AZD9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法与流程

azd9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及azd9291晶型技术领域，具体指azd9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法和应用。


背景技术：

2.azd9291(osimertinib)，化学名：n-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：n-(2-{[2-(dimethyla mino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide。cas号：1421373-65-0，其结构式如下所示：
[0003][0004]
肺癌患者如果存在egfr、或alk基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避egfr或alk抑制剂的治疗活性。
[0005]
阿斯利康公司(astrazeneca)研发的adz9291是第三代口服、不可逆的选择性egfr突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型egfr，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗egfr治疗获得性耐药性是由t790m突变引起的，adz9291可使这一挑战性的突变无效。adz9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)有抗性和t790m突变的nsclc患者有较佳的治疗效果。
[0006]
专利cn103702990a公开了adz9291化合物结构。该专利中还公开了此化合物及其甲磺酸盐的多晶型，包括adz9291甲磺酸盐晶型a、adz9291甲磺酸盐晶型b。专利cn104961731a公开了adz9291磷酸盐；专利cn106432231a公开了adz9291药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；专利cn107915725a专利公开了其新的药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐。
[0007]
原研公司采用azd9291的甲磺酸盐用于临床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。并且甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题。因此，开发生物利用度高、毒性低且适合药用的其他盐十分必要。虽然现有文献已经公开了众多的azd9291晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善。


技术实现要素：

[0008]
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种azd9291-2-吲哚甲酸盐，其稳定性好，溶解度高；相对于现有晶型，其优异的理化性质适合作为药物的活性成分。
[0009]
本发明具体技术内容如下：
[0010]
一方面，本发明提供一种azd9291-2-吲哚甲酸盐，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在5.77
±
0.2
°
，8.55
±
0.2
°
，12.37
±
0.2
°
，15.32
±
0.2
°
，17.34
±
0.2
°
，18.62
±
0.2
°
，19.87
±
0.2
°
处有特征峰。
[0011]
优选地，所述azd9291-2-吲哚甲酸盐，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在5.77
±
0.2
°
，8.55
±
0.2
°
，9.25
±
0.2
°
，12.37
±
0.2
°
，15.32
±
0.2
°
，17.34
±
0.2
°
，18.62
±
0.2
°
，19.87
±
0.2
°
，20.79
±
0.2
°
，23.26
±
0.2
°
，23.97
±
0.2
°
，24.99
±
0.2
°
，26.06
±
0.2
°
，27.38
±
0.2
°
，29.17
±
0.2
°
，31.12
±
0.2
°
处有特征峰。
[0012]
优选地，所述azd9291-2-吲哚甲酸盐，使用cu-kα辐射，具有图1所示的x射线衍射谱图。
[0013]
优选地，所述的azd9291-2-吲哚甲酸盐，其差示扫描量热曲线(dsc)在202.85～230.33℃处有一个吸热峰，峰值为218.63℃。
[0014]
另一方面，本发明提供一种上述2-吲哚甲酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
将azd9291、2-吲哚甲酸溶解在甲醇和纯化水的混合溶液中，升温，静置，过滤，挥发，室温下结晶，过滤，真空干燥即得。
[0016]
优选地，所述azd9291与2-吲哚甲酸的摩尔投料比为1:1～2。
[0017]
优选地，所述azd9291的摩尔用量与甲醇的体积用量比为1：30～50，其中摩尔单位为mol，体积单位为l。
[0018]
优选地，所述的azd9291的摩尔用量与纯化水的体积用量比为1：2～10，其中摩尔单位为mol，体积单位为l。
[0019]
优选地，所述升温温度为45～60℃。
[0020]
优选地，所述静置时间为3～4h。
[0021]
优选地，所述的真空干燥温度为30～40℃，干燥时间为4～8h。
[0022]
azd9291-2-吲哚甲酸盐晶体结构的确认
[0023]
本发明x射线晶体数据在日本理学xtalab synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)k，用cuka辐射，以ω扫描方式收集数据并进行lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
[0024]
本发明x-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：panalytical empyrean x-射线粉末衍射仪；光源cu靶，平板样品台，入射光路：bbhd，衍射光路：pixcel，电压45kv，电流40ma，发散狭缝为1/4
°
，防散射狭缝为1
°
，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50
°
。
[0025]
本发明中tga/dsc热分析测试仪及测试条件：tga/dsc热分析仪:mettler toledo tga/dsc3 ；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体n2；气体流量：50ml/min；坩埚：铝坩埚40μl。
[0026]
测试及解析本发明制备的azd9291-2-吲哚甲酸盐所得晶体学数据是(见表1)：其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为c2/c；晶胞参数为：晶体学参数是：单斜晶系，空间群为c2/c；晶胞参数为：α＝90
°
，β＝90.7340(10)
°
，γ＝90
°
，晶胞体积本发明的
azd9291-2-吲哚甲酸盐的ortep图中水分子的占用率为0.5，表明一分子奥希替尼结合一分子2-吲哚甲酸和半分子水，如图2所示。
[0027]
表1 azd9291-2-吲哚甲酸盐的主要晶体学数据
[0028]
[0029][0030]
依据晶体学数据，本发明制备的azd9291-2-吲哚甲酸盐对应的x射线粉末衍射图(cu-kα)中特征峰详见附图1及表2。所述的azd9291-2-吲哚甲酸盐，其差示扫描量热曲线(dsc)在202.85～230.33℃处有一个吸热峰，峰值为218.63℃。所述azd9291-2-吲哚甲酸盐存在如图3所示的dsc/tga图谱。
[0031]
表2azd9291-2-吲哚甲酸盐主要的xrd峰数据
[0032]
[0033][0034]
本发明制备的所有azd9291-2-吲哚甲酸盐样品都具有与上述相同的晶体学参数、x射线粉末衍射谱图及dsc/tga图谱。
[0035]
第三个方面，本发明提供一种药物组合物，其包括上述制备的azd9291-2-吲哚甲酸盐，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
[0036]
优选地，所述药物组合物可使用标准或常规的技术，制成喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
[0037]
第四个方面，本发明提供上述azd9291-2-吲哚甲酸盐在制备治疗肺癌药物中的应
用，特别是在制备治疗非小细胞性肺癌药物中的应用。
[0038]
与现有技术相比，本发明制备的azd9291-2-吲哚甲酸盐具有较好的化学稳定性和较高的溶解度；本发明提供的制备方法重现性好，操作方便。
附图说明
[0039]
图1是azd9291-2-吲哚甲酸盐的x射线粉末衍射图谱；
[0040]
图2是azd9291-2-吲哚甲酸盐的ortep图；
[0041]
图3是azd9291-2-吲哚甲酸盐的tga/dsc热分析图。
具体实施方式
[0042]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0043]
实施例1
[0044]
将2.5gazd9291、1.2g2-吲哚甲酸溶解在200ml甲醇和25ml纯化水的混合溶液中，升温至55℃，静置4h，过滤，用封口膜封口，扎孔，挥发，室温下结晶，过滤，35℃真空干燥6h，得azd9291-2-吲哚甲酸盐，收率96.69％，hplc：99.98％。
[0045]
实施例2
[0046]
将2.5gazd9291、1.6g2-吲哚甲酸溶解在250ml甲醇和50ml纯化水的混合溶液中，升温至60℃，静置4h，过滤，用封口膜封口，扎孔，挥发，室温下结晶，过滤，40℃真空干燥8h，得azd9291-2-吲哚甲酸盐，收率95.76％，hplc：99.97％。
[0047]
实施例3
[0048]
将2.5gazd9291、0.8g2-吲哚甲酸溶解在150ml甲醇和10ml纯化水的混合溶液中，升温至45℃，静置3h，过滤，用封口膜封口，扎孔，挥发，室温下结晶，过滤，30℃真空干燥4h，得azd9291-2-吲哚甲酸盐，收率94.58％，hplc：99.96％。
[0049]
实施例4
[0050]
将0.5gazd9291、0.4g2-吲哚甲酸溶解在50ml甲醇和20ml纯化水的混合溶液中，升温至60℃，静置5h，过滤，用封口膜封口，扎孔，挥发，室温下结晶，过滤，45℃真空干燥9h，得azd9291-2-吲哚甲酸盐，收率91.32％，hplc：99.94％。
[0051]
验证试验
[0052]
(1)稳定性试验
[0053]
本发明实施例1～4制备的azd9291-吲哚甲酸盐进行稳定性试验。具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用hplc法进行检测，具体的试验结果见表3。
[0054]
表3azd9291-吲哚甲酸盐在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
[0055][0056]
由表3可知，本发明实施例1～4制备的azd9291-吲哚甲酸盐，在光照、高温及高湿的条件下，纯度没有发生显著变化，可见本发明制备的azd9291-吲哚甲酸盐具有较好的稳定性。
[0057]
(2)溶解度试验
[0058]
将本发明制备的实施例1～4制备的azd9291-吲哚甲酸盐及现有技术中的azd9291甲磺酸盐晶型a、azd9291富马酸盐进行溶解性对比研究。方法：分别量取10ml的介质(水、0.1mol/lhcl溶液和ph＝6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的待测样品，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液；在210nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
[0059]
表4奥希替尼多晶型在不同介质中的溶解度(mg/ml)
[0060][0061][0062]
由上述试验数据可知，本发明实施例1～4制备的azd9291-吲哚甲酸盐与现有技术中的azd9291甲磺酸盐晶型a、azd9291富马酸盐相比，溶解度具有显著的提高，说明本发明制备的azd9291-2-吲哚甲酸盐溶解度好，做成药物制剂，有利于人体吸收。