一种用于制备沃诺拉赞的中间体化合物的制作方法

1.本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体化合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.富马酸沃诺拉赞，化学式为5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由日本武田制药研发的一种钾离子(k

)竞争性酸泵抑制剂(p-cab)，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，富马酸沃诺拉赞的代谢与肝药酶cyp2c19相关性较少，同时富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药在靶向器官胃中以高浓度吸收，在给药第一天便能产生近乎最大的药效，而且该效应可持续24小时，富马酸沃诺拉赞结构如下所示：
[0003][0004]
专利cn102421753报道的合成路线采用氰基还原为醛，但反应操作比较繁琐，没有避开还原氨化等反应步骤，该步骤可能会引入具有基因毒性警示结构的醛基，影响终产物的产品质量；
[0005][0006]
专利cn104860923报道了采用将氰基还原为胺基的方法，然后与多聚甲醛和硼氢化钠反应，反应路线较短，但是也没有避开需要还原的步骤，操作过程中需要用到氢化等危险操作，同时用到了毒性较大的多聚甲醛，需要繁琐的后处理过程以避免多聚甲醛的残留，同时在用还原剂还原亚胺的过程中，不可避免的会引入其他过度还原杂质；
[0007][0008]
专利cn107778286a提到，现有技术的合成工艺中需要经最后还原反应得到n-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲胺，并由此产生一系列关键杂质如下：
[0009][0010]
这是由于还原胺化引入甲基步骤的活性较高，容易生成多取代杂质，同时在还原亚胺的过程中会引起其他官能团的还原，而且甲胺极易挥发，容易导致杂质的生成。
[0011]
综上所述，虽然现有文献已经公开了多种沃诺拉赞的制备方法，但是依然存在反应路线较长、反应操作过程繁琐，不适合工业化生产的问题，并且反应过程中引入卤代烷、多聚甲醛等具有基因毒性的物质，增加了后处理的难度，也为产品的质量带来一定的安全隐患，并且经过研究发现，现有文献公开的路线多会产生杂质a、杂质b、杂质c、杂质d、杂质e、杂质f等，且不容易去除。因此，开发相对绿色、经济、环保的合成路线依然相当重要，有必要提供既适合工业化生产，又可以有效避免有毒杂质的残留的新的合成方法。


技术实现要素：

[0012]
针对目前制备沃诺拉赞的过程中所存在的操作过程繁琐和需要氢化还原等危险操作，以及杂质引入过多残留的问题，本发明旨在提供一种用于制备富马酸沃诺拉赞的新中间体化合物，并提供了该中间体化合物用于制备富马酸沃诺拉赞的方法。该方法可以避免使用氢化还原等危险反应步骤，改变引入氮甲基合成思路，最大程度减少甚至避免杂质a、b、c、d、e、f等基因毒性杂质的产生；另外该方法操作相对简单、反应高效、绿色安全，适于
工业化生产富马酸沃诺拉赞。
[0013]
本发明的具体技术内容如下：
[0014]
首先，本发明提供一种用于制备沃诺拉赞的中间体化合物，其结构如式i所示：
[0015][0016]
其次，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，具体制备步骤包括：
[0017][0018]
优选地，中间体化合物i用于制备富马酸沃诺拉赞的方法具体包括：
[0019]
步骤一：将naoh溶于水中，然后搅拌降温，加入br2，保温搅拌，然后滴加式i化合物5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的有机溶液，滴加完毕后室温搅拌，然后升温，保温搅拌，反应结束后调ph至1～2，再用碱液调ph，抽滤，滤液减压浓缩后重结晶，得到固体式ii化合物；
[0020]
步骤二：将式ii化合物溶于有机溶剂中，加入碱，甲基化试剂，加热，保温回流反应；回流结束后，降至室温，后处理得固体产物式iii化合物；
[0021]
步骤三：将式iii化合物加入到甲醇水溶液中，升温溶解后加入富马酸，保温搅拌，然后降温，继续搅拌，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞。
[0022]
优选地，步骤一中所述的有机溶液中使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙腈中的一种或几种；优选为乙腈。
[0023]
优选地，步骤一中所述的有机溶液中式i化合物与有机溶剂的质量体积比为1:1～5，质量以g计，体积以ml计；优选为1：3。
[0024]
优选地，步骤一中式i化合物与naoh和br2的摩尔比为1:1.5～4:1～2。
[0025]
优选地，步骤一中所述的搅拌降温的温度为-10～5℃；优选为0℃。
[0026]
优选地，步骤一中所述的保温搅拌的温度为60～100℃；优选为80℃。
[0027]
优选地，步骤一中所述的ph为10～12；优选为11。
[0028]
优选地，步骤二中所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘甲烷；更优选
为碳酸二甲酯。
[0029]
优选地，步骤二中所述的式ii化合物与甲基化试剂的摩尔比为1：1～4。
[0030]
优选地，步骤二中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或者几种；优选为碳酸钾、碳酸钠。
[0031]
优选地，步骤二中所述的式ii化合物与碱的摩尔比为1：1～4。
[0032]
优选地，步骤二中所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或者几种。
[0033]
优选地，步骤二中所述的式ii化合物与有机溶剂的质量体积比为1：5～20；优选为1：6～10；其中质量以g计，体积以ml计。
[0034]
优选地，步骤二中所述的保温回流的时间为12～36h；优选为20～25h。
[0035]
优选地，步骤二中反应结束后的后处理过程具体包括：
[0036]
向溶液中加入一至两倍体积量(反应液计算)的纯化水，一至两倍体积量(反应液计算)的乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用一至两倍体积量(反应液计算)的乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用一倍体积量(反应液计算)的饱和食盐水洗涤3～5次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压浓缩，浓缩完毕后加入2～6倍体积质量比(以式ii化合物计算)乙酸乙酯和2～6倍体积质量比(以式ii化合物计算)的石油醚，搅拌10～30min，继续滴加4～12倍体积质量比(以式ii化合物计算)的石油醚，滴加完毕后搅拌1～2h，抽滤，滤饼真空干燥，得类白色固体。
[0037]
优选地，步骤三中成盐精制的溶剂为40％～80％甲醇水溶液；优选为70％甲醇水溶液。
[0038]
优选地，步骤三中式iii化合物与富马酸的摩尔比为1:1～1.5；优选为1:1～1.2。
[0039]
优选地，步骤三中所述的保温搅拌的时间为0.5～1h。
[0040]
优选地，步骤三中所述的降温温度为0～10℃。
[0041]
优选地，步骤三中所述的继续搅拌的时间为0.5～2h。
[0042]
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
[0043]
首先，本发明提供了一种用于制备沃诺拉赞的中间体化合物i；其次，本发明提供的制备方法避免了氰基转化为胺基过程中的危险性较高的氢化反应操作；本发明制备沃诺拉赞的技术方案在引入n-甲基基团的反应时，避免了诸如卤代烃和醛等具有基因毒性警示结构的反应物的使用，同时避免了杂质a、b、c、e、f的生成，杂质含量进一步降低，终产物纯度较高，总收率提高。本发明技术方案起始物料易得、绿色无毒，为富马酸沃诺拉赞的工业化生产制备提供了一条安全高效、绿色环保的的工艺路线。
具体实施方式
[0044]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0045]
实施例1式i化合物的制备
[0046]
称取5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯39.5g，加入到120ml甲醇中，然后加入5.88g nacn，升温到50℃，保温反应2.0h，反应完毕后，加入适量硫
代硫酸钠，搅拌0.5h，然后降温到0-10℃，开始滴加360ml水，滴加过程中有固体生成，滴加完毕后，抽滤，真空干燥，得到固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙腈30.08g，收率88.16％。
[0047]
将30.08g 5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙腈溶于100ml四氢呋喃溶液中，加入6g 20％naoh水溶液，升温到55℃，滴加30％双氧水溶液12.0g，滴加完毕后，保温反应1h，反应完毕后降温到5℃，滴加纯化水300ml，滴加过程中出现固体，滴加完毕后保温搅拌1h，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得固体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺27.31g，收率86.24％。
[0048]
结构确证：esi-ms(m/z):359.33[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ：8.70～8.76(m,1h)，8.60～8.61(d,j＝2.0hz,1h)，7.69～7.72(m,1h)，7.44～7.46(m,2h)，7.35～7.39(m,1h)，7.14～7.20(m,2h)，7.01～7.04(t,j＝4.5hz,1h)，6.68(d,j＝1.8hz,1h)；4.55(s,2h)
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ：161.6，160.2，159.8，153.4，148.1，135.5，135.0，133.5，131.3，129.0，128.0，123.5～123.6，119.8，118.8～118.9，117.0，115.3～115.5。
[0049]
纯度检测：[hplc面积归一化法：色谱柱waters symmetry-c18柱(4.6mm
×
250mm，5μm)；流动相a：0.1％磷酸水；b：乙腈；梯度洗脱0-40min a(70％)：b(30％)；40-50min a(30％)：b(70％)，检测波长:235nm；柱温35℃；流速1.0ml/min]。
[0050]
实施例2富马酸沃诺拉赞(式iv)的制备
[0051]
将7.57gnaoh溶于15ml水中，然后搅拌降温到0℃，加入19.01g br2，保温搅拌1.0h，然后保持0℃滴加5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的乙腈溶液(中间体i 34.0g，乙腈溶液100ml)，滴加完毕后室温搅拌0.5h，然后升温到80℃，保温搅拌1.0h，反应结束后用盐酸调ph至1-2，搅拌0.5h后，再用碱液调ph至11，抽滤，滤液减压浓缩后重结晶，得到固体28.51g，收率90.04％。
[0052]
将28.51g的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺溶于200ml二甲亚砜溶液中，加入20.26g碳酸钾，15.37g的碳酸二甲酯，加热到120℃，保温回流20h，回流结束后，降至室温，向溶液中加入400ml纯化水，400ml乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用200ml饱和食盐水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压浓缩，浓缩完毕后，加入60ml的乙酸乙酯和60ml的石油醚，搅拌10min，继续滴加120ml石油醚，滴加完毕后搅拌1h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体27.11g收率91.26％。hplc纯度99.69％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d未检出。
[0053]
将得到的上述固体加入到70％的甲醇水溶液中，升温到60～65℃全溶，然后加入9.98g富马酸，保温搅拌0.5h，然后降温到0～10℃，保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞固体32.72g，收率90.45％，hplc纯度99.96％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d0.01％。
[0054]
纯度检测：[hplc面积归一化法：色谱柱ultimate xb-c18柱(4.6mm
×
250mm，5μm)；流动相0.04mol/l磷酸二氢钠缓冲液(磷酸调至ph 6.0)∶乙腈＝3∶7；检测波长254nm；柱温30℃；流速1.0ml/min]。
[0055]
实施例3富马酸沃诺拉赞(式iv)的制备
[0056]
将5.68gnaoh溶于15ml水中，然后搅拌降温到0℃，加入15.84g br2，保温搅拌
1.0h，然后保持0℃滴加5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的乙腈溶液(中间体i 34.0g，乙腈溶液70ml)，滴加完毕后室温搅拌0.5h，然后升温到80℃，保温搅拌1.0h，反应结束后用盐酸调ph至1-2，搅拌0.5h后，再用碱液调ph至11，抽滤，滤液减压浓缩后重结晶，得到固体27.28g，收率86.16％。
[0057]
将27.28g的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺溶于300ml二甲亚砜溶液中，加入11.91g碳酸钾，7.69g的碳酸二甲酯，加热到120℃，保温回流20h，回流结束后，降至室温，向溶液中加入400ml纯化水，400ml乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用200ml饱和食盐水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压浓缩，浓缩完毕后加入60ml的乙酸乙酯和60ml的石油醚，搅拌10min，继续滴加120ml石油醚，滴加完毕后搅拌1h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体26.35g收率88.69％。hplc纯度99.69％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d未检出。
[0058]
将得到的上述固体加入到80％的甲醇水溶液中，升温到60～65℃全溶，然后加入10.64g富马酸，保温搅拌1h，然后降温到0～10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞固体31.88g，收率90.21％，hplc纯度99.95％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d0.01％。
[0059]
实施例4富马酸沃诺拉赞(式iv)的制备
[0060]
将15.14gnaoh溶于15ml水中，然后搅拌降温到0℃，加入33.26g br2，保温搅拌1.0h，然后保持0℃滴加5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的乙腈溶液(中间体i 34.0g，乙腈溶液160ml)，滴加完毕后室温搅拌0.5h，然后升温到80℃，保温搅拌1.0h，反应结束后用盐酸调ph至1-2，搅拌0.5h后，再用碱液调ph至11，抽滤，滤液减压浓缩后重结晶，得到固体24.43g，收率86.23％。
[0061]
将24.43g的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺溶于150ml二甲亚砜溶液中，加入47.67g碳酸钾，30.74g的碳酸二甲酯，加热到120℃，保温回流20h，回流结束后，降至室温，向溶液中加入400ml纯化水，400ml乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用200ml饱和食盐水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压浓缩，浓缩完毕后加入60ml的乙酸乙酯和60ml的石油醚，搅拌10min，继续滴加120ml石油醚，滴加完毕后搅拌1h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体26.01g收率87.56％。hplc纯度99.69％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d未检出。
[0062]
将得到的上述固体加入到40％的甲醇水溶液中，升温到60～65℃全溶，然后加入12.03g富马酸，保温搅拌0.5h，然后降温到0～10℃，保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞固体31.25g，收率90.06％，hplc纯度99.95％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d0.01％。
[0063]
实施例5富马酸沃诺拉赞(式iv)的制备
[0064]
将7.57gnaoh溶于15ml水中，然后搅拌降温到0℃，加入16.63g br2，保温搅拌1.0h，然后保持0℃滴加5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的乙腈溶液(中间体i 34.0g，甲醇溶液100ml)，滴加完毕后室温搅拌0.5h，然后升温到80℃，保温搅拌1.0h，反应结束后用盐酸调ph至1-2，搅拌0.5h后，再用碱液调ph至11，抽滤，滤液减压浓
缩后重结晶，得到固体28.40g，收率89.69％。
[0065]
将28.40g的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺溶于200mln,n-二甲基甲酰胺溶液中，加入15.58g碳酸钠，21.44g的硫酸二甲酯，加热到100℃，保温回流20h，回流结束后，降至室温，向溶液中加入400ml纯化水，400ml乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用200ml饱和食盐水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压浓缩，浓缩完毕后加入60ml的乙酸乙酯和60ml的石油醚，搅拌10min，继续滴加120ml石油醚，滴加完毕后搅拌1h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体25.44g收率85.62％。hplc纯度99.69％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d未检出。
[0066]
将得到的上述固体加入到70％的甲醇水溶液中，升温到60～65℃全溶，然后加入9.75g富马酸，保温搅拌0.5h，然后降温到0～10℃，保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞固体31.79g，收率90.43％，hplc纯度99.96％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d0.01％。
[0067]
实施例6富马酸沃诺拉赞(式iv)的制备
[0068]
将7.57gnaoh溶于15ml水中，然后搅拌降温到0℃，加入16.63g br2，保温搅拌1.0h，然后保持0℃滴加5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的乙腈溶液(中间体i 34.0g，甲醇溶液100ml)，滴加完毕后室温搅拌0.5h，然后升温到80℃，保温搅拌1.0h，反应结束后用盐酸调ph至1-2，搅拌0.5h后，再用碱液调ph至11，抽滤，滤液减压浓缩后重结晶，得到固体28.36g，收率89.56％。
[0069]
将28.36g的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺溶于200ml二甲亚砜溶液中，加入8.25g氢氧化钾，15.37g的碳酸二甲酯，加热到120℃，保温回流20h，回流结束后，降至室温，向溶液中加入400ml纯化水，400ml乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用200ml饱和食盐水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压浓缩，浓缩完毕后加入60ml的乙酸乙酯和60ml的石油醚，搅拌10min，继续滴加120ml石油醚，滴加完毕后搅拌1h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体25.63g收率86.26％。hplc纯度98.76％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d未检出。
[0070]
将得到的上述固体加入到70％的甲醇水溶液中，升温到60～65℃全溶，然后加入9.75g富马酸，保温搅拌0.5h，然后降温到0～10℃，保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞固体30.89g，收率90.32％，hplc纯度99.93％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d0.02％。
[0071]
实施例7富马酸沃诺拉赞(式iv)的制备
[0072]
将19.92gnaoh溶于15ml水中，然后搅拌降温到0℃，加入39.60g br2，保温搅拌1.0h，然后保持10℃滴加5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的乙腈溶液(中间体i 34.0g，乙腈溶液200ml)，滴加完毕后室温搅拌0.5h，然后升温到80℃，保温搅拌1.0h，反应结束后用盐酸调ph至1-2，搅拌0.5h后，再用碱液调ph至11，抽滤，滤液减压浓缩后重结晶，得到固体25.73g，收率81.26％。
[0073]
将25.73g的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺溶于200ml二甲亚砜溶液中，加入51.76g碳酸钾，34.86g的碳酸二甲酯，加热到120℃，保温回流10h，回流结
束后，降至室温，向溶液中加入400ml纯化水，400ml乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用200ml饱和食盐水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压浓缩，浓缩完毕后加入60ml的乙酸乙酯和60ml的石油醚，搅拌10min，继续滴加120ml石油醚，滴加完毕后搅拌1h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体21.55g收率82.38％。hplc纯度98.76％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d未检出。
[0074]
将得到的上述固体加入到70％的甲醇水溶液中，升温到60～65℃全溶，然后加入7.93g富马酸，保温搅拌0.5h，然后降温到0～10℃，保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞固体25.98g，收率89.98％，hplc纯度98.89％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d0.06％。
[0075]
实施例8富马酸沃诺拉赞(式iv)的制备
[0076]
将7.57gnaoh溶于15ml水中，然后搅拌降温到0℃，加入19.01g br2，保温搅拌1.0h，然后保持0℃滴加5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-乙酰胺的乙腈溶液(中间体i 34.0g，乙腈溶液100ml)，滴加完毕后室温搅拌0.5h，然后升温到80℃，保温搅拌1.0h，反应结束后用盐酸调ph至1-2，搅拌0.5h后，再用碱液调ph至11，抽滤，滤液减压浓缩后重结晶，得到固体28.47g，收率89.96％。
[0077]
将28.47g的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺溶于200ml二甲亚砜溶液中，加入20.26g碳酸钾，15.37g的碳酸二甲酯，加热到120℃，保温回流20h，回流结束后，降至室温，向溶液中加入400ml纯化水，400ml乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸调节ph为8-9，调节完毕后搅拌5-10min，静置分液，下层溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次，然后合并乙酸乙酯相，用200ml饱和食盐水洗涤3次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，40～50℃减压浓缩，浓缩完毕后加入40ml的乙酸乙酯和40ml的石油醚，搅拌10min，继续滴加80ml石油醚，滴加完毕后搅拌1h，抽滤，滤饼20～30℃真空干燥，得类白色固体24.41g收率82.18％。hplc纯度99.62％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d未检出。
[0078]
将得到的上述固体加入到70％的甲醇水溶液中，升温到60～65℃全溶，然后加入8.98g富马酸，保温搅拌0.5h，然后降温到0～10℃，保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼真空干燥，得到富马酸沃诺拉赞固体29.12g，收率89.43％，hplc纯度99.94％，杂质a、b、c、e、f未检出，杂质d0.02％。