一种杂环化合物及其制备方法、应用与流程

1.本发明属于化合物领域，具体涉及一类硅保护4-氨基的杂环类化合物2的直接金属化反应及其与不同亲电试剂r4lg反应，用于制备嘌呤核苷类似物式3的方法及应用。


背景技术：

2.嘌呤核苷类似物是重要的生物活性化合物，在抗肿瘤和抗病毒药物开发中具有重要意义。大量嘌呤核苷类似物显示了抗肿瘤、抗病毒、抗凝血等生物活性，其中瑞德西韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、替格瑞洛等嘌呤核苷类似物已经上市。
3.嘌呤类似物式2的7位修饰较为困难，因此相应的嘌呤核苷类似物也就难以获得。通常需要将结构式2a的4-氨基杂环类化合物上的7位卤代后，交换为碱金属【organ ic chemi stry front iers 2018,5,1992-1999.】或碱土金属【1)
4.bioorganic&medicinal chemistry letters 2012,22(12),4127-4132.2)journal of medicinal chemistry 2014,57(5),1812-1825.】，最后再与亲电试剂反应得到式5结构的5a和5b，具体如下：
[0005][0006][0007][0008]
以上基于嘌呤类似物式2的嘌呤核苷类似物的合成方法均有收率低于60％或路线
较长等问题。严重影响了工业化大生产。


技术实现要素：

[0009]
本发明是从易于制备、成本较低的式2a的4-氨基杂环类化合物出发，经由4-nh2临时硅保护，避免使用7-卤素取代步骤，即可直接将7-位金属化，并合成式3化合物，具有收率高、区域选择性好和易于工业化生产等显著的优势。
[0010]
本发明的技术方案如下：
[0011]
一种杂环化合物，其具有以下式3化合物的结构：
[0012][0013]
式3化合物中：r4选自含取代基的c1～c12的饱和或不饱和碳链，或选自如结构式4所示的羟基化合物结构，或选自如结构式5所示的n＝1～2的含环内氧原子的环状结构，或选自如结构式6所示的r8(c＝o)-片段；
[0014][0015]
其中r5、r6分别选自h、含取代基的c1～c12的饱和或不饱和的碳链、含取代基的芳香基，
[0016]
r7为硅烷保护基、苄基保护基、取代苄基保护基、甲氧基甲基保护基，
[0017]
r8选自含取代基的芳香基团或含取代基的c1～c12的饱和或不饱和碳链。
[0018]
优选方案为：所述式3化合物的结构式具体为如下式的式3a、3b、3c、4a、5a或5c：
[0019]
[0020]
本发明的另一个发明目的是提供上述杂环化合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0021]
(1)以下面式2a的4-氨基杂环类化合物为原料，将式2a中的4-氨基在碱的存在下，用卤代硅烷保护得式2化合物，
[0022][0023]
其中r为单硅烷保护氨基、双硅烷保护氨基或环二硅烷保护氨基；
[0024]
(2)将亲电试剂r4’lg溶解，或将r4’lg与稀土盐混合，得亲电试剂液；
[0025]
(3)在有机金属试剂存在的条件下，在温度为-20～-100℃，选择性脱除式2化合物7位上h后，再与步骤(2)中的亲电试剂液反应得到式3化合物，
[0026][0027]
当式3化合物中r4选自结构式4所示的羟基化合物结构时，r4’lg为r5(c＝o)r6结构；
[0028]
或当r4选自结构式5所示的n＝1～2的含环内氧原子的环状结构时，r4’lg为内酯结构；
[0029]
或当r4选自其他结构时，r4’lg为环氧化物；或r4’lg中的r4’同r4、lg选自卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
[0030]
进一步方案，步骤(1)中所述的碱选自三乙胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺、n，n-二甲基苯胺、甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、甲基卤化镁、乙基卤化镁、苯基卤化镁、异丙基卤化镁、异丙基卤化镁配合物或氢化钠；
[0031]
所述卤代硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、亚乙基四甲基二硅烷二氯化物；
[0032]
先将式2a化合物与溶剂混合形成悬浮液，再加入卤代硅烷混合；然后滴加碱，得式2化合物。
[0033]
进一步方案，步骤(2)中稀土盐为三氯化镧、三氯化铈或三氯化钕；所述r4’lg与稀土盐的摩尔比为1：0.5-2。
[0034]
进一步方案，步骤(3)中是在温度为-40～-70℃下选择性脱除式2化合物7位上h；
[0035]
式2化合物和有机金属试剂的摩尔比1：1～3，反应得到式3化合物的温度为-40～-70℃；
[0036]
所述有机金属试剂为烷基或芳基锂试剂、烷基镁试剂、叔丁醇钠、或叔丁醇钾。
[0037]
进一步方案，所述烷基或芳基锂试剂为甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂；所属烷基镁试剂包括异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂复合物、2-甲基丙基氯化
镁、2-甲基丙基氯化镁-氯化锂复合物、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁-氯化锂复合物。
[0038]
进一步方案，r4’lg作为内酯时，其结构包括：
[0039][0040]
当r4’lg作为内酯时，对应加成产物为如下式的式5a、式5b、式5c：
[0041][0042]
本发明的第三个发明目的是提供上述的一种杂环化合物的应用，所述式3化合物作为制备c-核苷衍生物的中间体。
[0043]
进一步方案，所述c-核苷衍生物的中间体为如下式的式5aa、式5cc、式7、式8、或式5ab化合物：
[0044][0045]
所以，本发明的合成路线如下：
[0046][0047]
式2中r为单硅烷保护氨基、双硅烷保护氨基或环二硅烷保护氨基，结构式如下：
[0048][0049]
式3化合物为新颖结构的嘌呤核苷类似物，可用于生物活性研究。其中含有式4、式5或式6结构的式3化合物可用于合成多种新型c-核苷衍生物的中间体，该中间体如下式：
[0050][0051]
式3化合物的结构还可以合成如下式的式5b结构，式5b还可经历已知的中间体7和8而合成瑞德西韦9，因而提供了一种更有效的瑞德西韦合成方法：
[0052][0053]
本发明具有以下有益效果：
[0054]
以化合物5b合成为例，现有制备工艺中是以如式2a的4-氨基杂环类化合物的卤代反应，易于生成5,7-二卤代衍生物，所以收率通常不高，如碘代反应，其收率为70-80％，经碘代中间体的糖苷化反应收率在40-60％之间【journal of medicinal chemistry 2014,
57(5),1812-1825，doi:10.1021/acs.oprd.0c00172】，所以两步合并收率一般在35-45％之间。由于式2a化合物的价格昂贵，低收率导致生产成本显著提高。而本技术是将式2a化合物直接金属化，从而减少了7-卤素取代这一步骤，简化了制备方法，并且本技术中基于式2a化合物的直接金属化和c-核苷加成的收率达到近80％有显著的成本优势。
[0055]
其次，为了提高金属交换效率，通常需要采用碘来取代式2a化合物成7-碘代式2a化合物，而碘每千克的价格高达200元，所以昂贵的碘取代又增加了成本。即便使用7-碘代式2a化合物进行金属交换反应，其与亲电试剂r4’lg反应的收率也较低。由于对于大多数r4’lg结构，除了羰基反应中心与式2a的金属化衍生物反应以外，羰基中心的alpha-h也会竞争性地与式2a的金属化衍生物反应，从而降低加成收率。
[0056]
本技术选用适当的碱来促进式2a中的4-nh2进行卤代硅烷保护，然后在温度为-20～-100℃下，用有机金属试剂(如正丁基锂)直接脱除式2化合物7-h。最后，对亲电试剂r4’lg进行加成反应；当r4’lg存在羰基alpha位活泼氢时，稀土盐的存在可以促进此加成反应的收率。
[0057]
即本技术采用成本较低的式2a的4-氨基杂环类化合物出发，经由4-nh2临时硅保护，避免使用7-卤素取代步骤，即可直接将式2a化合物7-位金属化，而合成式3化合物，具有收率高、区域选择性好和易于工业化生产等显著的优势。其总收率显著高于文献的7-卤代方案。
具体实施方式
[0058]
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0059]
实施例1
[0060][0061]
(1)将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于溶剂thf(四氢呋喃)(5ml)中，室温条件下加入tmscl(三甲基氯硅烷)(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加过量的正丁基锂(2.5m己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后保持在-60℃下搅拌2h；制得式2b化合物的同时脱除式2b化合物7位上h；
[0062]
(2)另外准备一个反应瓶，加入亲电试剂环氧乙烷(2.0mmol)和thf(10ml)，室温搅拌均匀得亲电试剂液；
[0063]
(3)将步骤(2)制得的亲电试剂液预冷至-60℃后加入步骤(1)中，继续在-60℃搅拌3h；然后逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，
[0064]
(4)将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物标准样品，收率79％，硅胶薄层色谱比移值0.35(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(s,1h),7.57(brs,2h),6.78(d,1h),6.43(d,1h),4.71(m,1h),3.65(m,2h),2.98(t,2h)；esi-ms：201.3(m na离子)。
[0065]
实施例2
60℃，并将上述锂化混合物加入此反应液中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物，收率69％，分析数据与化合物3a标准样品相同。
[0079]
实施例5
[0080][0081]
将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(2.4mmol)，随后降温至-60℃，滴加过量的正丁基锂(2.5m己烷溶液，3.8mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h；制得式2c化合物的同时脱除式2c化合物7位上h；
[0082]
另外准备一个反应瓶，加入环氧乙烷(2.0mmol)和thf(10ml)，并将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物式3a化合物，收率62％，分析数据与化合物3a标准样品相同。
[0083]
实施例6
[0084][0085]
将式2a化合物(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入nah(60％悬浮于矿物油中，2.1mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，1.1mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h；制得式2d化合物的同时脱除式2d化合物7位上h；。
[0086]
另外准备一个反应瓶，加入环氧乙烷(2.0mmol)和thf(10ml)，并将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物3a，收率69％，分析数据与化合物3a标准样品相同。
[0087]
实施例7
[0088][0089]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温
至0℃，加入nah(60％悬浮于矿物油中，1.1mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0090]
另外准备一个反应瓶，加入苄氯(2.0mmol)和thf(10ml)，并将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物3b标准样品，收率90％，硅胶薄层色谱比移值0.8(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(s,1h),7.48-7.59(m,1h),7.32-7.11(m,5h),6.80(d,1h),6.41(d,1h),4.05(s,2h)；esi-ms：247.5(m na离子)。
[0091]
实施例8
[0092][0093]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入nah(60％悬浮于矿物油中，1.1mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0094]
另外准备一个反应瓶，加入溴乙酸乙酯(2.5mmol)和thf(10ml)，将此溶液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物3c，收率82％，硅胶薄层色谱比移值0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(bs,1h),8.10(m,2h),7.25(d,j＝4.7hz,1h),7.00(d,j＝4.6hz,1h),4.15(q,j＝6.9hz,3h),3.78(s,2h),1.27(t,j＝6.9hz,4h).esi-ms：243.4(m na离子)。
[0095]
实施例9
[0096][0097]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0098]
另外准备一个反应瓶，加入s-(-)-甘油醛缩丙酮(2.0mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(2.0mmol)和无水四丁基氯化铵(2.0mmol)，室温搅拌5h，将此悬浊液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物4a标准样品，收率49％，硅胶薄层色谱比移值0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，esi-ms：287.3(m na离子)。
[0099]
实施例10
[0100][0101]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0102]
另外准备一个反应瓶，加入s-(-)-甘油醛缩丙酮(2.0mmol)、thf(10ml)、三氯化镧(2.2mmol)和无水四丁基氯化铵(2.0mmol)，室温搅拌5h，将此悬浊液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物4a，收率42％，分析数据与实施例8中的化合物4a标准样品相同。
[0103]
实施例11
[0104][0105]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入二异丙基乙基胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0106]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,4,6-四-o-苄基-d-葡萄糖-δ-内酯(1.2mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.2mmol)和无水四丁基氯化铵(1.2mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5a，收率67％，硅胶薄层色谱比移值0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，esi-ms：655.9(m-oh正离子)。
[0107]
对比例1
[0108][0109]
将化合物2a(1.0mmol)溶于dmf(5ml)中，冷却至0℃，分批加入n-碘代丁二酰亚胺(1.0mmol)，0℃继续搅拌3h，随后在40℃以下浓缩反应液，再加入水析出固体，过滤并水洗得到产物2a-i，收率75％，esi-ms：283.3(m na正离子)，核磁数据与文献【cn108348526a】一致。
[0110][0111]
将化合物2a-i(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0112]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,4,6-四-o-苄基-d-葡萄糖-δ-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5a，收率20％，分析数据与化合物5a标准样品相同。
[0113]
对比例1与实施例11对比发现：本技术实施例10制备的化合物5a的收率为67％，而对比例1制备的化合物5a的收率为20％，所以本技术的制备方法不仅减少了7-卤素取代这一步骤，简化了制备方法，而且还显著提高了最终产品的收率。
[0114]
实施例12
[0115][0116]
将实施例10制备的化合物5a(1mmol)溶于dcm(5ml)中，冷却至0℃，加入三乙基硅烷(2.5mmol)，继续搅拌10min，再加入三氟化硼乙醚(1.2mmol)。将此混合物逐步热至室温，继续搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液并分液，将有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩并柱层析得到产品5aa，收率82％，esi-ms：679.9(m na正离子)。
[0117]
实施例13
[0118][0119]
将上述实施例10制备的化合物5a(1mmol)在dcm(5ml)中的溶液冷却至-35℃，加入三氟乙酸(3mmol)，再加入tmsotf(6mmol)和tmscn(6mmol)在dcm(5ml)中预冷至-40℃的混合溶液，随后将此混合物在-30℃搅拌30min，并加入预冷至-10℃的koh水溶液中终止，将此混合物分液后，有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩、并柱层析得到产物5ab，收率43％，esi-ms：
705.0(m na正离子)。
[0120]
实施例14
[0121][0122]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0123]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b标准样品，收率79％，硅胶薄层色谱比移值0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，esi-ms：535.8(m-oh正离子)，核磁数据与文献一致【doi：10.1038/nature17180】。
[0124]
实施例15
[0125][0126]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0127]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，并将上述锂化混合物加入此反应液中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b标准样品，收率77％，分析数据与5b标准样品一致。
[0128]
对比例2
[0129]
[0130]
将对比例1制备的化合物2a-i(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0℃搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0131]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率27％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
[0132]
对比例2与实施例14对比发现：本技术实施例13制备的化合物5b的收率为79％，而对比例2制备的化合物5b的收率为27％。所以本技术的制备方法不仅减少了7-卤素取代这一步骤，简化了制备方法，而且还显著提高了最终产品的收率。
[0133]
实施例16
[0134][0135]
将实施例13制备的化合物5b(1mmol)在dcm(5ml)中的溶液冷却至-40℃，加入三氟乙酸(3mmol)，再加入tmsotf(6mmol)和tmscn(6mmol)在dcm(5ml)中预冷至-40℃的混合溶液，随后将此混合物在-30℃搅拌30min，并加入预冷至-10℃的koh水溶液中终止，将此混合物分液后，有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩、并柱层析得到产物7，收率72％，分析数据与文献【doi:10.1021/acs.oprd.0c00172】一致。
[0136][0137]
将上述制备的化合物7(1mmol)溶于dcm(5ml)中冷却至-20℃，加入三氯化硼(1m dcm溶液，3.4mmol)，继续在-20℃搅拌3h，随后加入甲醇(30ml)，将此混合物在-10度以下浓缩至无溶剂流出，再加甲醇(30ml)浓缩至无溶剂流出，随后将此混合物加入碳酸钾水溶液(20％)，逐步热至室温，析出固体，过滤，水洗，并干燥，得到产物8，收率80％，分析数据与文献【doi:10.1038/nature17180】一致。
[0138]
实施例17
[0139]
[0140]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入n，n-二异丙基乙胺(2.0mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁-氯化锂(1.0m四氢呋喃-甲苯溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0141]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率53％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
[0142]
实施例18
[0143][0144]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至0℃，加入nah(60％悬浮于矿物油中，1.1mmol)，随后在0度搅拌30min，再降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，2.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0145]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率52％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
[0146]
实施例19
[0147][0148]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0149]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)和无水四丁基氯化铵(1.1mmol)，室温搅拌过夜，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率75％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
[0150]
实施例20
[0151][0152]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0153]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化镧(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率60％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
[0154]
实施例21
[0155][0156]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0157]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化铈(1.1mmol)，室温搅拌24h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5b，收率43％，分析数据与化合物5b标准样品相同。
[0158]
实施例22
[0159][0160]
将化合物2a(1.0mmol)悬浮于thf(5ml)中，室温下加入tmscl(1.1mmol)，随后降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5m己烷溶液，3.2mmol)，滴毕后-60℃搅拌2h。
[0161]
另外准备一个反应瓶，加入2,3,5-三苄氧基-d-阿拉伯糖酸-1,4-内酯(1.1mmol)、thf(10ml)、三氯化钕(1.1mmol)，室温搅拌5h，将此反应液预冷至-60℃，加入上述锂化混合物中。将此混合物继续在-60℃搅拌3h，逐步热至-20℃，加入醋酸(3mmol)淬灭反应，再将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。最后将所得有机相浓缩后柱层析得到产物5c，收率75％，硅胶薄层色谱比移值0.47(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，h-nmr
(400mhz,dmso-d6)8.05(s,1h),7.86(s,1h),7.81(s,1h),7.64(s,1h),7.3～7.1(m,10h),6.95(m,1h),6.71(m,1h),5.34(m,1h),4.65(m,6h),4.71(m,1h),2.5(m,2h)；esi-ms：429.4(m-oh正离子)。
[0162]
实施例23
[0163][0164]
将上述制备的化合物5c(1mmol)溶于dcm(5ml)中，冷却至0℃，加入三乙基硅烷(2.5mmol)，继续搅拌10min，再加入三氟化硼乙醚(1.2mmol)。将此混合物逐步热至室温，继续搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液并分液，将有机相用饱和食盐水洗涤、浓缩并柱层析得到产品5cc，收率70％，esi-ms：453.4(m na正离子)。
[0165]
本发明显示并详细描述的信息足以实现本发明的上述目的，因此，本发明的范围不被除所附权利要求之外的任何内容所限制，其中除了明确说明外，所用元素的单数形式并不是指“一个和唯一”，而是指“一个或更多”。对本领域一般技术人员来说，所有公知的上述优选的实施方案和附加实施方案部分的结构、组成和功能上的等价物因此引入本文作参考，而且试图被本发明的权利要求所涵盖。