一种1,5-二取代-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法与流程

一种1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成及药物化学领域，具体涉及一种1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
ꢀ‑4‑
甲酸乙酯的合成方法。


背景技术：

2.1883年，knott发现含吡唑环的安替比林(antipyrine)具有镇痛消炎及退热作用。 1946年，thampson报道了2
‑
吡唑
‑5‑
酮能抑制作物生长，至此之后相继有专利和文献报道吡唑类化合物具有良好的医药与农药活性。吡唑类化合物因其高效、低毒和对环境友好的特性而成为新农药创制研究中的令人关注的焦点之一；且吡唑环上取代基、取代位置的多变性，以及其新颖的作用机制，使得该类化合物具备着广阔的发展前景。
[0003][0004]
通过分析发现，在当前的吡唑环的合成中，没有1,5
‑
二取代
‑4‑
吡唑甲酸乙酯的合成方法报道，而该类1,5
‑
1h
‑
二取代
‑4‑
吡唑甲酸乙酯作为药物中间体，为药物分子设计提供了多种可能。课题组详细的研究了该类1,5
‑
1h
‑
二取代
‑4‑
吡唑甲酸乙酯的合成方法，希望发现一条操作简单、高效、绿色环保的合成1,5
‑
二取代
ꢀ‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯类衍生物方法，为该类吡唑化合物在药物分子设计中的结构衍生提供有力的支持。


技术实现要素：

[0005]
本发明要解决的技术问题是：为了减少反应时间，提高反应产率，提供一种简单的，无溶剂、温度选择性的，以原甲酸三乙酯、取代乙酰乙酸乙酯和取代肼为原料，操作简单、高效、绿色环保的合成1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯类衍生物方法。
[0006]
本发明的技术方案：一种1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯的合成方法，反应式如下：
[0007]
其中 r1为甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基或一氯甲基；r2为异丙基、环己基、苯基、取代苯基或取代吡啶基。
[0008]
所述的取代苯基为邻、间或对位单取代；取代为甲基、三氟甲基、乙基、氟或氯，
[0009]
所述的取代吡啶基为3
‑
氯
‑2‑
吡啶基。
[0010]
反应条件为：空气条件下，常温，在溶剂或者无溶剂条件下，反应时间为20～ 120分钟。
[0011]
所述取代乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、醋酸酐和肼的用量比例为1:1:1:1～ 1:3:5:2。
[0012]
所述的一种1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯的合成方法，具体步骤如下： (1)在带有冷凝管、温度计的反应器中，依次加入取代乙酰乙酸乙酯，原甲酸三乙酯和醋酸酐，加热回流6～24小时，停止加热，减压蒸馏出溶剂，得到过渡态中间体3，未经进一步纯化直接用于下一步反应；(2)过渡态中间体3和取代肼直接溶于溶剂中或者无溶剂状态下，常温反应20～120分钟，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去有机溶剂，经柱层析分离纯化得目标化合物。
[0013]
所述的溶剂包含二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、1,4
‑
二氧六环、n,n
‑
二甲基甲酰胺、水、甲醇/水混合液、乙醇/水混合液、四氢呋喃/水混合液或乙腈/水混合液。
[0014]
优选的，所述的溶剂为水、乙醇或乙醇/水混合液。
[0015]
本发明的有益效果：当前并无1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯的合成方法的报道，本发明通过简便易得的原料，温和的反应方式，在环保型溶剂或无溶剂的条件下，生成多类型的1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯类化合物，为该类吡唑化合物在药物分子设计中的结构衍生提供有力的支持。
具体实施方式
[0016]
本发明反应过程及得到的部分产物的结构式和纯化产率为：
[0017]
[0018][0019]
过渡态中间体3的合成
[0020]
在带有冷凝管、温度计的250ml三口瓶中，依次加入取代乙酰乙酸乙酯 (0.05mol)，原甲酸三乙酯(0.05mol)和醋酸酐(0.05mol)，加热回流12小时，停止加热，减压蒸馏出溶剂及过量溶剂，得到过渡态中间体3，未经进一步纯化直接用于下一步1,5
‑
二取代
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸乙酯的合成。
[0021]
目标化合物4的合成(以4c为例对反应溶剂、温度和反应时间进行筛选)
[0022]
1、溶剂筛选
[0023]
过渡态中间体3(0.55mol)和苯肼(0.55mol)直接溶于100ml溶剂中，回流， tlc检测反应结束，根据4c的晶体结构为内标，通过hplc进行检测，结果见表1。
[0024]
表1反应溶剂对4c产率的影响
[0025]
溶剂产率(％)二氯甲烷87乙腈94水94石油醚(60
‑
90℃)95正己烷95四氢呋喃97甲醇97
丙酮97乙酸乙酯971,4
‑
二氧六环98n,n
‑
二甲基甲酰胺98乙醇98无溶剂92
[0026]
2、不同比例的乙醇/水溶液的比例筛选
[0027]
过渡态中间体3(0.55mol)和苯肼(0.55mol)直接溶于100ml乙醇和水的混合溶液中，加热回流，tlc检测反应结束，根据4c的晶体结构为内标，通过hplc 进行检测，结果见表2。
[0028]
表2反应溶剂对4c产率的影响
[0029]
乙醇/水(％)产率(％)90/109580/209570/309560/409750/509440/609430/709420/809410/9094
[0030]
3、温度筛选
[0031]
过渡态中间体3(0.55mol)和苯肼(0.55mol)加入反应瓶，分别用水、乙醇、四氢呋喃，乙腈和乙醇/水(v
乙醇
/v
水
＝60/40)溶液做溶剂，筛选了在5℃、25℃、 50℃和100℃条件下化合物4c的反应。tlc检测反应结束，根据4c的晶体结构为内标，通过hplc进行检测，结果见表3。
[0032]
表3温度对4c产率的影响
[0033]
溶剂温度(℃)产率(％)水596水2596水5097水10094乙醇595乙醇2598乙醇5097乙醇10098四氢呋喃597四氢呋喃2598四氢呋喃5097
四氢呋喃10097乙腈595乙腈2596乙腈5097乙腈10098乙醇/水＝60/402596乙醇/水＝60/4010097
[0034]
4、温度筛选
[0035]
过渡态中间体3(0.55mol)和苯肼(0.55mol)加入反应瓶，用水做溶剂，在25 ℃条件下进行反应，分别在20、40、60、80、100和200分钟反应进行情况。根据4c的晶体结构为内标，通过hplc进行检测，结果见表4。
[0036]
表4反应时间对4c产率的影响
[0037]
溶剂时间(min)产率(％)h2o2088h2o4096h2o6096h2o8096h2o10096h2o12096
[0038]
目标化合物4的合成条件
[0039]
(1)在具体的合成过程中，以过渡态中间体3(0.55mol)和不同的肼(0.55mol) 为原料，在25℃条件，水为溶剂，反应40分钟，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去有机溶剂，粗产品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/50～1/20)分离纯化得目标化合物4。
[0040]
(2)在具体的合成过程中，以过渡态中间体3(0.55mol)和不同的肼(0.55mol) 为原料，在25℃条件，乙醇为溶剂，反应40分钟，旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去有机溶剂，粗产品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/50～1/20)分离纯化得目标化合物4。
[0041]
(3)在具体的合成过程中，以过渡态中间体3(0.55mol)和不同的肼(0.55mol) 为原料，在25℃条件，乙醇和水的混合溶液(v
乙醇
/v
水
＝60/40)为溶剂，反应 40分钟，旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去有机溶剂，粗产品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝ 1/50～1/20)分离纯化得目标化合物4。
[0042]
(4)在具体的合成过程中，以过渡态中间体3(0.55mol)和不同的肼(0.55mol) 为原料，在25℃条件，无溶剂搅拌，反应40分钟，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去有机溶剂，粗产品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/50～1/20)分离纯化得目标化合物4。
[0043]
具体实施例
[0044]
实施例1
[0045][0046]
4a，黄色油状物，收率80％。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ:7.92(s,1h,pyrazole h), 4.78(m,1h,ch(ch3)2),4.30(q,j＝5.0hz,2h,och2ch3),1.51(d,j＝5.0hz,6h, ch(ch3)2),1.33(t,j＝5.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ 161.28,141.35,130.56(q,j＝39.8hz),119.66(q,j＝270.9hz),115.02,60.98, 53.89,22.69,14.05；
19
f nmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ
‑
55.73.
[0047]
实施例2
[0048][0049]
4b，黄色油状物，收率78％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.91(s,1h,pyrazole h), 4.37
–
4.28(m,3h,och2ch3,nch),1.99
–
1.88(m,6h,cyclohexyl h),1.75
–
1.70(m, 1h,cyclohexyl h),1.45
–
1.23(m,6h,cyclohexyl 3h,och2ch3)；
13
c nmr(101 mhz,cdcl3)δ:161.30,141.20,130.65(q,j＝39.9hz),119.73(q,j＝271.1hz), 114.95,61.51(q,j＝3.2hz),60.97,33.12,25.46,24.99,14.07；
19
f nmr(376mhz, cdcl3)δ:
‑
56.51.
[0050]
实施例3
[0051][0052]
4c，黄色油状物，收率85％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.12(s,1h,pyrazole h), 7.51
–
7.49(m,3h,benzene h),7.43
–
7.41(m,2h,benzene h),4.37(q,j＝4.0hz,2h, och2ch3),1.38(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ 161.01,142.38,139.30,132.54(q,j＝40.4hz,ccf3),129.87,129.12,125.82, 119.05(q,j＝272.7hz,cf3),116.64,61.27,14.06；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
ꢀ‑
55.35(s,cf3).
[0053]
实施例4
[0054][0055]
4d，黄色油状物，收率82％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h,pyrazole h), 7.43(t,j＝4.0hz,1h,benzene h),7.34
–
7.29(m,2h,benzene h),7.24(d,j＝8.0 hz,1h,benzene h),4.38(q,j＝8.0hz,2h,och2ch3),2.04(s,3h,ch3),1.39(t,j ＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.03,142.55,138.44, 135.32,130.91,130.32,
126.99,126.54,118.98(q,j＝272.7hz),115.76,61.23,16.80,14.08；
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
56.86(s,cf3).
[0056]
实施例5
[0057][0058]
4e，无色晶体，熔点61
–
62℃，收率89％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.37(s,1h,pyrazoleh),8.01(d,j＝8.0hz,1h,benzeneh),7.94
–
7.86(m,2h,benzeneh),7.81(d,j＝8.0hz,1h,benzeneh),4.31(q,j＝8.0hz,2h,och2ch3),1.29(t,j＝7.1hz,3h,och2ch3)；
13
cnmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ160.11,142.59,135.99,134.03,133.43(q,j＝39.4hz),131.85,130.07,127.46(q,j＝5.0hz),125.65(q,j＝31.3hz),122.74(q,j＝273.7hz),118.80(q,j＝272.7hz),115.93,61.20,13.93；
19
fnmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ
‑
55.91(s,cf3‑
pyrazole),
‑
59.50(s,cf3‑
benzene).
[0059]
实施例6
[0060][0061]
4f，棕色油状物，收率87％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:8.34(s,h,pyrazoleh),7.58
–
7.54(m,1h,benzeneh),7.50
–
7.48,(m,1h,benzeneh)7.42
–
7.36(m,2h,benzeneh),4.31(q,j＝4.0hz,2h,och2ch3),2.33
–
2.16(m,2h,ch2ch3),1.30(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3),1.02(t,j＝8.0hz,3h,ch2ch3).
13
cnmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ:160.28,142.27,140.44,137.44,132.28(q,j＝39.4hz),130.83,129.44,127.31,126.74,118.92(q,j＝272.7hz),115.48,61.04,23.06,14.42,13.96；
19
fnmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ:
‑
55.59.
[0062]
实施例7
[0063][0064]
4g，黄色油状物，收率85％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:8.39(s,1h,pyrazoleh),7.76
–
7.66(m,2h,benzeneh),7.57
–
7.52(m,1h,benzeneh),7.44(t,j＝8.0hz,1h,benzeneh),4.32(q,j＝8.0hz,2h,ch2ch3),1.30(t,j＝8.0hz,3h,ch2ch3)；
13
cnmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ160.07,157.40,154.91,143.02,132.92(d,j＝8.0hz,129.11,125.37,118.80(q,j＝271.1hz),116.52,116.33,116.17,61.17,13.93；
19
fnmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ
‑
56.82(s,cf3),
‑
124.79(s,f).
[0065]
实施例8
[0066][0067]
4h，白色固体，熔点52
‑
53℃，收率85％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:8.39(s,1h,pyrazoleh),7.78
–
7.75(m,1h,benzeneh),7.67(t,j＝8.0hz,1h,benzeneh),7.58(t,j＝8.0hz,1h,benzeneh),4.32(t,j＝4.0hz,2h,och2ch3),1.30(t,j＝4.0hz,4h,och2ch3)；
13
cnmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ160.10,142.82,136.44,132.49,130.62,130.04,129.45,128.37,115.76,61.13,13.93；
19
fnmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ
‑
56.55(s,cf3).
[0068]
实施例9
[0069][0070]
4i，橙色油状物，收率83％。1hnmr(dmso
‑
d6)δ:8.29(s,1h,nh),7.48
–
7.31(m,4h,benzeneh),4.31(q,j＝7.2hz,2h,och2ch3),2.39(s,3h,ch3),1.30(t,j＝7.2hz,3h,och2ch3).
[0071]
实施例10
[0072][0073]
4j，淡黄色油状物，收率88％。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ:8.32(s,1h,nh),7.65(d,j＝8.6hz,2h,benzeneh),7.65(d,j＝8.6hz,4h,benzeneh),4.31(q,j＝7.2hz,2h,och2ch3),3.85(s,3h,phch3),1.30(t,j＝7.2hz,3h,och2ch3).
[0074]
实施例11
[0075][0076]
4k，黄色固体，熔点73
–
74℃，收率82％。1hnmr(dmso
‑
d6)δ:8.33(s,1h,nh),7.78(s,1h,benzeneh),7.70(d,j＝8.0hz,1h,benzeneh),7.63(t,j＝8.0hz,1h,benzeneh),7.56(d,j＝8.0hz,1h,benzeneh),4.32(q,j＝6.9hz,2h,och2ch3),1.31(t,j＝6.9hz,3h,och2ch3).
[0077]
实施例12
[0078][0079]
4l，黄色固体，熔点50
–
51℃，收率86％。1h nmr(dmso
‑
d6)δ:8.31(s,1h,nh), 7.66(t,j＝8.6hz,2h,benzene h),7.60(d,j＝9.2hz,2h,benzene h),4.31(q,j＝ 7.2hz,2h,och2ch3),1.30(t,j＝7.2hz,3h,och2ch3).
[0080]
实施例13
[0081][0082]
4m，淡黄色固体，熔点81
–
82℃,产率87％。1hnmr(dmso
‑
d6)δ8.66(d,j＝ 5.2hz,1h,pyridine h),8.47(s,1h,pyrazole h),8.40(d,j＝8.0hz,1h,pyridine h), 7.82(q,j＝6.9hz,1h,pyridine h),4.34(q,j＝7.2hz,2h,ch2),1.32(t,j＝7.2hz, 3h,ch3).
[0083]
实施例14
[0084][0085]
4n，黄色油状物，收率70％。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.03(s,1h,pyrazole h), 7.52
–
7.48(m,2h,benzene h),7.46
–
7.40(m,3h,benzene h),4.32(q,j＝5.0hz,2h, och2ch3),1.37(t,j＝5.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ 163.83,143.50,141.87,138.78,129.21,128.59,125.45,112.90,59.94,14.40,11.92.
[0086]
实施例15
[0087][0088]
4o，无色晶体，熔点52
–
53℃，收率80％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:8.03(s, 1h,pyrazole h),7.39
–
7.27(m,3h,benzene h),7.19(d,j＝10.0hz,1h,benzene h), 4.31(q,j＝5.0hz,2h,och2ch3),2.33(s,3h,ch3‑
pyrazole),2.01(s,3h, ch3‑
benzene),1.36(t,j＝10.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ 163.85,144.27,141.57,137.53,135.88,131.03,129.66,127.48,126.65,111.86, 59.85,17.07,14.36,11.08.
[0089]
实施例16
[0090][0091]
4p，棕色油状物，收率81％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h,pyrazoleh),7.53
–
7.44(m,2h,benzeneh),7.34
–
7.28(m,2h,benzeneh),4.35(q,j＝5.0hz,2h,och2ch3),2.48(s,3h,ch3),1.39(t,j＝5.0hz,3h,och2ch3)；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.67,157.93,155.42,145.41,142.51,131.07(d,j＝7.8hz),129.00,124.89(d,j＝3.9hz),116.71(d,j＝19.8hz),112.64,60.01,14.40,11.10(d,j＝3.5hz)；
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ:
‑
121.30.
[0092]
实施例17
[0093][0094]
4q，白色固体，熔点125
–
126℃，收率95％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:8.01(s,1h,pyrazoleh),7.52(t,j＝50.0hz,1h,chf2),4.96
–
4.88(m,1h,ch(ch3)2),1.55(d,j＝5.0hz,6h,ch(ch3)2)；
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ:167.84,141.54,136.34(t,j＝23.9hz),112.78(t,j＝5.0hz),107.30(t,j＝236.9hz),53.84,22.50；
19
fnmr(471mhz,cdcl3)δ:
‑
114.87(s,1f,chf2),
‑
114.98(s,1f,chf2).
[0095]
实施例18
[0096][0097]
4r，黄色油状物，收率85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h,pyrazoleh),7.83
–
7.81(m,1h,benzeneh),7.70
–
7.64(m,2h,benzeneh),7.52
–
7.39(m,2h,benzeneh,chf2),4.37(q,j＝8.0hz,2h,och2ch3),1.39(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.98,141.50,138.73(t,j＝23.9hz),136.35,132.35,130.61,129.87,127.72(q,j＝31.9hz),127.45(q,j＝4.7hz),122.58(q,j＝273.9hz),115.68(t,j＝4.8hz),106.95(t,j＝237.6hz),61.11,14.18；
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ:
‑
60.35(s,cf3),
‑
107.45
–‑
120.37(m,chf2).
[0098]
实施例19
[0099][0100]
4s，黄色油状物，收率87％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:8.27(s,1h,pyrazoleh),
7.73(d,j＝8.0hz,1h,benzene h),7.65(t,j＝4.0hz,2h,benzene h),7.55(t,j ＝4.0hz,1h,benzene h),7.45(t,j＝52.0hz,chf2),4.31(q,j＝8.0hz,2h, och2ch3),1.31(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ: 161.38,141.76,137.86(t,j＝24.3hz),136.50,132.29,131.27,130.13,129.85, 128.10,115.22(t,j＝4.0hz),107.31(t,j＝237.3hz),61.03,14.12；
19
f nmr(376 mhz,cdcl3)δ:
‑
60.35(chf2).
[0101]
实施例20
[0102][0103]
4t，黄色固体，熔点59
–
60℃，收率43％。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:8.09 (s,1h,pyrazole h),7.59
–
7.53(m,5h,benzene h),4.30(q,j＝4.0hz,2h, och2ch3),1.31(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ 162.30,141.05,139.82,130.08,129.17,127.33,116.08,85.67,61.47,13.79.
[0104]
实施例21
[0105][0106]
4u，白色固体，熔点63
–
64℃，收率47％。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:8.14 (s,1h,pyrazole h),7.51
–
7.35(m,4h,benzene h),4.34
–
4.30(m,2h,och2ch3), 2.03(s,3h,
‑
ch3),1.31(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(101mhz, dmso
‑
d6)δ162.14,141.35,140.43,138.80,135.66,131.00,130.44,128.01,126.53, 115.23,85.61,61.40,17.12,13.84.
[0107]
实施例22
[0108][0109]
4v，白色固体，熔点54
–
55℃，收率48％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(s, 1h,pyrazole h),7.47
–
7.43(m,1h,benzene h),7.38(d,j＝8.0hz,1h,benzene h), 7.31
–
7.28(m,2h,benzene h),4.42
–
4.34(m,2h,och2ch3),2.41(m,2h,ch2ch3), 1.40(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3),1.18(t,j＝8.0hz,3h,ch2ch3)；
13
c nmr(101 mhz,cdcl3)δ:162.43,142.87,141.37,141.06,138.83,130.33,129.09,127.88, 126.19,115.08,86.10,61.47,23.83,14.06,13.85.
[0110]
实施例23
[0111][0112]
4w，黄色油状物，收率51％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h,pyrazoleh),7.53(dd,j＝7.9,1.4hz,1h,benzeneh),7.50
–
7.45(m,2h,benzeneh),7.41
–
7.39(m,1h,benzeneh),4.64
–
4.06(m,2h,och2ch3),1.40(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.10,143.30,141.75,138.02,132.96,131.36,130.31,129.70,127.25,115.29,85.79,61.53,14.05；
19
fnmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ:
‑
120.67
–‑
120.73(m,f).
[0113]
实施例24
[0114][0115]
4x，棕色油状物，收率76％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ:7.87(s,1h,pyrazoleh),5.17(s,2h,ch2cl),4.35
–
4.28(m,,1h,nch),4.22(q,j＝8.0hz,2h,och2ch3),1.87
–
1.75(m,6h,cyclohexylh),1.64(d,j＝12.0hz,1h,cyclohexylh),1.45
–
1.35(m,2h,cyclohexylh),1.26(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3),1.17(d,j＝12.0hz,1h,cyclohexylh)；
13
cnmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ:162.38,140.17,140.09,111.08,59.87,57.40,32.57,32.53,24.90,24.83,14.18.
[0116]
实施例25
[0117][0118]
4y，黄色油状物，收率82％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.12(s,1h,pyrazoleh),7.63
–
7.54(m,5h,benzeneh),4.95(s,2h,ch2cl),4.29(q,j＝8.0hz,2h,och2ch3),1.30(t,j＝8.0hz,3h,och2ch3)；
13
cnmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ162.09,141.73,141.55,137.96,129.69,129.51,125.32,113.26,60.31,33.69,14.21.
[0119]
实施例26
[0120][0121]
4z，黄色油状物，收率83％。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ:8.13(s,1h,pyrazoleh),7.58
–
7.50(m,2h,benzeneh),7.43
–
7.38(m,2h,benzeneh),4.75(s,2h,ch2cl),4.30(q,j＝10.0hz,2h,och2ch3),2.27(d,j＝5.0hz,2h,ch2ch3),1.31(t,j＝5.0hz,3h,och2ch3),1.04(t,j＝5.0hz,3h,ch2ch3)；
13
cnmr(126mhz,dmso
‑
d6)δ:162.01,142.35,141.49,
141.07,135.81,130.55,129.64,127.50,126.69, 112.27,60.14,33.15,23.32,14.38,14.12。