一类吲哚衍生物及其用途的制作方法

1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一类靶向多重5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体的含有吲哚结构的化合物(i)，其制备方法，以及包含这类化合物的药物组合物和作为抑郁和焦虑治疗剂的用途。


背景技术：

2.抑郁症是一种情感病态变化的精神病，病人或情绪低落，有强烈的悲伤和失望，寡言少语，或狂噪不安，情绪高涨，活动异常增多。目前，随着社会的高速发展和人们的生活节奏的加快，患抑郁症的病人日趋增多，终生发病率至少超过5％。据世界卫生组织统计，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年可能成为仅次为心脏病的第二大疾病，将成为全球面临的一个严峻挑战。
3.目前临床应用的抗抑郁药物主要为选择性5-ht重摄取抑制剂(ssris),如氟西汀、帕罗西汀等，和5-ht和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(snris)，如文拉法辛等。虽然这些药物在一定程度上能缓解抑郁症的病情，但其缓慢的起效时间，较弱的抗抑郁活性，偏低的治愈率，常见的疾病复发或加重症状(增加自杀倾向)，以及药物的毒副反应等都给抑郁症患者的治疗带来了巨大的挑战。
4.多重5-ht受体和5-ht转运体靶向的新型抗抑郁或焦虑分子可能5-ht受体的协同药理作用，解决上述抗抑郁药物存在的普遍问题。其中最为代表的化合物是2011年1月美国fda批准的成人重度抑郁患者治疗药物维拉佐酮(vilazodone),作用机理为选择性5-ht重摄取抑制剂和5-ht
1a
受体部分激动。该分子一独特的作用机制、快速而明确的临床疗效、较少的性功能副反应等较传统的抗抑郁药物具备一定优势。
5.

技术实现要素：

6.本发明公开了一类含有吲哚结构的衍生物，并提供了该类衍生物的具体制备方法以及作为多重5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体靶向分子用于治疗抑郁和焦虑的医药用途。
7.本发明公开了一种如通式(i)所示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]
其中：n＝1～5的整数；
[0010]
r1代表h、卤素、oh、och3、no2、nh2、nhcoch3、cn、cf3、conh2或cooch3；
[0011]
r2代表h、cn、c1-4烷基、cooh、cooch3或conh2。
[0012]
n优选1～3的整数；
[0013]
r1优选氢、氰基、甲氧基、硝基、卤素或氨基；
[0014]
r2优选氢或甲氧羰基。
[0015]
在本发明的一些优选实施例中，所述的通式(i)的化合物选自以下化合物：
[0016][0017]
上述化合物的药学上可接受的盐为通式(i)的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
[0018]
本发明的部分化合物(i)可用下列方法制备：
[0019][0020]
其中：x代表氯、溴；n、r1和r2的定义同前；
[0021]
由化合物ii和iii反应制备iv，所用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所用溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
[0022]
由化合物iv水解制备化合物i，所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所用溶剂为甲醇、乙醇、水或任意两者的混合溶剂。催化剂为碘化钠或碘化钾。
[0023]
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(i)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
[0024]
本发明所述的通式(i)化合物及其水合物、溶剂合物或结晶在制备多重5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体靶向分子的应用也在本发明的保护范围内。
[0025]
进一步地，其中的多重5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体靶向分子可用于治疗抑郁和焦虑。
[0026]
药理实验显示，本发明的化合物对5-羟色胺转运体有良好的抑制作用，可用于制备治疗抑郁症和焦虑症的药物。
具体实施方式
[0027]
实施例1
[0028]
3-(3-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氰基-1h-吲哚(i-1)的合成
[0029]
1-对甲苯磺酰基-3-(3-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氰基吲哚(iv-1)的合成
[0030]
以ii-1(1.0g,2.7mmol)和4-哌嗪基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶盐酸盐(iii-1，0.96g,4.0mmol)为原料，三乙胺(5ml)，碘化钾(适量)，dmf(50ml)加入100ml茄形瓶中，加入至外温85℃反应12h后停止。待反应液冷却过后加入冰水中(100ml)，乙酸乙酯萃取(40ml
×
3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(50ml
×
3)，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干，柱层析分离，得类白色固体0.95g，收率65.65％。
[0031]1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):1.80～1.92(2h,m,-ch2ch2ch2n＜),2.35(3h,s,-ch3),2.37(2h,t,j＝7.2hz,arch
2-),2.48～2.51(4h,m,哌嗪氢),2.72(2h,t,j＝7.1hz,-ch2n＜),3.82～3.97(4h,m,哌嗪氢),6.57(1h,d,j＝2.5hz,arh),7.25(2h,d,j＝8.4hz,arh),7.36(1h,d,j＝2.5hz,arh),7.45(1h,s,arh),7.55(1h,d,j＝8.6hz,arh),7.75(2h,d,j＝8.4hz,arh),,8.46(1h,s,arh),8.05(1h,d,j＝8.6hz,arh),7.82(1h,s,arh),
[0032]
3-(3-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氰基-1h-吲哚(i-1)的合成
[0033]
将iv-1(1.0g,1.86mmol)、氢氧化钠(1.1g,27.8mmol)和甲醇(50ml)加入100ml茄形瓶中，回流条件下反应4h。冷却后旋干反应液，加入冰水100ml，用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干得类白色固体0.65g，收率91％。
[0034]1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):1.83～1.98(2h,m,-ch2ch2ch2n＜),2.37(2h,t,j＝7.4hz,arch
2-),2.67～2.74(4h,m,哌嗪氢),2.72(2h,t,j＝7.7hz,-ch2n＜),3.73～3.87(4h,m,哌嗪氢),6.47(1h,d,j＝3.0hz,arh),7.38(1h,d,j＝1.8hz,arh),7.41(1h,dd,j1＝8.4hz,j2＝1.4hz,arh),7.51(1h,d,j＝8.4hz,arh),7.58(1h,d,j＝3.0hz,arh),8.11(1h,s,arh),8.28(1h,s,arh).
[0035]
实施例2
[0036]
3-(4-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基-1h-吲哚(i-2)的合成
[0037]
1-对甲苯磺酰基-3-(4-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基吲哚(iv-2)的合成
[0038]
以ii-2(1.0g,2.6mmol)，iii-1(0.93g,3.9mmol)，三乙胺(5ml)，碘化钾(适量)，dmf(50ml)为原料，操作过程同化合物viii-1，得0.9g类白色固体，收率62.82％。
[0039]1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):1.53～1.82(4h,m,-(ch2)2ch2n＜),2.36(3h,s,-ch3),2.41(2h,t,j＝7.5hz,arch
2-),2.51～2.64(4h,m,哌嗪氢),2.69(2h,t,j＝7.5hz,-ch2n＜),3.85～4.00(4h,m,哌嗪氢),6.58(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.25(2h,d,j＝8.4hz,arh),7.35(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.45(1h,s,arh),7.55(1h,dd,j1＝8.6hz,j2＝1.5hz,arh),7.75(2h,d,j＝8.4hz,arh),7.84(1h,s,arh),8.05(1h,d,j＝8.6hz,arh),8.47(1h,s,arh).
[0040]
3-(4-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基-1h-吲哚(i-2)的合成
[0041]
以iv-2(1.0g,1.81mmol)，氢氧化钠(1.1g,27.2mmol)和甲醇(50ml)为原料，操作过程同化合物i-1，得类白色固体0.65g，收率90.09％。
[0042]1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):1.53～1.78(4h,m,-(ch2)2ch2n＜),2.59(2h,t,j＝6.7hz,arch
2-),2.66～2.82(6h,m,哌嗪氢&-ch2n＜),3.72～3.87(4h,m,哌嗪氢),6.47(1h,d,j＝2.5hz,arh),7.35(1h,s,arh),7.40(1h,d,j＝8.4hz,arh),7.51(1h,d,j＝8.4hz,arh),7.58(1h,d,j＝2.5hz,arh),8.09(1h,s,arh),8.28(1h,s,arh),11.39(1h,brs,arh).
[0043]
实施例3
[0044]
3-(5-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基)-5-氰基-1h-吲哚(i-3)的合成
[0045]
1-甲苯磺酰基-3-(5-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基)-5-氰基吲哚(iv-3)的合成
[0046]
以ii-3(1.0g,2.25mmol)和iii-1(0.54g,2.25mmol)为原料，操作同iv-1，得类白色固体0.85g，收率66.71％。
[0047]1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):1.35～1.82(6h,m,-(ch2)3ch2n＜),2.36(3h,s,-ch3),2.40(2h,m,arch
2-),2.52～2.64(4h,m,哌嗪氢),2.68(2h,t,j＝7.5hz,-ch2n＜),3.83～3.97(4h,m,哌嗪氢),6.59(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.25(2h,d,j＝8.4hz,arh),7.35(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.44(1h,s,arh),7.55(1h,d,j＝8.6hz,arh),7.75(2h,d,j＝8.4hz,arh),7.82(1h,s,arh),8.05(1h,d,j＝8.6hz,arh),8.47(1h,s,arh).
[0048]
3-(5-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基)-5-氰基-1h-吲哚(i-3)的合成
[0049]
将iv-3(1.0g,1.76mmol)、氢氧化钠(1.1g,26.4mmol)和甲醇(50ml)加入100ml茄形瓶中，操作同i-2，得类白色固体0.60g，收率82.37％。
[0050]1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):1.29～1.75(6h,m,-(ch2)3ch2n＜),2.58(2h,t,j＝7.4hz,arch
2-),2.73(2h,t,j＝7.5hz,-ch2n＜),2.74～2.84(4h,m,哌嗪氢),3.73～3.90(4h,m,哌嗪氢),6.47(1h,d,j＝3.0hz,arh),7.34(1h,s,arh),7.40(1h,d,j＝8.4hz,arh),7.50(1h,d,j＝8.4hz,arh),7.58(1h,d,j＝3.0hz,arh),8.07(1h,s,arh),8.29(1h,s,arh).
[0051]
实施例4
[0052]
3-(3-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氯-1h-吲哚(i-4)的合成
[0053]
1-对甲苯磺酰基-3-(3-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氯吲哚(iv-4)的合成
[0054]
以ii-4(1.0g,2.62mmol)和iii-1(0.94g,3.94mmol)为原料，操作同iv-1，得白色固体0.96g，收率66.74％。
[0055]1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):1.74～1.88(2h,m,-ch2ch2ch2n＜),2.32(3h,s,-ch3),2.32～2.38(2h,m,arch
2-),2.44～2.54(4h,m,哌嗪氢),2.64(2h,t,j＝7.3hz,-ch2n＜),3.84～3.95(4h,m,哌嗪氢),6.55(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.19(2h,d,j＝8.3hz,arh),7.24(1h,dd,j1＝8.8hz,j2＝2.1hz,arh),7.32(1h,s,arh),7.37(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.46(1h,d,j＝1.9hz,arh),7.70(2h,d,j＝8.3hz,arh),7.88(1h,d,j＝8.8hz,arh),8.47(1h,s,arh).
[0056]
3-(3-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氯-1h-吲哚(i-4)的合成
[0057]
将iv-4(1.0g,1.82mmol)、氢氧化钠(1.09g,27.4mmol)和甲醇(50ml)加入100ml茄形瓶中，操作同i-1，得类白色固体0.62g，收率86.23％。
[0058]1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):1.82～1.96(2h,m,-ch2ch2ch2n＜),2.53～2.63(2h,m,arch
2-),2.64～2.82(6h,m,-ch2n＜&哌嗪氢),3.73～3.89(4h,m,哌嗪氢),6.45(1h,
d,j＝2.1hz,arh),7.03(1h,d,j＝8.6hz,8.3hz,arh),7.22(1h,s,arh),7.34(1h,d,j＝8.5hz,arh),7.52～7.60(2h,m,arh),8.27(1h,s,arh),10.98(1h,brs,arh).
[0059]
实施例5
[0060]
3-(4-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氯-1h-吲哚(i-5)的合成
[0061]
(i-5)的合成
[0062]
1-对甲苯磺酰基-3-(4-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氯吲哚(iv-5)的合成
[0063]
以ii-5(1.0g,2.5mmol)和iii-1(0.91g,3.8mmol)为原料，操作同iv-1，得白色固体0.95g，收率66.77％。
[0064]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm):1.47～1.73(4h,m,-(ch2)2ch2n＜),2.32(3h,s,-ch3),2.36(2h,t,j＝7.2hz,arch
2-),2.45～2.54(4h,m,哌嗪氢),2.61(2h,t,j＝7.4hz,-ch2n＜),3.84～3.95(4h,m,哌嗪氢),6.54(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.20(2h,d,j＝8.3hz,arh),7.24(1h,dd,j1＝8.8hz,j2＝2.1hz,arh),7.32(1h,s,arh),7.35(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.43(1h,d,j＝1.8hz,arh),7.70(2h,d,j＝8.3hz,arh),7.88(1h,d,j＝8.8hz,arh),8.46(1h,s,arh).
[0065]
3-(4-(4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氯-1h-吲哚(i-5)的合成
[0066]
将iv-5(1.0g,1.78mmol)、氢氧化钠(1.07g,26.7mmol)和甲醇(50ml)加入100ml茄形瓶中，操作同i-1，得类白色固体0.68g，收率93.67％。
[0067]1h-nmr(300mhz,cd3od)δ(ppm):1.45～1.67(4h,m,-(ch2)2ch2n＜),2.33(2h,t,j＝7.5hz,arch
2-),2.48(4h,t,j＝4.9hz,哌嗪氢),2.65(2h,t,j＝7.1hz,-ch2n＜),3.72(4h,t,j＝4.9hz,哌嗪氢),6.38(1h,d,j＝3.2hz,arh),6.92(1h,dd,j1＝8.6hz,j2＝1.8hz,arh),6.96(1h,s,arh),7.17(1h,d,j＝8.6hz,arh),7.36(1h,d,j＝3.2hz,arh),7.39(1h,d,j＝1.8hz,arh),8.13(1h,s,arh).
[0068]
实施例6
[0069]
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
[0070]
[3h]-5-ht重摄取实验
[0071]
(1)实验方法建立：cho-k1细胞转染hsert基因48小时后，用缓冲液hbssh(hanks’balanced salt solution 20mm hepes)洗细胞2次，然后加入25nm的[3h]-5-ht，37℃孵育30min。naoh裂解细胞后，microbeta2仪读数。
[0072]
(2)化合物筛选：细胞转染48小时后，用培养基将待测化合物稀释至(400/40μm)后按50μl/孔加入细胞对应化合物终浓度为100μm和10μm，每个浓度3个平行孔。对应的2个待测阳性化合物稀释5个浓度点，启始浓度为100μm，4倍稀释。加入化合物后孵育30min，然后加入25nm的[3h]-5-ht，37℃孵育30min。0.5m naoh(60μl)裂解细胞后，取50μl裂解细胞液，加入200μl液闪液microbeta2读数。
[0073]
(3)目标化合物抑制率的测定：应用3h-5ht uptake assay检测待测化合物抑制活性，并同时做了1个阳性化合物。待测化合物和阳性化合物分别取100μm和10μm 2个测定浓度。
[0074]
实验结果：
[0075]
待测化合物和维拉佐酮[3h]-5-ht重摄取抑制率测定结果，结果见表1。
[0076]
表1.部分化合物对目标化合物对[3h]-5-ht重摄取的抑制活性
[0077][0078][0079]
表1结果显示，本发明化合物对[3h]-5-ht重摄取有一定的抑制活性，其中化合物i-1、i-3、i-4对[3h]-5-ht重摄取的抑制活性与阳性药维拉佐酮相当。