一种对甲砜基苯甲醛的合成方法与流程

1.本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种对甲砜基苯甲醛的合成方法。


背景技术：

2.氟苯尼考（florfenicol，又名氟洛芬、氟甲砜霉素）为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。氟苯尼考主要用在动物疾病预防上，用于畜禽及水生动物全身感染的治疗，对呼吸系统感染和肠道感染治疗效果显著，尤其是食品动物。用作猪的饲料添加剂时，能够预防和治理猪的细菌性疾病，以同样剂量治疗呼吸系统疾病，氟苯尼考治愈率明显高于螺旋霉素，氟苯尼考将替代氯霉素，在兽药临床具有广阔的应用。2006年，我国累计出口氟苯尼考464吨，国内销量400吨；2007年出口651吨，国内销量550吨，主销浙江、广东、河南、山东、福建、江苏等省份。
3.氟苯尼考的合成是以对甲砜基苯甲醛为原料，关于对甲砜基苯甲醛的合成有以下几种方法：文献
‘
辽宁石油化工大学 对甲砜基甲苯选择性氧化的研究与应用’（石油化工高等学校学报，第33卷 第1期，2020年2月）公开了以对甲砜基甲苯为起始原料，采用氧气为氧化剂，n,n,n-三羟基异氰尿酸为催化剂，co(oac)2
•
4h2o助剂对甲砜基甲苯选择性氧化，以乙酸为溶剂，对甲砜基苯甲酸回收率为96%，使用6mol/l硝酸为溶剂时，对甲砜基苯甲醛回收率只有46%，而且该方法无法进行大生产。
4.中国专利cn102675167b公开了一种对甲砜基苯甲醛的制备方法，以对氯苯甲醛为起始原料，在相转移催化剂作用下，与甲硫醇钠水溶液反应得到对甲硫基苯甲醛，再在硫酸、氧化催化剂作用下，被双氧水氧化得到对甲砜基苯甲醛。该路线原料易得，操作简便，成本低，收率高，适合工业化生产；但在第一步反应中做为主原料之一的甲硫醇钠易水解释放恶臭味且阈值极低的的甲硫醇气体，会不可避免地产生恶臭、有毒污染物，对环境影响较大，操作条件较差。
5.论文
‘
对甲砜基苯甲醛的合成工艺研究’（南京大学，2019年，杨柳）一文，从三种不同的底物（对甲砜基甲苯、对甲风机苯甲醇、对甲硫基苯甲醛）出发，尝试了制备对甲砜基苯甲醛的多种合成方法。对甲砜基甲苯甲基直接氧气氧化合成对甲砜基苯甲醛，对甲砜基苯甲醇的醇羟基直接氧化合成甲砜基苯甲醛，对甲硫基苯甲醛的甲硫基直接双氧水氧化合成甲砜基苯甲醛；中国专利cn110183360a公开了一种无催化剂参与的制备对甲砜基苯甲醛的方法，以异丁醛为共还原剂、氧气为氧化剂，直接氧化对甲硫基苯甲醛，得到对应的砜；中国专利cn102827041b公开了一种对甲砜基苯甲醛的制备方法，以对甲砜基甲苯为原料，经过减压滴加溴素溴化，再加入氢溴酸水解得到对甲砜基苯甲醛粗品，再用氢氧化钠溶液水洗得到成品；但是上述方法中应用到溴，产生氢溴酸，有大量废酸产生，且反应均为高温反应，过程产生大量的有机杂质，增加了废水处理难度，同时溴素在生产与运输过程中存在一定的安全风险。


技术实现要素：

6.针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，该方法工艺条件简单，在低温下就能够进行，可以不再使用甲硫醇钠，环境友好，原料可以重复使用，而且还能够提高选择性和总摩尔收率。
7.为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，包括烷基化反应，氧化反应，水解反应，后处理。
8.所述烷基化反应，在搅拌下向氯仿中加入无水氯化铝后降温至-10℃～10℃，然后滴加苯甲硫醚，控制滴加时间为30min，滴加结束后继续在-10℃～10℃下进行2h烷基化反应，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚反应液。
9.优选地，所述烷基化反应温度为-10℃～0℃。
10.所述烷基化反应中苯甲硫醚和氯仿摩尔比为1：1.1～1.3；优选地，所述烷基化反应中苯甲硫醚和氯仿摩尔比为1：1.2～1.3。
11.所述烷基化反应中无水氯化铝与苯甲硫醚的摩尔比为0.01～0.1：1；优选地，所述烷基化反应中无水氯化铝与苯甲硫醚的摩尔比为0.05～0.1：1。
12.所述氧化反应，对对二氯甲基苯甲硫醚反应液进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至10～30℃，在10～30℃下滴加过氧化氢溶液，保温2h进行氧化反应，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄。
13.优选地，所述氧化反应温度为10～20℃。
14.所述过氧化氢溶液的质量分数为27.5%；所述氧化反应中过氧化氢与所述烷基化反应中苯甲硫醚的摩尔比为1：1。
15.所述水解反应，在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁，升温至50～70℃，保温1h进行水解反应，然后停止搅拌，得到料液。
16.优选地，所述水解反应温度为60～70℃。
17.所述水解反应中三氯化铁与所述烷基化反应中苯甲硫醚的摩尔比为0.1：1。
18.所述后处理，将料液冷却，待冷却料液温度为10～30℃后进行真空抽滤，抽滤完成，抽滤固体用纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛。
19.优选地，所述冷却料液温度为10～20℃。
20.所述后处理中纯化水与所述烷基化反应中苯甲硫醚的质量比为1：2.48。
21.一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，工艺路线如下：与现有技术相比，本发明的有益效果为：（1）本发明的对甲砜基苯甲醛的合成方法，在以苯甲硫醚为主原料的合成路线中，采用新工艺合成对甲砜基苯甲醛，避免了原工艺线中以甲硫醇钠作为原料，在购买、运输、转运、使用过程中的异味问题，本发明的合成方法基本无恶臭废气产生，有效解决了甲硫醇钠使用过程中的气味问题，且原料廉价易得，操作工序简单，总转化率高，具有很好的工业
化前景；（2）本发明的对甲砜基苯甲醛的合成方法，工艺条件简单，选择性能达到98%以上；（3）本发明的对甲砜基苯甲醛的合成方法，总摩尔收率能达到53.5-62.5%，制备的对甲砜基苯甲醛的纯度为96.3-98.7%。
具体实施方式
22.为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
23.实施例1-13中总摩尔收率的计算公式为：对甲砜基苯甲醛的摩尔量/苯甲硫醚的摩尔量实施例11.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，然后加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中,滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚反应液；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚反应液进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至30℃，在30℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤完成，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛225.2g，总摩尔收率61.2%，液相检测纯度为98.3%。
24.实施例21.烷基化反应：取氯仿285.6g（2.4mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，然后加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至30℃，30℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗抽滤得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛224.1g，总摩尔收率60.9%，液相检测纯度为98.2%。
25.实施例3
1.烷基化反应：取氯仿261.8g（2.2mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至30℃，在30℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛220.4g，总摩尔收率59.9%，液相检测纯度为97.7%。
26.实施例41.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至0℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在0℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在0℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至30℃，在30℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛223.4g，总摩尔收率60.7%，液相检测纯度为97.5%。
27.实施例51.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至30℃，在30℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗
得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛204.2g，总摩尔收率55.5%，液相检测纯度为96.3%。
28.实施例61.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入2.66g（0.02mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至30℃，在30℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛196.9g，总摩尔收率53.5%，液相检测纯度为97.7%。
29.实施例71.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入8.1g（0.1mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至30℃，在30℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛223.7g，总摩尔收率60.8%，液相检测纯度为98.3%。
30.实施例81.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至20℃，在20℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；
3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛227.0g，总摩尔收率61.7%，液相检测纯度为98.5%。
31.实施例91.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至10℃，在10℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至60℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛228.5g，总摩尔收率62.1%，液相检测纯度为98.7%。
32.实施例101.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至10℃，在10℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至50℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛224.8g，总摩尔收率61.1%，液相检测纯度为98.2%。
33.实施例111.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减
压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至10℃，在10℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至70℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至30℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛228.2g，总摩尔收率62.0%，液相检测纯度为98.6%。
34.实施例121.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至10℃，在10℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至70℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至10℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛230.0g，总摩尔收率62.5%，液相检测纯度为98.6%。
35.实施例131.烷基化反应：取氯仿309g（2.6mol）加入至带搅拌的四口瓶中，开启搅拌，加入26.6g（0.2mol）无水氯化铝，降温至-10℃，取248g（2mol）苯甲硫醚加入至恒压漏斗中，在-10℃下滴加入四口瓶中，滴加时间30min，滴加完毕后在-10℃下反应2h，停止搅拌，得到对二氯甲基苯甲硫醚；2.氧化反应：将对二氯甲基苯甲硫醚进行减压蒸馏，蒸出氯仿和苯甲硫醚，控制减压蒸馏的压力为-0.09mpa，减压蒸馏的温度为150℃，直至物料无法蒸出；然后开启搅拌并降温至10℃，在10℃下滴加27.5%的过氧化氢溶液247.3g（2mol），保温2h，停止搅拌，得到对甲砜基二氯苄；3.水解反应：在搅拌下向对甲砜基二氯苄中一次性加入三氯化铁32.4g（0.2mol），升温至70℃，保温1h后停止搅拌，得到料液；4.后处理：将料液冷却至20℃后进行真空抽滤，抽滤固体用100g纯化水水洗，水洗得到的固体即为产品粗品；将产品粗品烘干，得到对甲砜基苯甲醛229.2g，总摩尔收率62.3%，液相检测纯度为98.7%。
36.除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
37.最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可
以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。