一种简便快速制备布格呋喃中间体的方法与流程

1.本发明涉及一种简便快速制备布格呋喃中间体的方法，属于生物制药工艺技术领域。


背景技术：

2.布格呋喃是从中药沉香中分离得到的天然活性成分
ɑ
‑
沉香呋喃改造产物，该化合物由中国医学科学院研究所人员首次制备得到，已被证明具有较好的抗焦虑、抗抑郁和缓解睡眠障碍等功效，且具有低毒性，为我国自主研发，按照国家一类新药申报临床研究(中国专利号zl98122447.4，zl001808339.2；美国专利号us6486201b1,欧洲专利号ep1132383b1，日本专利号jp特许第4321967号)，适应症为广泛性焦虑障碍。
[0003][0004]
布格呋喃属于全新结构化合物，从沉香中进行提取价格昂贵，不能达到经济适用，因此，通过化学全合成制备尤为重要。目前报道的制备方法较少，其中专利cn106883185a中报道，首先，通过加成反应，得到中间体i
‑
1，在通过robinson环合反应，得到中间体i
‑
2；操作繁琐，溶剂试剂消耗大。


技术实现要素：

[0005]
为解决现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种操作简单，简便，有效降低试剂使用，能够快速，高收率的制备布格呋喃中间体的方法。
[0006]
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为一种简便快速制备布格呋喃中间体的方法，按照以下步骤进行操作，取二氢香芹酮和1
‑
辛烯
‑3‑
酮加入反应液中，然后再依次在反应液加入甲醇和氢氧化钠搅拌升温至45℃，反应4
‑
5h，然后再补加氢氧化钠，升温至85℃回流反应6h，然后旋干溶剂，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，再用饱和氯化钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到油状粗品，柱层析纯化，pe:ea＝50:1，纯化共得到无色油状，即为中间体i
‑
2，通过该方法能够在11h内合成中间体i
‑
2，且收率控制在97％以上。
[0007]
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：本发明采用一锅法反应，大大提高了中间体i
‑
2的合成效率，并且此方法操作简单，简便，有效降低试剂使用，能够快速，收率高，得到中间体i
‑
2。
附图说明
[0008]
图1为本发明中中间体i
‑
2的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0009]
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0010]
目前，现有的布格呋喃中间体i
‑
2的合成路线如下：
[0011][0012]
而，本发明中的合成路线为：
[0013]
布格呋喃中间体i
‑
2的合成采用一锅法反应，大大提高了中间体i
‑
2的合成效率。
[0014]
具体实施例如下：
[0015]
实施例一
[0016]
取二氢香芹酮10g(1.0eq)和1
‑
辛烯
‑3‑
酮7.5g(0.9eq)加入反应液中加入三口瓶中，加入甲醇50ml，加入氢氧化钠2.4g(1.0eq)，搅拌升温到45℃，反应4
‑
5h，补加氢氧化钠2.4g(1.0eq)，升温到85℃回流反应6h，tlc点板检测，生成产物i
‑
2。
[0017]
后处理，旋干溶剂，加入30ml冰水，25ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到油状粗品14.3g(粗品收率92.3％)，柱层析纯化，pe:ea＝50:1，纯化共得到无色油状13g(收率84％)对中间体i
‑
2进行结构确定。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ4.80(s,1h),4.65(s,1h),2.88(d,j＝15.9hz,1h),2.57
–
2.48(m,3h),2.42
–
2.35(m,2h),2.15(m,1h),1.91
–
1.80(m,2h),1.72(s,3h),1.69
–
1.63(m,2h),1.53(m 1h),1.35
–
1.24(m,8h),0.88(t,j＝7.1hz,3h)。
[0018]
实施例二
[0019]
取二氢香芹酮10g(1.0eq)和1
‑
辛烯
‑3‑
酮7.5g(0.9eq)加入反应液中加入三口瓶中，加入甲醇50ml，加入氢氧化钠2.4g(1.0eq)，搅拌升温到45℃，反应4
‑
5h，补加氢氧化钠1.9g(0.8eq)，升温到85℃回流反应6
‑
8h，tlc点板检测，生成产物i
‑
2。
[0020]
后处理，旋干溶剂，加入30ml冰水，25ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到油状粗品15.1g(粗品收率97.4％)。
[0021]
实施例三
[0022]
取二氢香芹酮10g(1.0eq)和1
‑
辛烯
‑3‑
酮7.5g(0.9eq)加入反应液中加入三口瓶中，加入甲醇50ml，加入氢氧化钠2.4g(1.0eq)，搅拌升温到45℃，反应4
‑
5h，补加氢氧化钠0.85g(0.4eq)，升温到85℃回流反应6
‑
8h，tlc点板检测，生成产物i
‑
2。
[0023]
后处理，旋干溶剂，加入30ml冰水，25ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到油状粗品15g(粗品收率96.8％)。
[0024]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明范围内。


技术特征：
1.一种简便快速制备布格呋喃中间体的方法，其特征在于：按照以下步骤进行操作，取二氢香芹酮和1
‑
辛烯
‑3‑
酮加入反应液中，然后再依次在反应液加入甲醇和氢氧化钠搅拌升温至45℃，反应4
‑
5h，然后再补加氢氧化钠，升温至85℃回流反应6h，然后旋干溶剂，加入冰水，再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，再用饱和氯化钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到油状粗品，柱层析纯化，pe:ea＝50:1，纯化共得到无色油状，即为中间体i
‑
2，通过该方法能够在11h内合成中间体i
‑
2，且收率控制在97％以上。

技术总结
本发明涉及一种简便快速制备布格呋喃中间体的方法，属于生物制药工艺技术领域。取二氢香芹酮和1


技术研发人员：郑学良 李伟林 梁青 马耀
受保护的技术使用者：山西省化工研究所（有限公司）
技术研发日：2021.08.04
技术公布日：2021/11/14