杂环类BTK抑制剂的制作方法

技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐、稳定同位素衍生物、异构体及其前药：其中：a为其中
→
标示a连接到苯环，标示a连接到e；环k为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被一个或多个选自卤素、氰基、c
1-6
烷基或-or
a
的取代基所取代；e为c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自d、卤素、氰基、-or
b
、-nr
b
r
c
、-coor
b
、-c(o)r
b
、-c(o)nr
b
r
c
、或r
e
的取代基所取代；r
e
为c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或3-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选被卤素、氰基、-or
b
、-nr
b
r
c
、-coor
b
、-c(o)r
b
或-c(o)nr
b
r
c
的取代基所取代；r1为h、卤素、-or
a
或c
1-6
烷基；r
a
为c
1-6
烷基，其中所述烷基的一个或多个氢任选被d或氟所取代；且r
b
和r
c
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或4-6元杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，e为c
1-6
烷基，其中所述烷基的一个或多个氢任选被d或氟所取代。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，e为c
3-7
单环环烷基或含n和/或o的4-8元单环杂环基，所述单环环烷基和单环杂环基任选被一个或多个选自d、卤素、-or
b
、-nr
b
r
c
、-coor
b
、-c(o)r
b
、-c(o)nr
b
r
c
或c
1-6
烷基的取代基所取代，其中所述烷基取代基的一个或多个氢任选进一步被卤素、-or
b
或-nr
b
r
c
所取代；r
b
和r
c
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或含n和/或o的4-6元杂环基。4.根据权利要求1或3所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，e为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述环烷基和杂环基任选被一个或多个选自d、氟、-or
b
、-nr
b
r
c
、-coor
b
、-c(o)r
b
、-c(o)nr
b
r
c
或c
1-2
烷基的取代基所取代，其中所述烷基取代基的一个或多个氢任选进一步被氟、-oh或-nh2所取代；r
b
和r
c
各自独立地选自h、c
1-2
烷基、c
3-6
环烷基或含n和/或o的4-6元杂环基(例如吗啉基)。5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，e为c
5-10
多环环烷基或含o的5-10元多环杂环基，所述多环环烷基和多环杂环基任选被一个或多个选自d、卤素、-or
b
、-nr
b
r
c
、-coor
b
、-c(o)r
b
、-c(o)nr
b
r
c
或c
1-6
烷基的取代基所取代，其中所述烷基取代基的一个或多个氢任选进一步被卤素、-or
b
或-nr
b
r
c
所取代；r
b
和r
c
各自独
立地选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或含n和/或o的4-6元杂环基。6.根据权利要求1或5所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，e为g为h、氟、-or
b
、-nr
b
r
c
、-coor
b
、-c(o)r
b
、-c(o)nr
b
r
c
或c
1-2
烷基，其中所述烷基的一个或多个氢任选被氟、-oh或-nh2所取代；r
b
和r
c
各自独立地选自h、c
1-2
烷基、c
3-6
环烷基或含n和/或o的4-6元杂环基(例如吗啉基)。7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，环k为苯基，其中所述苯基任选被一个或两个选自卤素或-or
a
的取代基所取代，优选环k为r
a
为c
1-2
烷基，其中所述烷基的一个或多个氢任选被d所取代。8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，r1为h或氟，优选r1为h。9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其立体异构体，其结构如下：
10.权利要求9的化合物，其为：
11.权利要求9的化合物，其为：
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物、异构体及其前药和一种或多种可药用的载体、辅料或额外的药物，其中所述额外的药物可为小分子化学治疗剂或大分子免疫和/或炎症调节剂。13.一种预防或治疗由btk或其c481突变体介导的相关疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物、异构体及其前药，或包含所述化合物的药物组合物，其中由btk及其c481突变体介导的疾病为癌症、淋巴瘤、白血病、自身免疫性疾病或炎性疾病等。14.根据权利要求13的方法，其中所述疾病为b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、狼疮性肾炎、干燥综合症、igg4相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少症、天疱疮。

技术总结
本发明涉及作为Bruton酪氨酸激酶(BTK)及其C481突变体抑制剂的杂环类化合物或其可药用的盐。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。本发明还涉及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明的化合物可用于治疗和/或预防BTK或其C481突变体介导的相关性疾病，特别是肿瘤和自身免疫性疾病。病。病。


技术研发人员：ꢀ(51)Int.Cl.C07D471/04
受保护的技术使用者：北京诺诚健华医药科技有限公司
技术研发日：2020.08.20
技术公布日：2022/2/23