一种法匹拉韦盐及其晶型和制备方法与流程

1.本发明属于药物领域，涉及一种法匹拉韦盐及其晶型和制备方法。


背景技术：

2.法匹拉韦(t-705，favipiravir，cas号259793-96-9)化学名称为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，由日本富山化学工业株式会社开发，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流感。
3.法匹拉韦市售剂型采用法匹拉韦晶型α，该晶型溶解度低，制剂规格大，日用剂量大，第一日需服用两次，每次1600mg(8片)，非常不利于患者的服用，患者顺应性不高。
4.cn201180055060.8公开了一种法匹拉韦钠盐及其晶型，但该钠盐的晶型溶解度低、熔点低，制剂时不易粉碎，加热容易脱水转晶，且容易出现软化和变质的情况。通常而言，无定形在水中溶解性优于晶体，但用该盐的无定形所制备而成的冻干制剂溶解性差，向该冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变成难溶性的块状物，需要花费长时间才能溶解(参见cn111214446a背景技术的描述)。
5.cn201180055096.6公开了一种葡甲胺盐及其晶型，但经研究发现其水合物稳定性差，容易转化为无水物的晶体，其无水晶型吸湿性强，稳定性差。
6.因此，仍然需要研究一种溶解度高、稳定性好的法匹拉韦的药学上可接受的法匹拉韦盐及其晶型，以获得更具有使用便利性的盐及晶型和具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好的方法。


技术实现要素：

7.为解决上述问题，本发明提供一种法匹拉韦的盐及其晶型、制备方法和用途。
8.第一方面，本发明提供一种法匹拉韦的盐。
9.一种法匹拉韦的盐，所述法匹拉韦的盐包括法匹拉韦氨丁三醇盐、法匹拉韦l-赖氨酸盐、法匹拉韦l-精氨酸盐、法匹拉韦l-组氨酸盐或法匹拉韦哌嗪盐。
10.所述法匹拉韦的盐，可以为晶体形式或非晶体形式。在一些实施方式中，所述法匹拉韦的盐为晶体形式，更有利于制备和应用。在一些实施方式中，所述法匹拉韦的盐包括晶体形式的法匹拉韦氨丁三醇盐、晶体形式的法匹拉韦l-赖氨酸盐、晶体形式的法匹拉韦l-精氨酸盐、晶体形式的法匹拉韦l-组氨酸盐或晶体形式的法匹拉韦哌嗪盐。
11.根据本发明的实施例，所述法匹拉韦的盐和/或晶体形式的法匹拉韦的盐包括：法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i、法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i、法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii、法匹拉韦l-精氨酸盐晶型i、法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i或法匹拉韦哌嗪盐晶型i。
12.根据本发明的一些实施例，所述晶体形式的法匹拉韦l-赖氨酸盐包括或为法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i或法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii。
13.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.92
°±
0.2
°
、16.63
°±
0.2
°
和20.72
°±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述法匹拉韦l-赖氨酸盐
晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.92
°±
0.2
°
、13.36
°±
0.2
°
、14.39
°±
0.2
°
、16.63
°±
0.2
°
、20.72
°±
0.2
°
、25.17
°±
0.2
°
、26.85
°±
0.2
°
、28.52
°±
0.2
°
、29.88
°±
0.2
°
和33.81
°±
0.2
°
处具有特征峰。
14.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i具有基本上如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
15.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i的差示扫描量热图谱中，在150-250℃具有吸热峰和放热峰，所述吸热峰的峰值在185-195℃，所述放热峰的峰值在210-220℃。
16.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i具有基本上如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
17.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i具有基本上如图3所示的热重分析图谱。
18.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.87
°±
0.2
°
、15.88
°±
0.2
°
、16.26
°±
0.2
°
、18.07
°±
0.2
°
、18.90
°±
0.2
°
、20.52
°±
0.2
°
、23.04
°±
0.2
°
、27.94
°±
0.2
°
和34.98
°±
0.2
°
处具有特征峰。
19.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：6.84
°±
0.2
°
、7.87
°±
0.2
°
、8.58
°±
0.2
°
、11.94
°±
0.2
°
、12.46
°±
0.2
°
、14.20
°±
0.2
°
、15.88
°±
0.2
°
、16.26
°±
0.2
°
、18.07
°±
0.2
°
、18.90
°±
0.2
°
、20.52
°±
0.2
°
、20.97
°±
0.2
°
、22.13
°±
0.2
°
、22.46
°±
0.2
°
、23.04
°±
0.2
°
、24.26
°±
0.2
°
、25.17
°±
0.2
°
、26.20
°±
0.2
°
、27.36
°±
0.2
°
、27.56
°±
0.2
°
、27.94
°±
0.2
°
、28.78
°±
0.2
°
和34.98
°±
0.2
°
处具有特征峰。
20.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii具有基本上如图4所示的x-射线粉末衍射图谱。
21.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii的差示扫描量热图谱中，在150-250℃具有吸热峰和放热峰，所述吸热峰的峰值在175-185℃，所述放热峰的峰值在200-210℃。
22.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii具有基本上如图5所示的差示扫描量热分析图谱。
23.所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii具有基本上如图6所示的热重分析图谱。
24.在一些实施例中，所述晶体形式的法匹拉韦l-精氨酸盐为法匹拉韦l-精氨酸盐晶型i。
25.所述法匹拉韦l-精氨酸晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.13
°±
0.2
°
、9.42
°±
0.2
°
、10.87
°±
0.2
°
、18.77
°±
0.2
°
、18.97
°±
0.2
°
、19.75
°±
0.2
°
、23.65
°±
0.2
°
、28.80
°±
0.2
°
和30.61
°±
0.2
°
处具有特征峰。
26.所述法匹拉韦l-精氨酸晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.13
°±
0.2
°
、9.42
°±
0.2
°
、10.87
°±
0.2
°
、16.83
°±
0.2
°
、17.87
°±
0.2
°
、18.77
°±
0.2
°
、18.97
°±
0.2
°
、19.53
°±
0.2
°
、19.75
°±
0.2
°
、21.18
°±
0.2
°
、21.62
°±
0.2
°
、23.19
°±
0.2
°
、23.65
°±
0.2
°
、24.86
°±
0.2
°
、25.56
°±
0.2
°
、26.34
°±
0.2
°
、26.95
°±
0.2
°
、28.36
°±
0.2
°
、28.80
°±
0.2
°
、29.98
°±
0.2
°
、30.61
°±
0.2
°
、32.03
°±
0.2
°
、32.74
°±
0.2
°
、33.09
°±
0.2
°
、34.33
°±
0.2
°
、35.94
°±
0.2
°
、36.42
°±
0.2
°
、38.03
°±
0.2
°
和38.67
°±
0.2
°
处具有特征峰。
27.所述法匹拉韦l-精氨酸晶型i具有基本上如图7所示的x-射线粉末衍射图谱。
28.所述法匹拉韦l-精氨酸晶型i的差示扫描量热图谱中，在150-250℃具有吸热峰和放热峰，所述吸热峰的峰值在190-200℃，所述放热峰的峰值在195-205℃。
29.所述法匹拉韦l-精氨酸晶型i具有基本上如图8所示的差示扫描量热分析图谱。
30.所述法匹拉韦l-精氨酸晶型i具有基本上如图9所示的热重分析图谱。
31.在一些实施例中，所述晶体形式的法匹拉韦l-组氨酸盐为法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i。
32.所述法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：11.59
°±
0.2
°
、12.44
°±
0.2
°
、13.34
°±
0.2
°
、18.25
°±
0.2
°
、20.32
°±
0.2
°
、22.14
°±
0.2
°
、26.40
°±
0.2
°
和30.20
°±
0.2
°
处具有特征峰。
33.所述法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：11.59
°±
0.2
°
、12.44
°±
0.2
°
、13.34
°±
0.2
°
、14.02
°±
0.2
°
、14.97
°±
0.2
°
、18.25
°±
0.2
°
、20.32
°±
0.2
°
、20.77
°±
0.2
°
、22.14
°±
0.2
°
、23.21
°±
0.2
°
、23.78
°±
0.2
°
、24.38
°±
0.2
°
、25.61
°±
0.2
°
、26.40
°±
0.2
°
、27.76
°±
0.2
°
、30.20
°±
0.2
°
、30.58
°±
0.2
°
、32.34
°±
0.2
°
、33.07
°±
0.2
°
和38.48
°±
0.2
°
处具有特征峰。
34.所述法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i具有基本上如图10所示的x-射线粉末衍射图谱。
35.所述法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i的差示扫描量热图谱中，在110-180℃具有2个吸热峰，所述吸热峰的峰值分别在120-135℃和160-170℃。
36.所述法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i具有基本上如图11所示的差示扫描量热分析图谱。
37.所述法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i具有基本上如图12所示的热重分析图谱。
38.在一些实施例中，所述晶体形式的法匹拉韦氨丁三醇盐为法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i。
39.所述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：8.23
°±
0.2
°
、10.68
°±
0.2
°
、14.41
°±
0.2
°
、18.33
°±
0.2
°
、25.62
°±
0.2
°
、27.51
°±
0.2
°
、28.76
°±
0.2
°
、31.25
°±
0.2
°
和33.46
°±
0.2
°
处具有特征峰。
40.所述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：8.23
°±
0.2
°
、10.68
°±
0.2
°
、12.48
°±
0.2
°
、14.41
°±
0.2
°
、16.47
°±
0.2
°
、17.34
°±
0.2
°
、18.33
°±
0.2
°
、19.69
°±
0.2
°
、21.00
°±
0.2
°
、21.47
°±
0.2
°
、21.84
°±
0.2
°
、24.12
°±
0.2
°
、24.81
°±
0.2
°
、25.17
°±
0.2
°
、25.62
°±
0.2
°
、26.12
°±
0.2
°
、27.51
°±
0.2
°
、28.76
°±
0.2
°
、30.34
°±
0.2
°
、31.25
°±
0.2
°
、32.01
°±
0.2
°
、32.45
°±
0.2
°
、33.46
°±
0.2
°
和34.23
°±
0.2
°
处具有特征峰。
41.所述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i具有基本上如图13所示的x-射线粉末衍射图谱。
42.所述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的差示扫描量热图谱中，在190-230℃具有吸热峰和放热峰，所述吸热峰的峰值在195-205℃，所述放热峰的峰值在205-215℃。
43.所述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i具有基本上如图14所示的差示扫描量热分析图谱。
44.所述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i具有基本上如图15所示的热重分析图谱。
45.在一些实施例中，所述晶体形式的法匹拉韦哌嗪盐为法匹拉韦哌嗪盐晶型i。
46.所述法匹拉韦哌嗪盐晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：10.96
°±
0.2
°
、12.51
°±
0.2
°
、21.40
°±
0.2
°
、23.30
°±
0.2
°
和26.36
°±
0.2
°
处具有特征峰。
47.所述法匹拉韦哌嗪盐晶型i的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：10.32
°±
0.2
°
、10.96
°±
0.2
°
、12.51
°±
0.2
°
、17.83
°±
0.2
°
、19.07
°±
0.2
°
、19.57
°±
0.2
°
、19.85
°±
0.2
°
、20.79
°±
0.2
°
、21.40
°±
0.2
°
、22.65
°±
0.2
°
、23.30
°±
0.2
°
、23.72
°±
0.2
°
、25.21
°±
0.2
°
、26.36
°±
0.2
°
、27.31
°±
0.2
°
、28.31
°±
0.2
°
、28.94
°±
0.2
°
、30.19
°±
0.2
°
、30.97
°±
0.2
°
、35.36
°±
0.2
°
和36.40
°±
0.2
°
处具有特征峰。
48.所述法匹拉韦哌嗪盐晶型i的差示扫描量热图谱中，在150-250℃具有吸热峰和放热峰，所述吸热峰的峰值在185-195℃，所述放热峰的峰值在210-220℃。
49.第二方面，本发明提供一种制备前述的法匹拉韦l-赖氨酸盐、法匹拉韦l-精氨酸盐或法匹拉韦l-组氨酸盐的方法。
50.一种制备前述法匹拉韦l-赖氨酸盐、法匹拉韦l-精氨酸盐或法匹拉韦l-组氨酸盐的方法，包括：将法匹拉韦溶解于溶剂a中，得法匹拉韦溶液；将成盐剂溶解于水中，得成盐剂溶液；将成盐剂溶液与至法匹拉韦溶液混合，搅拌，形成固体，过滤，得到所述法匹拉韦l-赖氨酸盐、法匹拉韦l-精氨酸盐或法匹拉韦l-组氨酸盐；所述成盐剂包括l-赖氨酸、l-精氨酸或l-组氨酸。
51.在一些实施例中，所述混合的方式为将成盐剂溶液加入至法匹拉韦溶液中混合，采用此混合方式，可让法匹拉韦和成盐剂充分结合，所得产物收率较高。在一些实施例中，所述混合的方式为将成盐剂溶液分批加入至法匹拉韦溶液中混合，采用此混合方式，可让法匹拉韦和成盐剂充分结合，所得产物收率更高。
52.所述溶剂a包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种。
53.所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比可以为10-100mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为15-80mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为20-60mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为20-40mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为25-35mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为10-30mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为10-20mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为20-50mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为30-50mg/ml。
54.所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比可以为0.5:1-2:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.8:1-1.5:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.9:1-1.2:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为1:1。
55.所述法匹拉韦的溶解温度可以为0-80℃。在一些实施例中，所述法匹拉韦的溶解温度为10-70℃。在一些实施例中，所述法匹拉韦的溶解温度为20-60℃。在一些实施例中，所述法匹拉韦的溶解温度为25-50℃。在一些实施例中，所述法匹拉韦的溶解温度为25-40℃。在一些实施例中，所述法匹拉韦的溶解温度为25-30℃。
56.所述成盐剂与水的质量体积比可以为10-150mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为10-100mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为15-90mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为20-80mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为30-80mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为40-80mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为50-70mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为55-65mg/ml。在一些实施例中，所述成盐剂与水的质量体积比为60mg/ml。
57.所述成盐剂的溶解温度可以为20-40℃。在一些实施例中，所述成盐剂的溶解温度
为20-30℃。在一些实施例中，所述成盐剂的溶解温度为25-35℃。在一些实施例中，所述成盐剂的溶解温度为25-35℃。在一些实施例中，所述成盐剂的溶解温度为30-35℃。
58.所述搅拌的温度可以为20-40℃。在一些实施例中，所述搅拌的温度为20-30℃。在一些实施例中，所述成盐剂的溶解温度和/或所述搅拌的温度为25-35℃。在一些实施例中，所述搅拌的温度为25-35℃。在一些实施例中，所述搅拌的温度为30-35℃。
59.所述搅拌的时间可以为2.0-24.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为3.0-20.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为4.0-18.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为5.0-16.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为8.0-16.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为10.0-14.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为10.0-12.0h。
60.根据本发明的一些实施例，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为15-27mg/ml，且所述成盐剂与水的质量体积比为30-50mg/ml，所得法匹拉韦l-赖氨酸盐的晶型为法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i。
61.根据本发明的一些实施例，所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为28-50mg/ml，且所述成盐剂与水的质量体积比为60-100mg/ml，所得法匹拉韦l-赖氨酸盐的晶型为法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii。
62.在一些实施例中，一种制备前述法匹拉韦l-赖氨酸盐、法匹拉韦l-精氨酸盐或法匹拉韦l-组氨酸盐的方法，包括：将法匹拉韦溶解于溶剂a中，得法匹拉韦溶液，将成盐剂溶解于水中，得成盐剂溶液，将成盐剂溶液加入至法匹拉韦溶液中混合，搅拌，析晶，过滤，得到所述法匹拉韦的盐，所述成盐剂包括l-赖氨酸、l-精氨酸或l-组氨酸；所述溶剂a包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种；所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为10-100mg/ml；所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.5:1-2:1；所述法匹拉韦的溶解温度为0-80℃；所述成盐剂与水的质量体积比为10-150mg/ml；所述成盐剂的溶解温度为20-40℃，所述搅拌的温度为20-40℃；所述搅拌的时间为2.0-24.0h；所得法匹拉韦的盐为晶体形式的法匹拉韦l-赖氨酸盐、晶体形式的法匹拉韦l-精氨酸盐或晶体形式的法匹拉韦l-组氨酸盐。
63.在一些实施例中，一种制备前述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i的方法，包括：将法匹拉韦溶解于溶剂a中，得法匹拉韦溶液，将成盐剂溶解于水中，得成盐剂溶液，将成盐剂溶液加入至法匹拉韦溶液中混合，搅拌，析晶，过滤，得到所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i，所述成盐剂为l-赖氨酸；所述溶剂a包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种；所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为15-27mg/ml，且所述成盐剂与水的质量体积比为30-50mg/ml，所得法匹拉韦l-赖氨酸盐的晶型为法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i；所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.5:1-2:1；所述法匹拉韦的溶解温度为0-80℃；所述成盐剂与水的质量体积比为10-150mg/ml；所述成盐剂的溶解温度为20-40℃；所述搅拌的温度为20-40℃；所述搅拌的时间为2.0-24.0h。
64.在一些实施例中，一种制备前述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii的方法，包括：将法匹拉韦溶解于溶剂a中，得法匹拉韦溶液，将成盐剂溶解于水中，得成盐剂溶液，将成盐剂溶液加入至法匹拉韦溶液中混合，搅拌，析晶，过滤，得到所述法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii，所述成盐剂为l-赖氨酸；所述溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种；所述法匹拉韦与溶剂a的质量体积比为28-50mg/ml，且所述成盐剂与水的质量体积比为60-100mg/ml；所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.5:1-2:1；所述法匹拉韦的溶解温度为0-80℃；所
述成盐剂的溶解温度为20-40℃；所述搅拌的温度为20-40℃；所述搅拌的时间为2.0-24.0h。
65.第三方面，本发明提供一种前述法匹拉韦氨丁三醇盐或法匹拉韦哌嗪盐的制备方法。
66.一种制备前述法匹拉韦氨丁三醇盐或法匹拉韦哌嗪盐的方法，包括将法匹拉韦、成盐剂和溶剂b混合，搅拌，过滤，得到所述法匹拉韦的盐；所述成盐剂包括氨丁三醇或哌嗪。
67.所述溶剂b包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种。
68.所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比可以为10-100mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为10-100mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为10-100mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为15-80mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为20-60mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为20-50mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为20-40mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为25-35mg/ml。在一些实施例中，所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为30mg/ml。
69.所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比可以为0.5:1-2:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.6:1-1.9:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.7:1-1.8:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.8:1-1.7:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.8:1-1.6:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.8:1-1.5:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.9:1-1.3:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为0.9:1-1.2:1。在一些实施例中，所述成盐剂与法匹拉韦的投料摩尔比为1.0:1-1.1:1。
70.所述搅拌的温度可以为20-40℃。在一些实施例中，所述搅拌的温度为20-30℃。在一些实施例中，所述搅拌的温度为25-35℃。在一些实施例中，所述搅拌的温度为25-35℃。在一些实施例中，所述搅拌的温度为30-35℃。
71.所述搅拌的时间可以为2.0-24.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为3.0-20.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为4.0-18.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为5.0-16.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为8.0-16.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为10.0-14.0h。在一些实施例中，所述搅拌的时间为10.0-12.0h。
72.在一些实施例中，一种制备前述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的方法，包括将法匹拉韦和氨丁三醇与溶剂b混合，搅拌，过滤，得到所述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i；所述溶剂b包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种；所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为10-100mg/ml；所述氨丁三醇与法匹拉韦的投料摩尔比为0.5:1-2:1；所述搅拌的温度为20-40℃；所述搅拌的时间为2.0-24.0h。
73.在一些实施例中，一种制备前述法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的方法，包括将法匹拉韦和氨丁三醇与溶剂b混合，搅拌，过滤，得到所述法匹拉韦的盐；所述溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种；所述法匹拉韦与溶剂b的质量体积比为25-35mg/ml；所述氨丁三醇与法匹拉韦的投料摩尔比为1.0:1-1.1:1；所述搅拌的温度为20-40℃；所述搅拌的
时间为8.0-16.0h。
74.第四方面，本发明提供一种包含任一前述法匹拉韦的盐的组合物。
75.一种药物组合物，其包含第一方面所述法匹拉韦的盐、第二方面或第三方面所述方法所得法匹拉韦的盐中的至少一种，及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
76.所述组合物可制备为注射剂、散剂、片剂、胶囊、颗粒剂或干混悬剂等药学上可接受的制剂。
77.第五方面，本发明提供一种前述法匹拉韦的盐或药物组合物的用途。
78.一种第一方面所述法匹拉韦的盐、第二方面或第三方面所述方法所得法匹拉韦的盐或第四方面所述药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻流感病毒、冠状病毒(包括covid-19和sars)、丙型肝炎或牛腹泻病毒所引起的疾病或感染的药物的用途。
79.有益效果
80.相比现有技术，本发明具有包括以下有益技术效果：
81.(1)本发明所提供的法匹拉韦的盐型溶解度高、晶型稳定性好；
82.(2)本发明所提供的法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i具有溶解度高、生物利用度高、晶型稳定性好、有关物质稳定性好等优点，使用法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i制备成的制剂，具有生物利用度高、制剂规格小，便于服用、稳定性好、有效期长等优点；
83.(3)本发明所提供的制备方法具有重现性好，操作简单，环保，收率和纯度高等优点；
84.(4)本发明所提供的药物组合物具有生物利用度高、制剂规格小，便于服用、稳定性好、有效期长等优点。
85.术语说明
86.本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，μl表示微升，ml表示毫升，℃表示摄氏度，mg表示毫克，rpm表示转每分钟。
87.本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等等。
88.本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会不利地与活性成分相互作用的物质。
[0089]“晶型”或“结晶形式
””
或“晶体形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
[0090]“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的x射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联
系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。
[0091]“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。
[0092]“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
[0093]“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、
……
以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
[0094]
晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
[0095]
x射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。xrpd图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0096]
差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。dsc曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在
±
3℃的误差容限。
[0097]
玻璃态转变是指非晶态物质在高弹态和玻璃态之间的转变，是该物质的固有性质；它所对应的转变温度为玻璃化转变温度(tg)，是非晶态物质的一个重要物理性质。玻璃化转变是与分子运动有关的现象，因而，玻璃化转变温度(tg)主要取决于物质的结构，而对实验细节等相对不敏感。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在
±
3℃的误差容限。
[0098]
差示扫描量热(dsc)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。
[0099]
化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(dsc)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，dsc图具有反映这一转变过程的放热峰，同时具有两个或
多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。
[0100]
热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在
±
0.1％的误差容限。
[0101]
在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(
°
)为单位。
[0102]
术语“基本上如图所示”是指x-射线粉末衍射图或dsc图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
[0103]
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
[0104]“相对强度”是指x-射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0105]
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n /-1％，n /-2％，n /-3％，n /-5％，n /-7％，n /-8％或n /-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“ /
‑”
是指加或减。
附图说明
[0106]
图1示法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i的xrpd谱图；
[0107]
图2示法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i的dsc谱图；
[0108]
图3示法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i的tga谱图；
[0109]
图4示法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii的xrpd谱图；
[0110]
图5示法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii的dsc谱图；
[0111]
图6示法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii的tga谱图；
[0112]
图7示法匹拉韦l-精氨酸盐晶型i的xrpd谱图；
[0113]
图8示法匹拉韦l-精氨酸盐晶型i的dsc谱图；
[0114]
图9示法匹拉韦l-精氨酸盐晶型i的tga谱图；
[0115]
图10示法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i的xrpd谱图；
[0116]
图11示法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i的dsc谱图；
[0117]
图12示法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i的tga谱图；
[0118]
图13示法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的xrpd谱图；
[0119]
图14示法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的dsc谱图；
[0120]
图15示法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的tga谱图。
具体实施方式
[0121]
仪器参数，测试条件及表征结果
[0122]
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
[0123]
x-射线粉末衍射(xrpd)
[0124]
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰panalytical empyrean x-射线衍射仪上收集x-射线粉末衍射(xrpd)图案。所用辐射源为(cu，kα，1.540598；1.544426；kα2/kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45kv，电流设定在40ma.x-射线的束发散度，即样品上x-射线约束的有效尺寸，为10mm采用θ-θ连续扫描模式，得到3
°
～60
°
的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167
°
的扫描步长在3～60
°
2θ
±
0.2
°
范围内产生传统的xrpd图案。用于数据收集的软件为data collector，数据用data viewer和highscore plus分析和展示。在x-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(
°
)表示的衍射角2θ。
[0125]
差示扫描量热法(dsc)
[0126]
使用ta instruments差示扫描量热计q2000进行差示扫描量热法(dsc)。将样品(约1mg～3mg)放入铝盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接，并将样品转移至仪器中进行测量。将样品池在30下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至300℃的最终温度。在dsc图中，横坐标表示温度(temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(heat flow,w/g)。
[0127]
热重分析法(tga)
[0128]
使用ta instruments热重分析仪q500进行热重分析，将适量样品放置在铂样品盘中，在氮气氛下，以10℃/分钟速率升温，温度范围为30至300℃。在tga图中，横坐标表示温度(temperature,℃)，纵坐标表示质量百分数(weight,％)。为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0129]
有关物质检测方法
[0130]
采用高效液相色谱法检测法匹拉韦的有关物质，其色谱条件为：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(agela mp c18(2)(4.6*250mm,5μm)；柱温：25℃；流动相：0.6％的三氟乙酸水溶液(用三乙胺调节ph值至2.6)-乙腈(92:8)；流速：1.0ml/min；进样体积：20μl；检测器：uv检测器(波长323nm)；系统适用性：杂质e(6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸)色谱峰和法匹拉韦色谱峰相互之间分离度不得小于4.0，理论板数按法匹拉韦峰计算不低于3000。可以使用纯度大于99.5％的法匹拉韦及其杂质作为对照品进行测定。组合物或原料药中已知杂质和未知杂质均按主成分自身稀释对照法进行定量计算。
[0131]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0132]
本发明所述“法匹拉韦晶型α”依据专利申请cn102977039b所述方法进行制备得到。
[0133]
实施例1
[0134]
取94.2mg的法匹拉韦和4.0ml的甲醇，混合，在约35.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得法匹拉韦的甲醇溶液。取87.8mg的l-赖氨酸和2.0ml的纯化水，混合，
在25.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得l-赖氨酸的水溶液。将l-赖氨酸的水溶液逐滴加入至法匹拉韦的甲醇溶液中，搅拌12h后，过滤得到94.0mg法匹拉韦l-赖氨酸盐(淡褐色固体)，取所得法匹拉韦l-赖氨酸盐分别进行xrpd、dsc、tga检测，其xrpd谱图基本如附图1所示，其dsc谱图基本如附图2所示，其tga谱图基本如附图3所示，为法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型i。
[0135]
实施例2
[0136]
取94.2mg的法匹拉韦和3.0ml的甲醇，混合，在40.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得法匹拉韦的甲醇溶液。取87.8mg的l-赖氨酸和1.0ml的纯化水，混合，在25.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得l-赖氨酸的水溶液。将l-赖氨酸的水溶液逐滴加入至法匹拉韦的甲醇溶液中，搅拌12h后，过滤，得到92.5mg法匹拉韦l-赖氨酸盐(淡褐色固体)，取所得法匹拉韦l-赖氨酸盐分别进行xrpd、dsc、tga检测，其xrpd谱图基本如附图4所示，其dsc谱图基本如附图5所示，其tga谱图基本如附图6所示，为法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii。
[0137]
实施例3
[0138]
取94.2mg的法匹拉韦和4.0ml的甲醇，混合，在35.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得法匹拉韦的甲醇溶液。取104.6mg的l-精氨酸和2.0ml的纯化水，混合，在25.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得l-精氨酸的水溶液。将l-精氨酸的水溶液逐滴加入至法匹拉韦的甲醇溶液中，搅拌12h后，过滤，得到81.1mg法匹拉韦l-精氨酸盐(白色固体)，取所得法匹拉韦l-精氨酸盐分别进行xrpd、dsc、tga检测，其xrpd谱图基本如附图7所示，其dsc谱图基本如附图8所示，其tga谱图基本如附图9所示，为法匹拉韦l-精氨酸盐晶型i。
[0139]
实施例4
[0140]
取94.2mg的法匹拉韦和4.0ml的甲醇，混合，在35.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得法匹拉韦的甲醇溶液。取93.0mg的l-组氨酸和2.0ml的纯化水，混合，在25.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌至完全溶清，得l-组氨酸的水溶液。将l-组氨酸的水溶液逐滴加入至法匹拉韦的甲醇溶液中，搅拌12h后，过滤，得到166.1mg法匹拉韦l-组氨酸盐(白色固体)，取所得法匹拉韦l-组氨酸盐分别进行xrpd、dsc、tga检测，其xrpd谱图基本如附图10所示，其dsc谱图基本如附图11所示，其tga谱图基本如附图12所示，为法匹拉韦l-组氨酸盐晶型i。
[0141]
实施例5
[0142]
取94.2mg的法匹拉韦、72.6mg的氨丁三醇和3.0ml的甲醇，混合，在25.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌12h后，过滤，得到144.4mg法匹拉韦氨丁三醇盐(淡黄色固体)，取样分别进行xrpd、dsc、tga检测，其xrpd谱图基本如附图13所示，其dsc谱图基本如附图14所示，其tga谱图基本如附图15所示，为法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i。
[0143]
实施例6
[0144]
取94.2mg的法匹拉韦、116.5mg的六水哌嗪和4.0ml的甲醇，混合，在29.0℃、200rpm磁力搅拌的条件下搅拌12h后，过滤，得到129.4mg法匹拉韦哌嗪盐晶型i(淡黄色固体)。
[0145]
实施例7：法匹拉韦葡甲胺盐一水合物晶体的制备
[0146]
取10.0g法匹拉韦和15.0g葡甲胺在30ml水中的混悬液加热至50℃，使之溶解。在40℃滴加120ml的2-丙醇后，冷却至5℃，并在相同温度搅拌1小时。滤取固体物质，得到20.9g法匹拉韦葡甲胺盐的一水合物晶体(淡黄色晶体)。
[0147]
实施例8：法匹拉韦葡甲胺盐无水物晶体的制备
[0148]
取实施例7得到的晶体1.35g在40℃、在真空下(50pa以下)静置64小时，得到无水物的晶体。
[0149]
实施例9：法匹拉韦晶体α的制备(参考cn102977039b制备)
[0150]
将4.0g的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于20ml甲醇中，水浴加热回流10分钟，冷却后，将溶液置于25℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，放置于-15℃下析晶，过滤后，于60℃下真空干燥7小时，即得3.6g法匹拉韦晶体α。
[0151]
实施例10：影响因素考察
[0152]
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对本发明实施例1-8所得各法匹拉韦的盐型和实施例9所得法匹拉韦晶体α进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响其晶型的稳定性条件。
[0153]
高温试验：取本发明实施例1-8所得各法匹拉韦的盐型和实施例9所得法匹拉韦晶体α适量，分别平铺至称量瓶中，在60
±
5℃、rh75
±
5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品各约10mg，测试其晶型情况。
[0154]
高湿试验：取本发明实施例1-8所得各法匹拉韦的盐型和实施例9所得法匹拉韦晶体α适量，分别平铺至称量瓶中，在25℃、rh92.5
±
5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品各约10mg，测试其晶型情况。
[0155]
光照试验：取本发明实施例1-8所得各法匹拉韦的盐型和实施例9所得法匹拉韦晶体α适量，分别平铺至称量瓶中，在可见光4500lux
±
500lux、紫外光1.7w*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、rh60
±
5％)条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品各约10mg，测试其晶型情况。
[0156]
各法匹拉韦盐的晶型和法匹拉韦晶体α的影响因素试验结果分别如表1所示。
[0157]
表1：本发明所述法匹拉韦的盐的影响因素试验结果
[0158]
[0159][0160]
结论：本发明各所述法匹拉韦的盐的晶型在高温、高湿、光照条件下均保持为原来的晶型，说明本发明所述法匹拉韦的盐的晶型在影响因素条件下稳定。而法匹拉韦葡甲胺盐一水合物晶体在高温条件下容易发生转晶，法匹拉韦葡甲胺盐无水物晶体在高湿环境下容易发生转晶，较不稳定。
[0161]
实施例11
[0162]
溶解度测试：预先称重烧瓶和搅拌子，分别精确称取实施例9所得法匹拉韦晶型α和本发明实施例1-8各所得法匹拉韦的盐，分别加入烧瓶中，滴加水，200rpm磁力搅拌，至固体溶解停止加水。无目视可见的颗粒时，视为完全溶解。溶解后称重试管、搅拌子、和溶液的总重量，计算出所加水的重量，然后计算出溶解度；水的密度按照1.00g/ml计算，分别测试这几种盐在37℃的水中的溶解度，溶解度测试实验结果见表2。
[0163]
测试溶解度过程可以发现，相对于法匹拉韦晶型α，本发明所述各盐在水中均具有更好的润湿性和溶解性，能很快与水混合并溶解，而法匹拉韦晶型α则有部分浮在表面，难以与水混合和溶解。
[0164]
表2：法匹拉韦盐的溶解度测试实验结果
[0165][0166]
总结：本发明所述各盐均具有比市售制剂所用法匹拉韦晶型α更好的溶解度和溶解速度，其中l-赖氨酸盐晶型i、l-赖氨酸盐晶型ii、l-组氨酸盐晶型i、l-氨丁三醇盐晶型i的溶解度和溶解速度更优。
[0167]
实施例12
[0168]
取50.0mg各法匹拉韦盐，和400μl纯化水，混合，在37.0℃，200rpm磁力搅拌的条件下分别搅拌一定时间(1.0h、4.0h和12.0h)后取样过滤检测样品的晶型情况；结果见表3。
[0169]
表3：各法匹拉韦盐在37℃纯化水中稳定性结果
[0170][0171]
总结：测试五种盐在37.0℃纯化水体系中的稳定性情况。结果表明，法匹拉韦l-赖氨酸盐晶型ii在37.0℃纯化水体系中极易转变成为法匹拉韦赖氨酸盐晶型i，其余盐在该条件均保持为原来的晶型。说明在37.0℃纯化水体系中，仅l-赖氨酸盐晶型ii不稳定，其余盐及晶型均稳定。
[0172]
实施例13：注射剂的制备
[0173]
取法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i(按法匹拉韦计，13.8g)溶于480ml的注射用水，0.22μm滤膜过滤，以每瓶8ml的量填充至小瓶中，冷冻干燥，得到法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的冻干制剂。
[0174]
取法匹拉韦葡甲胺盐一水合物晶体(按法匹拉韦计，13.8g)溶于480ml的注射用水，0.22μm滤膜过滤，以每瓶8ml的量填充至小瓶中，冷冻干燥，得到法匹拉韦葡甲胺盐一水合物晶体的冻干制剂。
[0175]
实施例14：溶解时间
[0176]
取实施例13所得法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的冻干制剂和法匹拉韦葡甲胺盐一水合物晶体的冻干制剂各5瓶，分别加入注射用水10ml，用手震荡，测定其溶解完全所需要的时间，结果如表4所示。
[0177]
表4：溶解时间结果
[0178][0179]
结论：相比法匹拉韦葡甲胺盐一水合物晶体的冻干制剂，法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的冻干制剂具有更快的溶解时间，最短可于3秒内溶解完全。
[0180]
实施例15：有关物质稳定性考察
[0181]
取实施例13所得法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i的冻干制剂和法匹拉韦葡甲胺盐一水合物晶体的冻干制剂，分别进行加速条件(40℃，75％rh)稳定性试验，结果如表5所示。
[0182]
表5：加速稳定性考察结果
[0183][0184]
注：杂质e为法匹拉韦的降解产物，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸。
[0185]
结论：采用法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i所制备的冻干制剂的杂质e和总杂在加速6个月内均无明显变化，证明采用法匹拉韦氨丁三醇盐晶型i所制备的冻干制剂的有关物质稳定性良好。
[0186]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、
精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。