s,1h),7.58(s,1h),4.65-4.73(m,1h),3.64-3.79(m,2h),2.53-2.81(m,2h),2.41(t,j＝6.0hz,2h),2.20-2.33(m,2h),1.91
–
2.14(m,2h),1.85(m,2h),1.41(d,j＝9.0hz,3h),1.27-1.37(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.75,148.52,140.88,140.51,132.48,126.84,125.47,105.37,63.68,58.51,58.43,56.38,55.91,38.88,27.91,22.86,9.56ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h22
f3n6o计算值383.1802，实测值383.1800。
[0888]
实施例91
[0889][0890]
(r)-1-(1-(((3s，5r)-5-(羟甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0891]
用(2r，4s)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用类似实施例86的制备方法制备lxs91，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs91：(r)-1-(1-(((3s，5r)-5-(羟甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，43％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.68(s,1h),8.73(s,1h),7.61(s,1h),6.89(s,1h),4.65-4.71(m,1h),3.76-3.89(m,1h),3.35(d,j＝6.0hz,2h),2.64-2.81(m,2h),2.45(t,j＝7.5hz,2h),2.37-2.39(m,1h),1.89-2.15(m,2h),1.60-1.84(m,2h),1.43(d,j＝9.0hz,3h),1.33-1.41(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.87,148.54,142.19,129.05,127.18,126.84,120.77,115.69,98.56,68.74,63.69,62.57,56.71,56.38,54.18,38.96,28.54,22.85,13.74ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
19h25
f3n5o2计算值412.1955，实测值412.1963。
[0892]
实施例92
[0893][0894]
(r)-1-(1-(((3s，5r)-5-(羟甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇
[0895]
用(2r，4s)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用类似实施例86的制备方法制备lxs92，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs92：(r)-1-(1-(((3s，5r)-5-(羟甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-1,6-二氢咪唑[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，33％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.78(s,1h),8.87(s,1h),7.54(s,1h),4.69-4.72(m,1h),3.83-3.89(m,1h),3.37(d,j＝6.0hz,2h),2.61
–
2.80(m,2h),2.47(t,j＝9.0hz,2h),2.36-2.43(m,1h),1.88-2.15(m,2h),1.58-1.79(m,2h),1.44(d,j＝10.5hz,3h),1.38-1.43(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.75,148.56,140.83,140.51,132.48,126.84,125.42,104.74,68.75,63.61,62.51,56.39,56.29,54.17,38.67,28.56,22.87,11.65ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h24
f3n6o2计算值413.1907，实测值413.1914。
[0896]
实施例93
[0897][0898]
4-((4r)-3-氟-4-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丁腈
[0899]
用类似实施例86的制备方法制备lxs93，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs93：4-((4r)-3-氟-4-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)吡咯烷-1-基)丁腈(0.1g，31％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.73(s,1h),8.89(s,1h),7.61(s,1h),4.57-4.71(m,1h),3.91
–
4.08(m,1h),3.33-3.45(m,1h),2.57-2.81(m,2h),2.47(t,j＝6.0hz,2h),2.40-2.43(m,2h),1.90(t,j＝9.0hz,2h),1.70-1.76(m,2h),1.43(d,j＝7.5hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.76,148.54,141.65,140.51,132.78,125.47,119.38,104.78,91.38,64.89,61.33,55.59,54.86,51.69,22.85,17.56,16.45ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
17h21
fn7o计算值358.1786，实测值358.1789。
[0900]
实施例94
[0901][0902]
4-((2s,4s)-4-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)-2-(羟甲基)吡咯烷基-1-基)丁腈
[0903]
用(2s,4s)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用类似实施例86的制备方法制备lxs94，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs94：4-((2s，4s)-4-(2-((r)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-1(6h)-基)-2-(羟甲基)吡咯烷基-1-基)丁腈(0.1g，27％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝13.68(s,1h),8.89(s,1h),7.58(s,1h),4.63-4.71(m,1h),3.85-3.91(m,1h),3.39(d,j＝9.0hz,2h),2.66-2.81(m,2h),2.39(t,j＝6.0hz,2h),2.38-2.45(m,1h),1.79-2.23(m,2h),1.56-1.72(m,2h),1.41(d,j＝10.5hz,3h),1.33-1.39(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.78,149.65,140.89,140.32,132.89,124.23,119.38,104.73,69.65,63.65,62.56,57.76,56.21,53.39,29.65,22.89,18.56,14.65ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
18h24
n7o2计算值370.1986，实测值370.1990。
[0904]
实施例95
[0905][0906]
反式-4-(2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈
[0907][0908]
步骤1：将反式-4-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷甲腈(0.3g，0.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.8g，4mmol)后加入3,4-二氟苯甲醛(0.2g，1.6mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳
酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到反式-4-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈为黄色油状物(0.3g，76％)。hrms(esi):m/z[m h]

.c
27h22
f2n5o2s计算值518.1457，实测值518.1461。
[0909]
步骤2：将反式-4-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.3g，0.6mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs95：反式-4-(2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)环己烷甲腈(0.1g，46％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.02(s,1h),8.66(s,1h),7.77-7.84(m,1h),7.56-7.73(m,1h),7.55(d,j＝3.0hz,2h),6.88(s,1h),4.41
–
4.49(m,1h),3.15(t,j＝12.0hz,1h),2.32-2.44(m,2h),2.23(d,j＝12.0hz,2h),2.04(d,j＝12.0hz,2h),1.73-1.85(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.78,150.05,149.64,148.69,142.19,129.05,127.83,127.16,124.74,122.75,120.75,117.52,115.63,115.18,97.58,65.94,31.89,28.78,22.63ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.c
21h18
f2n5计算值378.1525，实测值378.1529。
[0910]
实施例96
[0911][0912]
(r)-1-(1-((s)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0913][0914]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加4,4,4-三氟-1-碘丙烷(0.2g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基)咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]
吡啶-2-基)乙醇为淡黄色油状物(0.2g，54％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
23h25
f3n5o3s 508.1625，实测值508.1630。
[0915]
步骤2：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基)咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，0.4mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs96：(r)-1-(1-((s)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.09(s,1h),8.87(s,1h),7.53(s,1h),6.83(s,1h),4.60-4.75(m,1h),3.73-3.78(m,1h),2.56-2.87(m,2h),2,42(t,j＝4.5hz,2h),2.15-2.32(m,2h),1.90-2.11(m,2h),1.41(d,j＝6.0hz,3h),1.35-1.40(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.67,148.51,142.18,129.02,127.11,124.88,120.74,115.65,99.35,63.64,58.94,58.41,55.95,40.25,38.45,27.69,22.81ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
17h21
f3n5o368.1693，实测值368.1670。
[0916]
实施例97
[0917][0918]
(r)-1-(1-((s)-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0919][0920]
步骤1：将(r)-1-(6-(苯磺酰基)-1-((s)-吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)乙醇(0.3g，0.7mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.2g，1.4mmol)后缓慢滴加1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(0.3g，1.1mmol)，滴毕，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到(r)-1-(1-((s)-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)咪唑[4，5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇为淡黄色油状物(0.2g，49％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
24h25
f5n5o3s 558.1593，实测值558.1602。
[0921]
步骤2：将(r)-1-(1-((s)-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡咯烷-3-基)-6-(苯磺酰基)
咪唑[4，5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，0.36mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs97：(r)-1-(1-((s)-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，67％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.85(s,1h),8.77(s,1h),7.56(s,1h),6.89(s,1h),4.60-4.75(m,1h),3.73-3.78(m,1h),2.56-2.87(m,2h),2,47(t,j＝4.5hz,2h),2.15-2.32(m,2h),1.90-2.11(m,2h),1.45(d,j＝6.0hz,3h),1.34-1.40(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.67,148.51,142.18,131.88,129.02,127.11,120.93,119.74,114.65,97.35,68.64,53.94,51.41,50.95,41.55,37.40,22.68,21.40ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
18h21
f5n5o418.1661，实测值418.1666。
[0922]
实施例98
[0923][0924]
(s)-(5-(1-(1-(1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基)甲醇
[0925][0926]
步骤1：将98-1(0.5g，2.7mmol)溶解于10ml的dmf中，加入k2co3(0.7g，5.4mmol)后缓慢滴加4,4,4-三氟-1-碘丁烷(0.7g，3.0mmol)，滴毕，室温搅拌12小时。ms监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到98-2为白色油状物(0.7g，88％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
13h24
f3n2o
2 297.1784，实测值297.1788。
[0927]
步骤2：将98-2(0.7g，2.4mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2.7g，24.0mmol)，室温搅拌12小时。ms监测反应完全。真空浓缩得到98-3为淡黄色油状物(0.4g，99％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c8h
16
f3n
2 197.1260，实测值197.1266。
[0928]
步骤3：将98-3(0.4g，2.0mmol)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入dipea(0.5g，4.0mmol)后进而加入4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g，1.8mmol)，升温至回流搅拌3小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到98-4为黄色油状物(0.6g，68％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
21h23
f3n5o4s 498.1417，实测值498.1420。
[0929]
步骤4：将98-4(0.6g，1.2mmol)溶解于10ml的甲醇中，加入钯碳(0.1g，10％)后使用氢气置换反应瓶中的空气三次以上后保持反应在氢气氛围中进行，室温搅拌12小时，tlc监测反应完全。抽滤后收集滤液真空浓缩，得到98-5为白色发泡状固体(0.5g，89％)。该产物无需进一步纯化可直接用于下一步。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
21h25
f3n5o2s 468.1676，实测值468.1680。
[0930]
步骤5：将98-5(0.5g，1.8mmol)溶解于10ml的dmf中，加入na2s2o5(0.7g，3.6mmol)后加入5-羟甲基糠醛(0.4g，3.2mmol)，滴毕，升温至90℃搅拌12小时。tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩得到98-6为黄色油状物(0.3g，49％)。hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
27h27
f3n5o4s 574.1730，实测值574.1739。
[0931]
步骤6：将98-6(0.2g，0.3mmol)溶解在5ml四氢呋喃与5ml甲醇的混合溶剂中，加入1m的氢氧化钠5ml后，室温搅拌5小时，tlc监测反应完全。添加饱和碳酸氢钠至反应液呈弱碱性，并分离出有机相。水相使用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，将残余物使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs98：(s)-(5-(1-(1-(1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)呋喃-2-基)甲醇(0.1g，66％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.98(s,1h),8.87(s,1h),7.51(s,1h),7.02(d,j＝6.0hz,1h),6.84(s,1h),6.59(d,j＝6.0hz,1h),4.39(s,1h),3.79-3.88(m,1h),2.53-2.81(m,2h),2.43(t,j＝6.0hz,2h),2.20-2.30(m,2h),1.90-2.15(m,2h),1.81(d,j＝6.0hz,2h),1.36(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.84,151.12,148.62,144.95,142.19,129.08,127.15,126.84,120.74,115.64,107.95,104.08,99.35,57.85,57.34,56.38,55.97,55.84,37.75,27.08,10.18ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
21h23
f3n5o
2 434.1798，实测值434.1788。
[0932]
实施例99
[0933]
[0934]
(s)-3-(1-(1-(1-(1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚
[0935]
用类似实施例98的制备方法以及原料3-羟基苯甲醛制备lxs99，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs99：(s)-3-(1-(1-(1-(1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯酚(0.1g，54％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.17(s,1h),8.89(s,1h),7.84(t,j＝3.0hz,1h),7.58(s,1h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),7.04(s,1h),6.90-7.02(m,1h),6.91(d,j＝3.0hz,1h),6.08(d,j＝7.5hz,1h),3.79-3.81(m,2h),2.50-2.80(m,2h),2.45(t,j＝6.0hz,2h),2.21-2.37(m,2h),1.93-2.19(m,2h),1.83(d,j＝6.0hz,2h),1.34(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.54,153.74,148.62,142.18,132.08,130.68,129.08,127.10,126.85,120.77,120.65,115.95,115.64,112.97,99.34,58.46,58.21,56.37,55.94,37.77,27.62,10.18ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
22h23
f3n5o 430.1849，实测值430.1933。
[0936]
实施例100
[0937][0938]
(r)-1-(1-((s)-1-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0939]
用类似实施例97的制备方法以及原料2,2,3,3,4,4,4-七氟碘丁烷制备lxs100，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs100：(r)-1-(1-((s)-1-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.1g，43％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.35(s,1h),8.87(s,1h),7.54(s,1h),6.63(s,1h),4.60-4.70(m,1h),3.73-3.79(m,1h),2.56-2.81(m,2h),2,68(s,2h),2.20-2.30(m,2h),1.90-2.15(m,2h),1.49(d,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.79,148.59,129.16,127.19,120.88,120.71,118.74,115.65,104.35,99.65,63.64,58.94,58.41,55.91,51.95,27.55,22.40ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
18h19
f7n5o 454.1472，实测值454.1488。
[0940]
实施例101
[0941][0942]
(r)-1-(1-((s)-1-(全氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙醇)
[0943]
用类似实施例97的制备方法以及原料全氟碘丁烷制备lxs101，粗品使用硅胶色谱
柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs101：(r)-1-(1-((s)-1-(全氟丁基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙醇)(0.1g，64％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.45(s,1h),8.91(s,1h),7.39(s,1h),6.68(s,1h),4.60-4.74(m,1h),3.73-3.82(m,1h),2.54-2.88(m,2h),1.90-2.30(m,4h),1.51(d,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ156.61,148.61,148.51,142.18,129.01,127.34,120.78,118.20,115.28,107.24,99.33,63.88,58.99,44.84,42.38,27.65,22.81ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
18h17
f9n5o 490.1284，实测值490.1288。
[0944]
实施例102
[0945][0946]
(r)-1-(1-((s)-1-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)乙醇
[0947]
用类似实施例97的制备方法以及原料三氟甲基丙磺酰氯制备lxs102，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs102：(r)-1-(1-((s)-1-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)吡咯烷-3-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)乙醇(0.2g，69％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.71(s,1h),8.56(s,1h),7.38(s,1h),6.74(s,1h),4.68-4.78(m,1h),3.73-3.84(m,1h),3.20(d,j＝4.5hz,2h),3.11(t,j＝6.0hz,2h),2.70-2.84(m,2h),2.37(t,j＝6.0hz,2h),1.91-2.15(m,2h),1.43(d,j＝6.0hz,3h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.66,148.51,142.15,129.05,127.10,125.47,120.71,115.64,99.34,63.64,57.58,56.14,50.04,40.08,29.87,26.27,22.87ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
17h21
f3n5o3s 432.1312，实测值432.1318。
[0948]
实施例103
[0949][0950]
4-(4-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈
[0951]
用类似制备中间体10和实施例79的制备方法以及原料4-溴丙氰制备lxs103，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs103：4-(4-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈(0.1g，57％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.13(s,1h),8.88(s,1h),8.06(s,1h),7.94(s,1h),7.55(s,1h),7.15(s,1h),6.68(s,1h),4.46(t,j＝6.0hz,2h),2.10-2.21(m,2h),1.87(t,j＝6.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.77,142.11,134.58,130.77,129.71,129.08,127.88,120.74,119.34,115.67,100.57,99.37,52.38,22.74,14.97ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
15h14
n7292.1305，实测值292.1316。
[0952]
实施例104
[0953][0954]
4-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丁腈
[0955]
用类似实施例103的制备方法以及原料5-甲基呋喃-2-甲醛制备lxs104，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs104：4-(4-(2-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丁腈(0.2g，67％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.33(s,1h),8.85(s,1h),8.11(s,1h),7.98(s,1h),7.55(s,1h),6.95(d,j＝6.0hz,1h),6.68(s,1h),6.08(d,j＝6.0hz,1h),4.38(t,j＝6.0hz,2h),2.30(s,3h),2.14-2.25(m,2h),1.91(t,j＝4.5hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ152.21,151.47,148.65,142.18,141.28,130.75,129.70,129.08,127.18,120.78,119.58,115.68,107.88,107.67,100.51,99.34,52.38,22.74,14.95,13.77ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
20h18
n7o 372.1567，实测值352.1588。
[0956]
实施例105
[0957][0958]
4-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丁腈
[0959]
用类似实施例103的制备方法以及原料5-甲基噻吩-2-甲醛制备lxs105，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs105：4-(4-(2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基丁腈(0.1g，45％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.28(s,1h),8.68(s,1h),8.06(s,1h),7.94(s,1h),7.63(s,1h),7.49(d,j＝6.0hz,1h),6.83(d,j＝6.0hz,1h),6.61(s,1h),4.46(t,j＝6.0hz,2h),2.36(s,3h),2.11-2.23(m,2h),1.87(t,j＝4.5hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.66,142.18,141.68,141.24,134.38,130.75,129.75,129.04,127.54,127.45,120.77,119.35,115.67,100.57,99.35,52.38,22.75,15.29,14.95ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
20h18
n7s 388.1339，实测值388.1345。
[0960]
实施例106
[0961][0962]
3-(4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈
[0963]
用类似实施例79的制备方法以及原料噻吩-2-甲醛制备lxs106，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs106：3-(4-(2-(噻吩-2-基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(0.1g，64％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.34(s,1h),8.84(s,1h),8.34(s,1h),7.98(s,1h),7.85(d,j＝4.5hz,1h),7.69(d,j＝4.5hz,1h),7.63(s,1h),7.19(m,1h),6.56(s,1h),5.08(t,j＝6.0hz,2h),3.20(t,j＝6.0hz,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.68,143.98,142.18,141.28,130.74,129.72,129.10,129.00,128.61,128.07,127.15,120.75,117.77,115.65,100.58,99.38,49.25,15.92ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
18h14
n7s 360.1026，实测值360.1038。
[0964]
实施例107
[0965][0966]
4-(4-(2-环丁基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈用类似实施例103的制备方法以及原料环丁基甲醛制备lxs107，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs107：4-(4-(2-环丁基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈(0.1g，57％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.34(s,1h),8.89(s,1h),8.06(s,1h),7.96(s,1h),7.63(s,1h),6.56(s,1h),4.46(t,j＝6.0hz,2h),3.19-3.24(m,1h),2.15-2.38(m,4h),2.10-2.14(m,2h),1.91-2.01(m,2h),1.77-1.87(m,2h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.60,144.89,142.18,130.77,129.71,129.08,127.18,120.75,119.37,115.67,100.59,99.38,52.38,32.69,26.28,22.78,18.93,14.92ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
19h20n7 346.1775，实测值346.1778。
[0967]
实施例108
[0968]
[0969]
4-(4-(2-环丙基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈
[0970]
用类似实施例103的制备方法以及原料环丙基甲醛制备lxs108，粗品使用硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到lxs108：4-(4-(2-环丙基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6h)-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈(0.1g，62％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.11(s,1h),8.69(s,1h),8.11(s,1h),7.94(s,1h),7.58(s,1h),6.41(s,1h),4.51(t,j＝6.0hz,2h),2.10-2.18(m,2h),1.77-1.87(m,2h),1.35-1.52(m,1h),0.99-1.24(m,4h)ppm；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ148.68,144.51,142.98,130.77,129.75,129.05,127.15,120.77,119.35,115.68,100.54,99.35,52.38,22.74,14.95,8.59,3.48ppm；hrms(esi):m/z[m h]

.计算值c
18h18n7 332.1618，实测值332.1624。
[0971]
jak1和jak2激酶体外活性测试
[0972]
实验材料
[0973]
1.试剂及耗材
[0974][0975][0976]
2.实验仪器
[0977]
离心机(生产厂家：eppendorf，型号：5430)
[0978]
酶标仪(生产厂家：perkin elmer，型号：caliper ez readerⅱ)
[0979]
echo 550(生产厂家：labcyte，型号：echo 550)
[0980]
实验方法
[0981]
1.激酶反应过程
[0982]
(1)配制1
×
kinase buffer。
[0983]
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为1000nm，3倍稀释，10个浓度，双孔检测，在384孔板中配置成100倍终浓度的化合物。然后用echo550转移250nl到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250nl的100％dmso。
[0984]
(3)用1
×
kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
[0985]
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1
×
kinase buffer。
[0986]
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
[0987]
(6)用1
×
kinase buffer配制25/15倍终浓度的atp和kinase substrate的混合溶液。
[0988]
(7)加入15μl的25/15倍终浓度的atp和底物的混合溶液，起始反应。
[0989]
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
[0990]
(9)加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
[0991]
(10)用caliper ez reader读取转化率。
[0992]
2.数据分析
[0993]
计算公式
[0994][0995]
其中：conversion％_sample是样品的转化率读数；conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
[0996]
拟合量效曲线
[0997]
以浓度的log值作为x轴，百分比抑制率为y轴，采用分析软件graphpad prism5的log(inhibitor)vs.response-variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的ic
50
值。
[0998]
计算公式是y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logic50-x)*hillslope))
[0999]
ic
50
数据具体见表1。
[1000]
表1
[1001]
[1002]
[1003]
[1004][1005]
a《10nm；10nm《b《100nm；100nm《c《1000nm；d》1000nm。