哌柏西利的合成方法与流程

技术特征：
1.哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法采用2-氯-4-溴嘧啶为起始原料，通过乙酰化，环戊基氨化，双乙烯酮环化，与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（7）偶联，酸性条件去除保护基团，制得哌柏西利。2.根据权利要求1所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：所述起始原料2-氯-4-溴嘧啶（1），溶于氯仿中，加入乙酰氯，缓慢加入三氯化铝，控制温度0~10℃，保温反应，反应结束后，水洗，分层，减压蒸馏回收氯仿，剩余物为5-乙酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)，无须纯化直接用于下一步反应。3.根据权利要求2所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将所述5-乙酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)溶于nmp中，加入三乙胺，加入环戊胺 ，升温到20-25
°
c反应，然后减压回收剩余的环戊胺、三乙胺与nmp，剩余物加入水，加入乙酸乙酯萃取，萃取，合并油层，蒸馏回收部分乙酸乙酯，降温，抽滤，干燥，得到5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶(3)。4.根据权利要求3所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：所述5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶（3），溶于四氢呋喃中，5-10℃，向其中滴加双乙烯酮和四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，室温反应，然后升温到60℃反应；减压浓缩部分溶剂，降温抽滤，得到化合物5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊胺基-2-氯嘧啶(4)。5.根据权利要求4所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：所述5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊基胺基-2-氯嘧啶(4)溶于四氢呋喃中，5-15
°
c，加入三乙胺、 dmap的混合物，搅拌反应4h，然后升温到35-40
°
c反应，然后回流保温，降温到室温，加入水，抽滤、洗涤、烘干得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5)。6.根据权利要求5所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将所述6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮溶解于dmf中，加入碳酸钾和所述4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（7），搅拌升温，保温搅拌；tlc监控，待原料点消失后，降至室温；将料液倒入水中，析出大量橘黄色固体，过滤，大量水洗滤饼，至母液为中性，干燥，烘干得黄色固体粗品，重结晶，干燥后得亮黄色boc保护哌柏西利（6）。7.根据权利要求6所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将boc保护哌柏西利（6）加入丙酮，水的混合溶液中，搅拌至料液分散均匀，加入浓盐酸，升温至50
°
c反应；tlc监控至原料点消失；降温至10
°
c，缓慢向体系中加入三乙胺，至ph＞9，充分搅拌至有大量固体析出，继续搅拌，抽滤，水洗滤饼至中性；40
°
c干燥至干得粗品，经正丁醇和苯甲醚重结晶，加入活性炭脱色，过滤，干燥后得亮黄色固体化合物i。

技术总结
本发明揭示了一种本发明工艺运用价格便宜的2-氯-4-溴嘧啶为起始原料，通过乙酰化，环戊基氨化，双乙烯酮环化，继续与廉价对中间体（7）偶联，酸性条件去除保护基团，高收率低成本的制得到哌柏西利（化学纯度≥99%）。本发明工艺避免Heck反应使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本。本发明工艺路线简短，成本较低，有益环境，适合工业化放量生产。反应过程中避免了贵金属氯化钯或醋酸钯的使用，减少金属钯基因毒性的担忧，有利于进一步提高哌柏西利制剂的安全性。步提高哌柏西利制剂的安全性。


技术研发人员：初虹 徐金峰
受保护的技术使用者：苏州特瑞药业有限公司
技术研发日：2020.07.13
技术公布日：2022/1/14