用于治疗疾病的化合物和方法与流程

1.本发明提供了调节生物金属的化合物和含有该化合物的药物组合物。本发明特别涉及调节铁的化合物和用于疾病的治疗的化合物，该疾病特别是神经系统疾病，例如帕金森病(pd)、阿尔茨海默病(ad)、阿尔茨海默型痴呆、亨廷顿病(hd)、肌萎缩侧索硬化(als)、额颞叶痴呆(ftd)和多系统萎缩(msa)。
2.背景
3.包括铁在内的生物金属对于活细胞代谢至关重要，但在所有生理条件下都必须受到极其严格的控制。在某些疾病情况下，金属离子管理可能会受到破坏，导致在组织或器官中积累的金属水平升高。例如，过量的铁会对组织产生广泛的毒性作用，这取决于金属的氧化还原活性。
4.氧化应激被描述为与在诸如帕金森病(pd)和阿尔茨海默病(ad)等许多神经系统变性病症中观察到的物理损伤非常相关。在分子氧的存在下，铁可以在两种最稳定的氧化态铁(ii)和铁(iii)之间进行氧化还原循环，产生氧衍生的自由基
‑
例如羟基自由基(
·
or)。这些自由基是高反应性物质，能够与多种生物分子相互作用，导致组织损伤。
5.细胞采用多种保护策略来防止这种高反应性物质的形成或产生，但疾病状态可能会淹没这些过程。与所有其他组织一样，大脑通过谷胱甘肽过氧化物酶(gp)、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(sd)等保护性酶保护其自身免受氧自由基的有害影响。相对大量的谷胱甘肽和抗坏血酸也提供保护。
6.帕金森病是患者大脑黑质(sn)中多巴胺能神经元的进行性神经退化。pd患者在他们的大脑sn中含有较高水平的铁，其中重要的神经递质多巴胺(da)具有关键的生理功能。
7.对帕金森病患者大脑的死后研究表明，涉及氧自由基诱导的氧化应激导致细胞膜的脂质过氧化，随后膜流动性增加，最终导致细胞死亡。通常da的代谢方式会导致过量的有毒氧物质，例如
·
oh，有毒氧物质在存在过渡金属例如铁的情况下会产生细胞毒性氧自由基，例如超氧化物和羟基自由基(
·
or)。
8.在pd中，上述针对细胞毒性氧自由基的形成的大脑防御机制是有缺陷的。在帕金森病大脑的sn中，sd和gp的活性降低，谷胱甘肽和抗坏血酸的组织含量降低。此外，在帕金森sn中多巴胺神经元中的铁浓度显著升高。已证明用金属调节剂氯碘羟喹(clioquinol)治疗小鼠可以保护小鼠免受引起帕金森症状的1
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶(mptp)的影响。在进一步的实验中，已经表明，经基因工程改造而在小鼠sn中表达天然铁结合蛋白铁蛋白的小鼠在其大脑中具有较少的可用铁，并且还可以免受mptp的影响。值得注意的是，无论铁含量如何降低，小鼠都能忍受其大脑中可用铁的减少而没有严重的副作用。
9.证据表明，虽然铁本身可以诱导氧化过程，但具有铁结合位点的蛋白质也可以诱导氧化过程。在ad中，形成斑块的aβ肽会氧化还原循环铁(iii)并通过对o2的双电子转移产生过氧化氢(h2o2)。h2o2是通过芬顿反应与还原的金属离子例如铁(ii)反应，从而生成高活性羟基自由基(
·
oh)的促氧化剂分子。这个过程转而诱导了许多加合物和蛋白质修饰。
10.阿尔茨海默病的关键是所有类别大分子的广泛变化，以及部分由h2o2介导的细胞
损伤/死亡的凋亡机制。原则上，aβ肽芬顿氧化还原活性依赖于aβ肽的铁金属结合位点。该位点的存在表明具有调节金属能力的化合物，包括细胞内金属的浓度或阻断金属结合位点，将成为ad的直接治疗方法。
11.反过来，这些情况会导致细胞毒性自由基的释放，从而导致神经元死亡。
12.非常希望找到表现出治疗金属相关病症所需的剩余品质的铁调节剂。
13.发明概述
14.本发明至少部分基于以下发现：某些化合物能够调节铁，从而使它们成为治疗帕金森病和其他金属相关病症的合适候选物。
15.在第一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0016][0017]
其中
[0018]
x1至x
12
各自独立地为n和cr3，其中x1至x
12
中的0、1、2或3个为n；
[0019]
r1选自由氢、烷基、烯基、炔基、c(o)r4和c(s)r4组成的组；
[0020]
r2选自由氢、卤素、or5、sr5、c(o)r4、c(s)r4、no2、cn、n(r6)2、s(o)
n
n(r6)2和s(o)
n
r4组成的组；
[0021]
每个r3都独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组；
[0022]
r4选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、or5、sr5和n(r6)2组成的组；
[0023]
r5选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基c(o)烷基、c(o)烯基、c(o)炔基、s(o)
n
r4和s(o)
n
n(r6)2组成的组；
[0024]
r6选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组；
[0025]
每个r7都独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基和卤代烷基组成的组；
[0026]
m为0或1
‑
6的整数；
[0027]
n为1或2；
[0028]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基都是任选地取代的；
[0029]
前提条件是，当r1为甲基，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x8、x9、x
10
、x
11
和x
12
各自为cr3，其中r3为氢，且x7为cr3，其中r3为och3时，r2不是氢。
[0030]
在本发明的另一方面，提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
[0031]
在本发明的又一方面，提供了治疗或预防金属离子相关病症的方法，包括向受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，金属离子相关病症是铁离子相关病症。
[0032]
在本发明的又一方面，提供了治疗或预防金属离子相关神经障碍的方法，包括向受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0033]
在本发明的另一方面，提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在治疗或预防金属离子相关病症中使用。在一些实施方案中，金属离子相关病症是铁离子相关病症。在另一个实施方案中，金属离子相关病症是神经障碍。
[0034]
在本发明的又一方面，提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗或预防金属离子相关病症的药物中的用途。在一些实施方案中，金属离子相关病症是铁离子相关病症。在另一个实施方案中，金属离子相关病症是神经障碍。
[0035]
发明详述
[0036]
定义
[0037]
除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。出于本发明的目的，以下术语定义如下。
[0038]
冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”在本文中用于指代该冠词的一个/一种或多于一个/多于一种(即至少一个/至少一种)语法对象。例如，“一个/一种元件”是指一个/一种元件或多于一个/多于一种件元。
[0039]
如本文所用，术语“约”是指与参考的量、水平、值、尺寸、大小或数量相差多达15％或10％的量、水平、值、尺寸、大小或数量。
[0040]
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含/包括(comprise)”、“包含/包括(comprises)”和“包含/包括(comprising)”将理解为暗示包括所陈述的步骤或元件或步骤或元件的组，但不排除任何其他步骤或元件或步骤或元件的组。
[0041]
如本文所用，术语“烷基”是指具有1
‑
10个碳原子的直链或支链饱和烃基。在合适的情况下，烷基可具有指定数目的碳原子，例如c1‑6烷基，其包括具有1、2、3、4、5或6个线性或支化排列的碳原子的烷基。合适的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、4
‑
甲基丁基、正己基、2
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、5
‑
甲基戊基、2
‑
乙基丁基、3
‑
乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸
基。
[0042]
如本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被卤素原子取代的如上定义的烷基，并且包括全卤化烷基。合适的卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、溴甲基、碘甲基、1
‑
氟乙基、2
‑
氟乙基、1
‑
氯乙基、2
‑
氯乙基、1
‑
溴乙基、2
‑
溴乙基、1
‑
碘乙基、2
‑
碘乙基、1
‑
氟丙基、2
‑
氟丙基、3
‑
氟丙基、1
‑
氯丙基、2
‑
氯丙基、3
‑
氯丙基等。
[0043]
如本文所用，术语“烯基”是指具有在碳原子之间的一个或多个双键并具有2
‑
10个碳原子的直链或支链烃基。在合适的情况下，烯基可具有指定数目的碳原子。例如，“c2‑
c6烯基”中的c2‑
c6包括具有2、3、4、5或6个直链或支链排列的碳原子的基团。合适的烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
[0044]
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键并具有2
‑
10个碳原子的直链或支链烃基。在合适的情况下，炔基可具有指定数目的碳原子。例如，“c2‑
c6炔基”中的c2‑
c6包括具有2、3、4、5或6个直链或支链排列的碳原子的基团。合适的炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0045]
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和环烃。环烷基环可包括指定数目的碳原子。例如，3
‑
10元环烷基包括3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。合适的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
[0046]
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和环烃。环烯基环可包括指定数目的碳原子。例如，5
‑
10元环烯基包括5、6、7、8、9或10个碳原子。环烯基具有一个或多个双键，并且当存在多于一个的双键时，双键可以是非共轭的或共轭的，但是环烯基不是芳族的。合适的环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环壬三烯基、环癸烯基、环癸二烯基、环癸三烯基环。
[0047]
如本文所用，术语“芳基”旨在表示每个环中最多7个原子的任何稳定的、单环、双环或三环碳环系统，其中至少一个环是芳族的。此类芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、芴基、菲基、联苯基和联萘基。
[0048]
如本文所用，术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指氟(fluorine)(氟(fluoro))、氯(chlorine)(氯(chloro))、溴(bromine)(溴(bromo))和碘(iodine)(碘(iodo))。
[0049]
如本文所用的术语“杂环的”或“杂环基”是指环烃，例如上文定义的环烷基或环烯基，其中一到四个碳原子已被独立地选自由n、n(r)、s、s(o)、s(o)2和o组成的组的杂原子取代。杂环可以是饱和的或不饱和的但不是芳族的。合适的杂环基的实例包括氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、2
‑
氧代吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、二氧戊环基(dioxolanyl)、哌啶基、2
‑
氧代哌啶基、吡唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、二巯基(dithiolyl)、氧杂巯基(oxathiolyl)、二噁烷基(dioxanyl)、二噁基(dioxinyl)、二噁唑基(dioxazolyl)、氧杂硫唑基(oxathiozolyl)、噁唑酮基(oxazolonyl)、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基、3
‑
氧代吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、三硫杂环己基(trithianyl)和噁嗪基。
[0050]
本文所用的术语“杂芳基”表示每个环中最多7个原子的稳定的单环、双环或三环，
其中至少一个环是芳族的并且至少一个环含有1
‑
4个选自由o、n和s组成的组的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、1h,3h
‑1‑
氧代异吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯硫基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二噁烷、苯并二噁英、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3
‑
三唑基、1,2,4
‑
三唑基、1,2,4
‑
噁二唑基、1,2,4
‑
噻二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、1,2,4
‑
三嗪基、1,2,4,5
‑
四嗪基和四唑基。
[0051]
每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，无论是单独的实体还是作为较大实体的一部分，都可以任选地被一个或多个选自由以下组成的组的任选取代基取代：c1‑6烷基、c2‑6烯基、c3‑6环烷基、氧代(＝o)、
‑
oh、
‑
sh、c1‑6烷基o
‑
、c2‑6烯基o
‑
、c3‑6环烷基o
‑
、c1‑6烷基s
‑
、c2‑6烯基s
‑
、c3‑6环烷基s
‑
、
‑
co2h、
‑
co2c1‑6烷基、
‑
nh2、
‑
nh(c1‑6烷基)、
‑
n(c1‑6烷基)2、
‑
nh(苯基)、
‑
n(苯基)2、氧代(oxo)、
‑
cn、
‑
no2、
‑
卤素、
‑
cf3、
‑
ocf3、
‑
scf3、
‑
chf2、
‑
ochf2、
‑
schf2、
‑
苯基、
‑
杂环基、
‑
杂芳基、
‑
o杂芳基、
‑
o杂环基、
‑
o苯基、
‑
c(＝o)苯基、
‑
c(＝o)c1‑6烷基。合适的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、
‑
co2h、
‑
co2ch3、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、吗啉代、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、苯氧基、苯基羰基、苄基和乙酰基。
[0052]
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。然而，应当认识到，非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为它们可用作制备药学上可接受的盐的中间体或可在储存或运输期间有用。合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐、硼酸盐、氨基磺酸盐和氢溴酸盐，或药学上可接受的有机酸的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、粘液酸盐、丙二酸、苹果酸(l)盐、乳酸(dl)盐、扁桃酸(dl)盐、葡萄糖酸盐、碳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苯乙酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、肉桂酸盐、环己氨基磺酸盐、磺胺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、半乳糖二酸盐、龙胆酸盐、依地酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、月桂酸盐、泛酸盐、鞣酸盐、抗坏血酸盐和戊酸盐。
[0053]
碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子形成的那些盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铝盐、锌盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、葡甲胺盐、铵盐和烷基铵盐。
[0054]
碱性含氮基团可以用像下述那样的试剂进行季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；其他试剂。
[0055]
本发明的化合物也可以是溶剂化物的形式，包括水合物。术语“溶剂化物”在本文中用于指由溶质(式(i)的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。可包括在溶剂化物中的溶剂包括但不限于水、乙醇、丙醇和乙酸。溶剂化方法通常是在本领域中已知的。
[0056]
术语“前药”以其最广泛的含义使用并且包括在体内转化为式(i)化合物的那些衍生物。这样的衍生物很容易为本领域技术人员想到，并且包括例如游离羟基转化为酯衍生
物或环氮转化为n
‑
氧化物的化合物。酯衍生物的实例包括烷基酯、磷酸酯和由氨基酸形成的那些酯。用于制备合适前药的常规程序在教科书中有描述，例如“design of prodrugs”ed.h.bundgaard,elsevier,1985。
[0057]
还应当认识到，本发明的化合物可具有不对称中心，因此能够以一种以上的立体异构形式存在。因此，本发明还涉及在一个或多个不对称中心基本上纯的异构形式的化合物，，例如大于约90％ee，诸如约95％或97％ee，或大于99％ee的化合物，以及其混合物，包括外消旋混合物。此类异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或通过手性拆分制备。本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明还涉及基本上纯的顺式(z)或反式(e)化合物或其混合物。
[0058]
本发明的化合物还可以以围绕单键旋转受限或受阻的旋转异构体或构象异构体的形式存在。
[0059]
本文给出的任何式或结构，包括式i化合物，还旨在代表用作药物或研究工具的化合物的未标记形式以及同位素标记形式。这可能包括代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层成像(pet)或单光子发射计算机断层成像(spect)，包括药物或基质组织分布测定或患者的放射性治疗。除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代之外，同位素标记化合物具有由本文给出的式描述的结构。可并入本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、10b、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。本公开的各种同位素标记化合物，例如其中并入了诸如3h、13c和14c等放射性同位素的那些化合物。除了用作药物治疗之外，此类同位素标记化合物也可能是有用的。
[0060]
本发明的化合物
[0061]
本发明提供了金属离子调节化合物，特别是铁选择性离子调节化合物。此类调节剂可具有以下一种或多种所需特性：可口服；低肝脏提取、无毒性和调节金属(尤其是中枢神经系统(cns)中的铁)的能力。优选的化合物还提供了形成的络合物的有利的金属选择性、亲和性和动力学稳定性。
[0062]
为了使调节化合物发挥其药理作用，它必须能够以足够的浓度到达靶位点。因此，口服活性铁调节剂的优选关键特性是其从胃肠道(gi)被有效吸收的能力。
[0063]
调节剂的代谢特性在确定其功效和毒性方面起着关键作用。与铁相关的毒性源于许多因素，但关键在于它们抑制许多含铁酶的能力，这些含铁酶例如酪氨酸羟化酶(参与l
‑
dopa生物合成的大脑酶)和核糖核苷酸还原酶。因此，在第一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0064][0065]
其中
[0066]
x1至x
12
各自独立地选自由n和cr3组成的组，其中x1至x
12
中的0、1、2或3个为n；
[0067]
r1选自由氢、烷基、烯基、炔基、c(o)r4和c(s)r4组成的组；
[0068]
r2选自由氢、卤素、or5、sr5、c(o)r4、c(s)r4、no2、cn、n(r6)2、os(o)
n
n(r6)2和os(o)
n
r4组成的组；
[0069]
每个r3都独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组；
[0070]
r4选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、or5、sr5和n(r6)2组成的组；
[0071]
r5选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、c(o)烷基、c(o)烯基、c(o)炔基、s(o)
n
r4和s(o)
n
n(r6)2组成的组；
[0072]
r6选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组；
[0073]
每个r7都独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基和卤代烷基组成的组；
[0074]
m为0或1
‑
6的整数；
[0075]
n为1或2；
[0076]
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基都是任选地取代的；
[0077]
前提条件是，当r1为甲基，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x8、x9、x
10
、x
11
和x
12
各自为cr3，其中r3为氢，且x7为cr3，其中r3为och3时，r2不为氢。
[0078]
在一些实施方案中，x1至x
12
各自独立地为cr3。在其他实施方案中，x1至x
12
中的一个为n，且其余的为cr3。在其他实施方案中，x1至x
12
中的两个为n，且其余的为cr3。在其他实施方案中，x1至x
12
中的三个为n，且其余的为cr3。
[0079]
在一些实施方案中，x1至x4中的一个为n。在其他实施方案中，x5至x8中的一个为n。在其他实施方案中，x9至x
12
中的一个为n。在具体实施方案中，x1、x4、x5、x6、x7、x8、x9和x
11
中
的一个为n。
[0080]
在其他实施方案中，x1至x4中的一个和x5至x8中的一个为n，或x5至x8中的一个和x9至x
12
中的一个为n，或x1至x4中的一个和x9至x
12
中的一个为n。在一些实施方案中，x1、x3、x4、x5和x
10
中的两个为n。在具体实施方案中，x1和x5、x1和x7、x3和x7、x4和x7或x5和x
10
为n。在一些实施方案中，x1至x4中的一个、x5至x8中的一个和x9至x
12
中的一个为n。在其他实施方案中，x1至x4中的一个和x5至x8中的两个为n。在其他实施方案中，x5至x8中的两个为n且x9至x
12
中的一个为n。在一些实施方案中，x1、x5、x7和x9中的三个为n。
[0081]
在x1至x12中的两个或三个为n的一些实施方案中，不超过两个氮原子在环中彼此相邻。例如，如果x5和x7都为n，则x6不可能是n，或者如果与环结n相邻的x1为n，则x2不可能是n。
[0082]
在一些实施方案中，当x3为n时，x4不是cr3，其中r3为nh2。
[0083]
在一些实施方案中，当x1至x
12
各自为cr3时，r2不是h。
[0084]
在具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0085]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0086]
r2选自由氢、oh、sh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最特别是oh；
[0087]
每个r3都选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c1‑6卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、oh、ch2oh、sh、ch2sh、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、ch2oc1‑6烷基、ch2sc1‑6烷基、oc(o)c1‑6烷基、ch2oc(o)c1‑6烷基、c(o)c1‑6烷基、ch2c(o)c1‑6烷基、co2h、ch2co2h、c(o)oc1‑6烷基、ch2c(o)oc1‑6烷基、conh2、ch2conh2、cn、ch2cn、no2、ch2no2、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)、ch2n(c1‑6烷基)2、so2h、ch2so2h、so3h、ch2so3h、s(o)2c1‑6烷基、ch2s(o)2c1‑6烷基、s(o)2oc1‑6烷基、ch2s(o)2oc1‑6烷基、s(o)2nh2、s(o)2nh(c1‑6烷基)、s(o)2n(c1‑6烷基)2、ch2s(o)2nh2、ch2s(o)2nh(c1‑6烷基)、ch2s(o)2n(c1‑6烷基)2、nhc(o)nh2、nhc(o)nh(c1‑6烷基)、nhc(o)n(c1‑6烷基)2ch2nhc(o)nh2、ch2nhc(o)nh(c1‑6烷基)和ch2nhc(o)n(c1‑6烷基)2组成的组；特别是由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oh、ch2oh、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、ch2oc1‑6烷基、ch2sc1‑6烷基、oc(o)c1‑6烷基、ch2oc(o)c1‑6烷基、c(o)c1‑6烷基、ch2c(o)c1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、ch2c(o)oc1‑6烷基、cn、ch2cn、no2、ch2no2、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组；更特别是由氢、卤素、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oh、oc1‑3烷基、sc1‑3烷基、ch2oc1‑3烷基、ch2sc1‑3烷基、c(o)c1‑3烷基、ch2c(o)c1‑3烷基、c(o)oc1‑3烷基、ch2c(o)oc1‑3烷基、cn、ch2cn、no2、ch2no2、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组；
[0088]
r4选自由氢、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基和oc1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基和oc1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由ch3、cf3、och3和ocf3组成的组；
[0089]
r5选自氢、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c(o)c1‑6烷基、s(o)2c1‑6烷基、s(o)2oc1‑6烷基、s(o)2nh2、s(o)2nh(c1‑6烷基)和s(o)2n(c1‑6烷基)2，特别是c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和c(o)c1‑3烷基；和
[0090]
r6选自氢和c1‑6烷基；特别是氢和c1‑3烷基；和
[0091]
每个r7都独立地选自由氢、烷基和卤代烷基组成的组，特别是氢。
[0092]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0093][0094]
其中r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组；其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义；
[0095]
条件是，当r1为甲基，r
3a
、r
3b
、r
3c
、r
3d
、r
3e
、r
3f
、r
3h
、r
3i
、r
3j
、r
3k
和r
3l
各自为氢，且r
3g
为och3时，r2不是氢。
[0096]
在一些实施方案中，当r2为氢时，则r
3i
、r
3j
、r
3k
和r
3l
中的一个或多个不是氢。
[0097]
在一些实施方案中，r2不是氢。
[0098]
在式(ii)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0099]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0100]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最
特别是oh；
[0101]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0102]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0103]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组；更特别是由氢和ch3组成的组；
[0104]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0105]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组；更特别是由氢和氟组成的组；
[0106]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0107]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0108]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0109]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0110]
r
3j
选自氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基，特别是氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基，更特别是氢、氟、氯、ch3和co2ch3，
[0111]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0112]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0113]
式(ii)的具体化合物是表2中所示的化合物1、2、5
‑
51、62
‑
78、86
‑
91、96
‑
101、109、124和131。
[0114]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0115][0116]
其中x5为n或cr
3e
；x7为n或cr
3g
；x9为n或cr
3i
；其中x5、x7和x9中的零个、一个或两个为n；
[0117]
r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3b
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组；其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0118]
在式(iii)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0119]
x5为n或x7为n；
[0120]
x5和x7均为n，且x9为cr
3i
；
[0121]
x5和x9均为n，且x7为cr
3g
；
[0122]
x7和x9均为n，且x5为cr
3e
；
[0123]
x5为cr
3e
；
[0124]
x7为cr
3g
；
[0125]
x9为cr
3i
；
[0126]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0127]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最特别是oh；
[0128]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷
基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0129]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组；更特别是由氢和ch3组成的组；
[0130]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0131]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0132]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0133]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf组成的组3；
[0134]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0135]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0136]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0137]
r
3k
选自组成的组氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0138]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)、n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0139]
式(iii)的具体化合物是表2中所示的化合物102
‑
106、115
‑
123和181
‑
184。
[0140]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0141][0142]
其中x1为n或cr
3a
；x
10
为n或cr
3j
；
[0143]
r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3d
和r
3f
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组，其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0144]
在式(iv)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0145]
x1为n或x
10
为n；
[0146]
x1为cr
3a
；
[0147]
x
10
为cr
3j
；
[0148]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0149]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组，最特别是oh；
[0150]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0151]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0152]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和ch3组成的组；
[0153]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷
基组成的组，更特别是氢；
[0154]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0155]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0156]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0157]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0158]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0159]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0160]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)、n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0161]
式(iv)的具体化合物是表2中所示的化合物3、4、52
‑
61、79
‑
85、92
‑
94、115
‑
123和126
‑
130。
[0162]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0163][0164]
其中x1为n或cr
3a
；x3为n或cr
3c
；x4为n或cr
3d
；其中x1、x3和x4中的零个、一个或两个
为n；
[0165]
r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3f
和r
3h
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组，其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0166]
在式(v)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0167]
x1为n或x3为n或x4为n；
[0168]
x1为cr
3a
；
[0169]
x3为cr
3c
；
[0170]
x4为cr
3d
；
[0171]
x1和x4为n，且x3为cr
3c
；
[0172]
当x1为cr
3a
，其中r
3a
为氢，且x3为n时，x4不是cr
3d
，其中r
3d
为nh2；
[0173]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组；最特别是由氢和ch3组成的组；
[0174]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最特别是oh；
[0175]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0176]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0177]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和ch3组成的组；
[0178]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0179]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0180]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0181]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0182]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0183]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0184]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0185]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)、n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0186]
式(v)的具体化合物或是表2中所示的化合物110
‑
114和174
‑
186。
[0187]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(vi)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0188][0189]
其中r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3g
和r
3i
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组，其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0190]
在式(vi)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0191]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由
氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0192]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最特别是oh；
[0193]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0194]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0195]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和ch3组成的组；
[0196]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0197]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0198]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0199]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0200]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0201]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0202]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0203]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)、n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0204]
式(vi)的具体化合物是表2中所示的化合物132
‑
152和168。
[0205]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(vii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0216]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0217]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0218]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0219]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0220]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0221]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)、n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0222]
式(vii)的具体化合物是表2中所示的化合物153
‑
167和169
‑
173。
[0223]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(viii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0224][0225]
其中x7为n或cr
3g
，r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3c
和r
3e
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c
(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组，其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0226]
在式(viii)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0227]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0228]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最特别是oh；
[0229]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0230]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0231]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和ch3组成的组；
[0232]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0233]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0234]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0235]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0236]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0237]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0238]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0239]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)、n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0240]
式(viii)的具体化合物是表2中所示的化合物107、108、185和186。
[0241]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(ix)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0242][0243]
其中x5为n或cr
3e
；x7为n或cr
3g
；r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3h
和r
3j
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组，其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0244]
在式(ix)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0245]
x5为n且x7为cr
3g
；
[0246]
x7为n且x5为cr
3e
；
[0247]
x5和x7为n；
[0248]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0249]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch 3
组成的组；最特别是oh；
[0250]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0251]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0252]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷
基组成的组，更特别是由氢和ch3组成的组；
[0253]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0254]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0255]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0256]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0257]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0258]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0259]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0260]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0261]
式(ix)的具体化合物是表2中所示的化合物95。
[0262]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(x)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0263]
[0264]
其中r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3j
和r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组，其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0265]
在式(x)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0266]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0267]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最特别是oh；
[0268]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0269]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0270]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和ch3组成的组；
[0271]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0272]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0273]
r
3f
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟、溴和ch3组成的组；
[0274]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0275]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0276]
r
3i
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和氯组成的组；
[0277]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0278]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷
基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)、n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0279]
式(x)的具体化合物是表2中所示的化合物125。
[0280]
在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(xi)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0281][0282]
其中x5为n且x7为cr
3g
；或x5为cr
3e
且x7为n；r1和r2如针对式(i)所定义，且r
3a
至r
3l
各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、(c(r7)2)
m
环烷基、(c(r7)2)
m
环烯基、(c(r7)2)
m
芳基、(c(r7)2)
m
杂环基、(c(r7)2)
m
杂芳基、(c(r7)2)
m
or5、(c(r7)2)
m
sr5、(c(r7)2)
m
c(o)r4、(c(r7)2)
m
c(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(o)r4、(c(r7)2)
m
sc(s)r4、(c(r7)2)
m
oc(s)r4、(c(r7)2)
m
sc(o)r4、(c(r7)2)
m
cn、(c(r7)2)
m
no2、(c(r7)2)
m
n(r6)2、(c(r7)2)
m
s(o)
n
r4、(c(r7)2)
m
n(r6)c(o)n(r6)2和(c(r7)2)
m
n(r6)c(s)n(r6)2组成的组，其中r4、r5、r6、r7和m如针对式(i)所定义。
[0283]
式(ix)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的具体实施方案中，适用以下一项或多项：
[0284]
x5为n且x7为cr
3g
；
[0285]
r1选自由氢、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c(o)c1‑6烷基和c(o)oc1‑6烷基组成的组；特别是由氢、c1‑6烷基和c(o)c1‑6烷基组成的组，更特别是由氢和c1‑3烷基组成的组，最特别是由氢和ch3组成的组；
[0286]
r2选自由氢、oh、氟、氯、溴、oc1‑6烷基、sc1‑6烷基、c(o)oc1‑6烷基、no2、cn、nh2、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1‑6烷基)、os(o)2n(c1‑6烷基)2和os(o)
n
c1‑6烷基组成的组；特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、oc1‑6烷基和co2c1‑6烷基组成的组；甚至更特别是由氢、oh、卤素、cn、no2、och3和co2ch3组成的组；最特别是oh；
[0287]
r
3a
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0288]
r
3b
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、cf3和ch3组成的组；
[0289]
r
3c
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和ch3组成的组；
[0290]
r
3d
选自由氢、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是氢；
[0291]
r
3e
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢和氟组成的组；
[0292]
r
3f
选自组成的组氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0293]
r
3g
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和cf3组成的组；
[0294]
r
3h
选自由氢、卤素、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基和c1‑3卤代烷基组成的组，更特别是由氢、氟和溴组成的组；
[0295]
r
3j
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和co2c1‑6烷基组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基和co2c1‑3烷基组成的组，更特别是由氢、氟、氯、ch3和co2ch3组成的组，
[0296]
r
3k
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、co2c1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)和n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、co2c1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)和n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氯、ch3、cn、co2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2组成的组；
[0297]
r
3l
选自由氢、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、oc1‑6烷基、cn、nh2、nh(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑6烷基)和ch2n(c1‑6烷基)2组成的组，特别是由氢、氟、氯、溴、c1‑3烷基、c1‑3卤代烷基、oc1‑3烷基、cn、nh2、nh(c1‑3烷基)n(c1‑3烷基)2、ch2nh2、ch2nh(c1‑3烷基)和ch2n(c1‑3烷基)2组成的组，更特别是由氢、氟、氯、cn、ch3、och3和ch2n(ch3)2组成的组。
[0298]
式(xi)的具体化合物是如表2中所示的化合物52
‑
61、79
‑
85、92
‑
94、110
‑
114、126
‑
128和130。
[0299]
可以通过本领域已知的方法制备式(i)的化合物。例如，方案1显示了关键中间体i至iii的制备。方法a的代表性方法描述于tao x.等j.org.chem.2012,77,612
‑
616页,method b的代表性方法描述于azzouz,r.synlett,2006,12,1908
‑
1912页，方法c的代表性方法描述于deane k.j.等,acs med.chem.lett.,2014,5,576
‑
581页和shi j.等,acs omega,2017,2,3406
‑
3416。通用转化方法d和g是众所周知的，并且已在以下参考文献中进行了广泛描述，例如protective groups in organic synthesis,green t.w.和wuts p.g.m.john wiley&sons,new york,1999和comprehensive organic transformations:a guide to functional group preparations,larock,r.c.john wiley&sons,new york,2018。方法e改编自描述于muller
‑
janssen,d.等.angew.chem.int.ed.2017,56,6276
–
6279页中的方法。起始材料可商购获得或通过已知方法制备。
[0300][0301]
方案1
[0302]
i)mg,0℃
–
回流，0℃腈、酯或酰胺；ii)buli,
‑
100至
‑
78℃，腈、酯或酰胺；iii)bbr3或hx或tfa；iv)k3po4、pd(oac)2、cui、吡啶甲酸；v)k3po4、2,4
‑
二甲基
‑
1,2,4
‑
碘化三唑鎓；vi)mgcl2、n
‑
甲基吗啉；vii)seo2。
[0303]
然后这些中间体可以通过改编自文献(例如wu,j.等chem.commun.2010,46,3687
‑
3689页)的方法如方案2所示形成式(i)的化合物。
[0304][0305]
方案2
[0306]
i)hbr或bbr3，ii)seo2，iii)nh4oac、醛。
[0307]
本发明的方法
[0308]
为了治疗金属相关神经障碍，例如帕金森病，非常需要找到铁调节剂。根据本发明，现已发现某些铁调节剂能够从细胞中去除铁，从而使它们成为治疗帕金森病和其他金属离子相关神经障碍的合适候选物。
[0309]
在本发明的一个方面，提供了治疗或预防金属离子相关病症的方法，包括向受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，金属离子相关病症是铁离子相关病症。在具体实施方案中，金属离子相关病症或铁离子相关病症是神经障碍。
[0310]
在本发明的另一方面，提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在治疗或预防与金属离子相关神经障碍中使用。在一些实施方案中，金属离子相关病症是铁离子相关病症。在具体实施方案中，金属离子相关病症或铁离子相关病症是神经障碍。
[0311]
还在本发明的另一方面，提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗或预防金属离子相关病症的药物中的用途。在一些实施方案中，金属离子相关病症是铁离子相关病症。在具体实施方案中，金属离子相关病症或铁离子相关病症是神经障碍。
[0312]
重要器官中过量的铁会增加许多疾病、肝脏疾病(癌症、肝硬化)、心脏病发作或心力衰竭、心脏中毒、糖尿病、骨关节炎、骨质疏松症、代谢综合征、甲状腺功能减退症、性腺功
能减退症的风险，并与诸如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、癫痫和多发性硬化症等神经系统变性疾病有关。
[0313]
在具体实施方案中，金属相关神经系统疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(als)、额颞叶痴呆(ftd)、多系统萎缩(msa)、迟发性运动障碍(td)、哈
‑
斯二氏综合征(hallervorden
‑
spatz syndrome)、friedreichs共济失调、癫痫和多发性硬化症。
[0314]
待治疗的受试者(subject)、个体(individual)或患者为哺乳动物受试者，包括但不限于人类，灵长类动物，家畜动物、例如绵羊、牛、猪、马、驴和山羊；实验室试验动物、例如小鼠、大鼠、兔和豚鼠；宠物，如猫和狗，或圈养的野生动物、如动物园饲养的动物。在具体实施方案中，受试者是人类。
[0315]“有效量”是指至少部分地获得所需反应或延迟发作或抑制发展或完全停止所治疗的具体疾病状况的发作或发展所需的量。该量根据待治疗个体的健康和身体状况、待治疗个体的分类群、所需保护程度、组合物的配方、医疗状况的评估和其他相关因素而变化。预计该量会落入可以通过常规试验来确定的相对宽的范围内。例如，与人类患者相关的有效量范围可以在每剂量约0.1ng/kg体重至1g/kg体重的范围内。剂量优选在每剂量1μg/kg体重至1g/kg体重的范围内，例如在每剂量1mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。在一个实施方案中，剂量在每剂量1mg/kg体重至500mg/kg体重的范围内。在另一个实施方案中，剂量在每剂量1mg/kg体重至250mg/kg体重的范围内。在又一个实施方案中，剂量在每剂量1mg/kg体重至100mg/kg体重的范围内，例如高达每剂量50mg/kg体重。在又一个实施方案中，剂量在每剂量1μg/kg体重至1mg/kg体重的范围内。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，可以每天、每周、每月或其他合适的时间间隔施用几个分剂量，或者可以根据情况的紧急状况按比例减少剂量。
[0316]
在本文中提及“治疗”和“预防”应在其最广泛的上下文中考虑。术语“治疗”并不一定意味着对受试者进行治疗直至完全康复。“治疗”还可以降低现有疾病状况的严重程度。术语“预防”并不一定意味着受试者最终不会感染疾病状况。术语“预防”可以视为包括延迟具体疾病状况的发作。因此，治疗和预防包括改善或减轻具体疾病状况的症状或预防或以其他方式降低发展具体疾病状况的风险。
[0317]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可以与另一种疗法一起施用。可以施用单一组合物或同时或依次施用单独的组合物，使得化合物或疗法两者在体内同时具有活性。其他疗法可能包括：mao
‑
b抑制剂，例如司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡洛沙酮；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特；左旋多巴；卡比多巴；inirole；阿朴吗啡、舒马尼罗(sumanirole)；罗替戈汀；塔利克索；二氢麦角环肽(dihydroergocriptine)；或儿茶酚
‑
o
‑
甲基转移酶抑制剂，例如托卡朋或恩他卡朋。进一步的疗法可能还包括针对als施用的疗法，例如利鲁唑或依达拉奉(edaravone)。
[0318]
本发明的组合物
[0319]
虽然为了用于治疗，本发明的化合物可以作为纯化学品给药，但优选以药物组合物的形式呈现活性成分。
[0320]
因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。
[0321]
载体和/或赋形剂必须在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。
[0322]
药物制剂包括适合于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给药的那些制剂，或者适合于通过吸入或吹入给药的形式的制剂。因此，本发明的化合物与常规佐剂、载体、赋形剂或稀释剂一起可以制成药物组合物及其单位剂量的形式，并且可以以固体形式(例如片剂或填充胶囊)使用，或以液体形式(如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充有它们的胶囊)使用，均用于口服，以用于直肠给药的栓剂形式使用；或以用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液的形式使用。此类药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，同时具有或不具有其他的活性化合物或成分，且此类单位剂型可以含有与要使用的预期日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。因此，含有十(10)毫克或更广泛地说0.1
‑
1000毫克活性成分/片的制剂，是合适的代表性单位剂型。本发明的化合物可以以多种口服和肠胃外剂型施用。对于本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可以包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐或衍生物。
[0323]
为了由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。
[0324]
在粉剂中，载体是与细碎活性成分混合的细碎固体。
[0325]
在片剂中，活性成分与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。
[0326]
粉剂和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“组合物”旨在包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包封材料的制剂，其中活性成分(有或没有载体)被载体包围，载体因此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、扁囊剂和锭剂可以以适合口服给药的固体形式使用。
[0327]
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
[0328]
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水
‑
丙二醇溶液。例如，可将肠胃外注射液制剂配制为聚乙二醇水溶液形式的溶液。
[0329]
因此，根据本发明的化合物可以配制成用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于添加防腐剂的安瓿、预装注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。组合物可以采用油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过灭菌固体的无菌分离或通过由溶液冻干获得，用于在使用前与合适的媒介例如灭菌、无热原水一起配制。
[0330]
可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合口服使用的水溶液。
[0331]
可以通过将细碎活性成分与粘性物质(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他众所周知的悬浮剂)一起分散在水中来制备适合口服使用的水性悬浮液。
[0332]
还包括旨在在使用前不久转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性成分之外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0333]
溶液或悬浮液通过常规方式，例如用滴管、移液管或喷雾器，直接施用于鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的、预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。为了改善鼻腔递送和滞留，可以用环糊精包封根据本发明的化合物，或将它们与预期增强鼻粘膜中的递送和滞留的药剂一起配制。
[0334]
也可以通过气溶胶制剂实现对呼吸道的给药，在气溶胶制剂中，将活性成分与合适的推进剂一起提供于加压包装中，推进剂可以为例如氢氟烷烃(hfa)或氯氟烃(cfc)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。气溶胶还可方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。可以通过提供计量阀来控制药物剂量。
[0335]
或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，粉末基质可以为例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。
[0336]
粉末载体会方便地在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物以单位剂量形式呈递于胶囊或例如明胶的药筒中或泡罩包装中，粉末可以通过吸入器从其中施用。
[0337]
在旨在施用于呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物的粒径通常较小，例如1
‑
50微米或更小的数量级。这种粒径可以通过本领域已知的方式获得，例如通过微粉化获得。
[0338]
当需要时，可以使用适于持续释放活性成分的制剂。
[0339]
药物组合物优选为单位剂型。在这种形式中，组合物被细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，该包装包含离散量的组合物，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是采用包装形式的适当数量的任何这些剂型。
[0340]
现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例说明了本发明的一些优选方面。然而，应当理解，本发明以下描述的特殊性不取代本发明前述描述的一般性。
实施例
[0341]
缩写
[0342]
acn乙腈i
‑
proh异丙醇acoh乙酸koac乙酸钾bn苄基meoh甲醇conc.浓缩的min分钟cv柱体积ms质谱dcm二氯甲烷n
‑
buli正丁基锂dmso二甲亚砜o/n过夜
eq当量rbf圆底烧瓶et2o二乙醚rt室温etoac乙酸乙酯sat饱和的h小时/stfa三氟乙酸hbsshanks平衡盐溶液thf四氢呋喃hplc高效液相色谱t
r
保留时间
[0343]
hplc
[0344]
使用色谱柱：alltech hypersil bds c18 5μm，4.6mm x 150mm，使用水/乙腈洗脱液，两者均含有0.1％tfa，进行hplc。采用了两种梯度方法，指定为hplc1或hplc2，并在以下方案中详细说明。
[0345]
hplc1梯度方案
[0346][0347]
使用以下通用方法制备如在方案1和2中提到的中间体i至iii的化合物。
[0348]
方法a(方案1)
[0349]
i)格式试剂(grignard)：将镁(1.1eq)放入rbf中并仅用thf覆盖，然后添加碘晶体，随后添加一小部分纯溴茴香醚。交替地对混合物进行超声处理和加热直到格式试剂形成开始。一旦开始，就加入在thf中的剩余溴茴香醚并将所得混合物加热以回流0.5h。将格氏溶液冷却至0℃，然后滴加在thf中的适量的腈、酯或酰胺(0.9eq)，然后在1
‑
2小时后或在4℃下储存过夜后淬灭。反应用饱和的nh4cl
(分析纯(aq))
淬灭并用dcm提取。将合并的有机提取物干燥并在减压下浓缩以提供粗酮。在使用腈的情况下，将分离的亚胺中间体悬浮/溶解在乙醚和浓hcl(3:1)中。将混合物搅拌0.5h，然后使用2m naoh
(aq)
中和，之后用etoac提取。将合并的有机提取物干燥(na2so4)并在减压下浓缩以提供粗酮。粗酮按原样使用或通过结晶或快速色谱法纯化。
[0350]
ii)有机锂：将在et2o或thf中的芳基碘(1
‑
2eq)冷却至约
‑
70℃，然后将在己烷中的1m n
‑
buli缓慢添加到混合物中，保持温度低于
‑
65℃。将所得溶液搅拌15min，然后添加在et2o或thf中的腈、酯或酰胺(1
‑
2eq)。反应要么保持冷却，要么在添加腈的情况下，在2h内升温至
‑
10℃，然后用饱和的nh4cl
(aq)
淬灭，并用dcm提取。干燥合并的提取物并蒸发溶剂，得到粗酮(中间体i)。在使用腈的情况下，如i)中所述处理亚胺以产生粗酮。粗酮按原样使用或通过结晶或快速色谱法纯化。
[0351]
方法b(方案1)
[0352]
将3
‑
(乙氧基甲氧基)吡啶(1eq)溶解于thf中并冷却至
‑
78℃，然后添加在己烷中的n
‑
buli(1eq)，保持温度等于或低于
‑
78℃。将反应搅拌0.5h，然后添加溶解在thf中的酯或酰胺(1eq)，保持温度等于或低于
‑
70℃。在保持冷却的同时，将反应搅拌1.5h，然后依次
用i
‑
proh和饱和的nh4cl
(aq)
淬灭。使反应升温至rt，然后用etoac(3x)提取、干燥并蒸发溶剂，以产生粗酮(中间体i)。粗酮按原样使用或通过结晶或快速色谱法纯化。
[0353]
方法c(方案1)
[0354]
这些方法基于以下文章所代表的文献中描述的方法：deane k.j.等,acs med.chem.lett.,2014,5,576
‑
581页和shi j.等,acs omega,2017,2,3406
‑
3416页。
[0355]
i)在
‑
110℃下，将在己烷中的n
‑
buli(1.17eq)添加到2
‑
溴吡啶(1.0eq)在thf和乙醚(1:1)中的溶液中。在0.5h内将反应升温至
‑
10℃。再次将烧瓶冷却至
‑
110℃并添加酯(1.0eq)在甲苯(1.3ml/mmol)中的溶液/悬浮液。将反应在室温下搅拌17h，然后依次用饱和的nh4cl
(aq)
和水淬灭。混合物用etoac(3x)提取，合并的层用水、盐水洗涤，然后干燥(na2so4)。在减压下浓缩后，粗产物被吸附到sio2上并通过快速色谱法纯化。
[0356]
ii)在
‑
78℃下，在1h内将再thf(5.5ml/mmol)中的2
‑
溴吡啶(1.0eq)滴加到n
‑
buli在己烷中的溶液(1.0eq)中。将反应在
‑
78℃下再搅拌1h，然后添加酯(1.0eq)在thf中的浓溶液，让反应缓慢升温至
‑
20℃，然后在该温度下保持2h或直到ms没有显示起始材料的迹象。当完成时，反应用10％hcl(aq)淬灭，并使用2m hcl
(aq)
将ph调节至ph6。混合物用dcm(3x)提取、干燥并减压浓缩，以产生粗酮。粗酮(中间体i)按原样使用或通过结晶或快速色谱法纯化。
[0357]
方法d(方案1或方案2)
[0358]
使用描述于protective groups in organic synthesis,green,t.w.和wuts p.g.m.john wiley&sons,new york,1999中的标准技术，将中间体i转化为中间体iii或式ib或ia。通常，使用hbr或bbr3去除甲醚和苄醚，而hcl或tfa用于去除缩醛。
[0359]
i)将乙醚悬浮在48％hbr
(aq)
中并在110
‑
130℃下加热0.5
‑
5d。将反应冷却，然后减压浓缩，以提供固体。将固体用饱和的nahco
3(aq)
处理，并用etoac(3x)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤、干燥并减压浓缩，以提供粗产物。或者，反应可以用水稀释并用浓nh
3(aq)
(如果需要，用acoh再缓冲)中和，然后用etoac提取。如果需要，通过快速色谱法或结晶进一步纯化样品。
[0360]
ii)将乙醚溶解在dcm中并冷却至0℃，然后滴加三溴化硼(6
‑
12.0eq)并将反应升温至室温。将混合物搅拌17
‑
48h，然后添加meoh并蒸发溶剂。再次添加meoh并蒸发溶剂(2x)，然后将残余物溶解在etoac中并用水(1x)洗涤。将有机提取物干燥并减压浓缩，以产生粗产物。可以通过研磨、结晶或色谱法实现进一步纯化。
[0361]
方法e(方案1)
[0362]
将2
‑
(吡啶
‑2‑
基氧基)苯甲醛(1eq)、2,4
‑
二甲基
‑
1,2,4
‑
碘化三唑鎓(0.2eq)和k3po4(1eq)置于氩气下，然后添加thf。在氩气下将反应加热至回流并搅拌18h，然后将反应冷却，添加sio2并蒸发溶剂，以产生吸附在sio2上的中间体iii。将样品干加载到sio2柱上并通过快速色谱法纯化。
[0363]
方法f(方案1)
[0364]
改编自gale e.m.,等,jacs,2016,138(49),15861
‑
15864和whiting m.,等,synlett,2009,10,1609
‑
1613描述的方法。
[0365]
在dcm(0.5ml/mmol)中搅拌取代的苯酚(2eq)和n
‑
甲基吗啉(1eq)。将氯化镁(3.5eq)添加到反应中，然后滴加溶解在dcm(0.3ml/mmol)中的2
‑
吡啶甲醛(1.0eq)。醛在3h
内加入并将反应在室温下搅拌48
‑
120h。向反应中添加水(1ml/mmol)并使用浓hcl
(aq)
将ph值调节至ph1。然后使用饱和的na2co
3(aq)
将ph值调节至ph9。除去有机层，用dcm(2x)提取水相。将合并的有机提取物干燥(na2so4)并在减压下浓缩以提供粗醇(中间体ii)，将其吸附在sio2上，干加载到sio2柱上并通过快速色谱法纯化。
[0366]
方法g(方案1和方案2)
[0367]
如果需要，使用描述于comprehensive organic transformations:aguide to functional group preparations,larock,r.c.john wiley&sons,new york,2018中的标准技术，将中间体ii转化为中间体iii。通常，使用诸如seo2等温和氧化剂。
[0368]
缩合前驱体的合成
[0369]
(2
‑
甲氧基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(h)
[0370][0371]
按照方法ai由2
‑
间溴茴香醚(6.0g,32mmol)、2
‑
吡啶基甲腈(3.0g)和镁(0.86g)制备该化合物。标题化合物被分离为淡黄色晶体(1.76g,26％)。1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ8.63(1h,d,j 3.6hz),7.97(1h,d,j 7.8hz),7.84(1h,t,j 7.8hz),7.52(1h,d,j 7.2hz),7.47(1h,d,j 7.8hz),7.41(1h,t,j4.8hz),7.04(1h,t,j 7.2hz),7.96(1h,d,j 8.4hz),3.64(3h,s)。
[0372]
(3
‑
甲氧基吡啶2
‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(l)
[0373][0374]
使用方法a ii)，使用2
‑
碘
‑3‑
甲氧基吡啶(500mg)、吡啶甲睛(390mg)与作为溶剂的et2o和在己烷(3.8ml)中的1m n
‑
buli制备标题化合物。在12g sio2上，使用meoh/dcm梯度0
‑
0％3cv、0
‑
10％20cv纯化粗产物。合并产物级分并蒸发，以产生油状标题化合物(244mg)，无需进一步操作即可使用。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ8.28(1h,ddd,j 4.8,1.8,0.9hz),8.28(1h,dd,j 4.6,1.4hz),8.13(1h,dt,j 7.9,1.1hz),7.86(1h,dt,j 7.9,1.5hz),7.43(1h,ddd,j 7.6,4.8,1.3hz),7.38(1h,dd,j 8.5,4.7hz),7.33(1h,dd,j 8.5,1.3hz),3.77(3h,s)。
[0375]
(3
‑
羟基吡啶
‑4‑
基)(哒嗪
‑3‑
基)甲酮(c)
[0376][0377]
(3
‑
(乙氧基甲氧基)吡啶
‑2‑
基)(哒嗪
‑3‑
基)甲酮的合成
[0378]
使用方法b，使用3
‑
(乙氧基甲氧基)吡啶(180mg)、n
‑
甲氧基
‑
n
‑
甲基哒嗪
‑3‑
甲酰胺(196mg)和在己烷(495μl)中的2.37m n
‑
buli，制备标题化合物。通过快速色谱法，使用12g sio2和meoh/dcm梯度0
‑
0％3cv、0
‑
10％30cv纯化粗产物。合并产物级分并蒸发，以产生污染有酰胺sm(2:1)的标题化合物(162mg)。样品无需进一步操作即可使用。1h nmr(cdcl3,
600mhz)δ9.33(1h,dd,j 5.1,1.9hz),8.70(1h,s),8.47(1h,d,j 4.9hz),8.20(1h,dd,j 8.5,1.8hz),7.72(1h,dd,j 8.5,5.1hz),7.43(1h,d,j 4.7hz),5.09(2h,s),3.52(2h,q,j 7.1hz),1.14(3h,t,j 7.1hz)。
[0379]
(3
‑
羟基吡啶
‑4‑
基)(哒嗪
‑3‑
基)甲酮的合成
[0380]
将(3
‑
(乙氧基甲氧基)吡啶
‑2‑
基)(哒嗪
‑3‑
基)甲酮(约2:1(酮:酰胺)，162mg)溶解在meoh(2ml)中并用tfa(500μl)处理，然后在60℃下加热1.5h，然后用meoh稀释反应并蒸发溶剂。将残余物用甲醇水溶液处理并再次蒸发，然后从甲苯中蒸发以产生粗产物。在12g sio2上，使用meoh/dcm梯度0
‑
0％3cv、0
‑
10％40cv纯化样品，合并产物级分并蒸发，以产生油状标题化合物(91mg)。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ11.75(1h,bs),9.42(1h,dd,j 5.0,1.7hz),8.72(1h,s),8.28(1h,dd,j 8.5,1.7hz),8.26(1h,d,j 5.6hz),8.15(1h,d,j 5.5hz),7.85(1h,dd,j 8.5,5.1hz)。
[0381]
(3
‑
甲氧基吡啶4
‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(b)
[0382][0383]
(3
‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮的合成
[0384]
根据通用方法c i)，使用在thf(4ml)中的2
‑
溴吡啶(560mg)和乙醚(4ml)，然后是在己烷(1.8ml)中的2.28m n
‑
buli，然后是3
‑
甲氧基异烟酸甲酯(590mg)形成酮。将棕色树胶干加载到二氧化硅上并运行通过12gsio2柱，同时用etoac/己烷梯度0
‑
100％、50cv洗脱。所需产物最后从柱上洗脱，以提供浅黄色固体(0.30g，42％)。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ8.63(1h,dd,j 4.8,0.6hz),8.43(1h,s),8.39(1h,d,j 4.8hz),8.09(1h,d,j7.8hz),7.89(1h,td,j 7.8,1.2hz),7.47(1h,dd,j 7.8,4.8hz),7.31(1h,d,j4.8hz),3.79(3h,s)。
[0385]
(3
‑
羟基吡啶
‑4‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮
[0386]
将(3
‑
甲氧基吡啶4
‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(300mg)用浓hbr
(aq)
(4ml)处理，并在120℃下加热48h。将反应冷却，然后减压浓缩以提供固体。将固体用饱和的nahco
3(aq)
(10ml)处理，并用etoac(3x)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤、干燥(na2so4)并在减压下浓缩，以提供黄色固体状标题化合物(0.24g，86％)。1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ8.64(1h,d,j 4.8hz),8.32(1h,d,j 6.6hz),8.32(1h,d,j 4.8hz),8.08(1h,d,j 6.6hz),8.08(1h,d,j 7.8hz),7.70(1h,d,j 4.8hz),7.00(1h,s)。
[0387]
(2
‑
甲氧基吡啶3
‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(j)
[0388][0389]
使用方法c ii)，使用在thf(50ml)中的2
‑
溴吡啶(1.86g)和在己烷(5.0ml)中的2.37m n
‑
buli溶液，然后在thf(3ml)中的2
‑
甲氧基烟酸甲酯(1.8g)，形成酮。绿色固体(1.86g，74％)无需进一步纯化即可使用。1hnmr(cdcl3,600mhz)δ8.62(1h,dq,j 1.2,5.4hz),8.31(1h,dd,j 1.8,4.8hz),8.01(1h,td,j 7.8,1.2hz),7.86(2h,dd,j 7.2,1.8hz),7.44(1h,ddd,j 7.2,4.2,1.2hz),6.99(1h,dd,j 7.2,5.4hz),3.81(3h,s)。
[0390]
(2
‑
羟基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(a)
5.0,1.5,1.9hz),8.35(1h,dd,j 8.0,0.5hz),8.09(1h,dd,j 8.0,1.0hz),8.00(1h,td,j7.5,1.5hz),7.60(1h,ddd,j 8.0,5.0,1.5hz),7.33(1h,dd,j 1.0,0.5hz),7.15(1h,ddd,j 8.0,1.5,0.5hz)。
[0403]
上述通用方法用于采用所示方法并使用合适的起始材料制备表1中所述的化合物。
[0404]
表1：中间体i、ii和ikii
[0405]
[0406][0407]
式i的化合物的合成
[0408]
以下通用方法用于制备式ia和ib的化合物。
[0409]
方法h
[0410]
这种方法广泛描述于文献中，并以wu,j.chem.commun.,2010,46,3687
‑
3689页描
述的方法为例。
[0411]
将中间体i、ii或iii(1.0eq)、醛(1.5
‑
3eq)和乙酸铵(5
‑
10eq)悬浮在密封小瓶内的乙酸中。将内容物在80
‑
110℃之间加热16
‑
24h，然后冷却。将反应混合物倒入冰水中，通过过滤或提取分离产物，如果需要，通过研磨、结晶或快速色谱法进一步纯化粗产物。
[0412]2‑
((二甲氨基)甲基)
‑6‑
(1
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(124)
[0413][0414]
采用通用方法h，使用(2
‑
羟基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(50mg)和3
‑
((二甲氨基)甲基)
‑2‑
羟基苯甲醛(120mg)以及在乙酸(2ml)中的乙酸铵(800mg)，制备标题化合物。将反应在110℃下加热17h，然后将反应倒入冰水中。粗产物通过用etoac提取分离，并通过快速色谱法，在12g sio2上使用etoac作为洗脱剂进一步纯化。合并目标级分并蒸发以产生固体，将其在乙醇中超声处理、过滤、用乙醇洗涤并风干以产生黄色固体状标题化合物(37mg)。t
r 7.52min(99％,hplc2)；1h nmr(cdcl3,600mhz)δ7.97(1h,dt,j 9.6,0.6hz),7.84(1h,dt,j 7.2,1,2hz),7.81(1h,dd,j 7.8,1.2hz),7.56(1h,dd,j 7.8,1.8hz),7.16(1h,ddd,j 9.0,7.2,1.8hz),7.13(1h,dt,j 7.2,1.2hz),7.04(1h,dd,j 8.4,1.2hz),6.94(2h,td,j 7.8,1.8hz),6.87(1h,ddd,j9.0,6.0,0.6hz),6.66(1h,td,j 6.6,1.2hz),3.78(2h,s),2.37(6h,s)；m/z(mh

)360.17。
[0415]2‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟
‑2‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
醇(84)
[0416][0417]
使用通用方法di)，使用48％hbr
(aq)
并在120℃下加热约5d，将2,4
‑
二氟
‑6‑
(1
‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(60mg)脱保护。用nh
3(aq)
中和后通过提取分离产物，以产生粗产物。通过反相快速色谱法，在c18 sio2上使用含0.1％hco2h的acn/水梯度0
‑
0％3cv、0
‑
50％2cv、50
‑
100％20cv纯化粗产物。合并所需级分，将所得固体从etoh
(aq)
中重结晶，以产生浅棕色固体状标题化合物(5.9mg)。t
r 5.42min(>95％,hplc1)；1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ12.17(1h,s),10.46(1h,s),8.69(1h,d,j9.3hz),8.20(1h,d,j 3.7hz),8.04(1h,d,j 7.1hz),7.52(1h,t,j 9.0hz),7.33(1h,s),7.31(1h,s),7.25
‑
7.15(2h,m),7.00(1h,t,j 6.4hz)；m/z(mh

)340.09。
[0418]4‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟
‑2‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
醇(114)
[0419]
[0420]
将(3
‑
羟基吡啶
‑4‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(50mg)、3,5
‑
二氟水杨醛(110mg)和乙酸铵(90mg)悬浮在乙酸(2.5ml)中，按照方法h在110℃反应，将粗产物重结晶(acn)以提供黄色固体状标题化合物(45mg,55％)。t
r 9.11min(98％,hplc2)；1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ11.70(1h,bs),8.25(1h,s),8.21(1h,d,j 9.0hz),8.09(1h,d,j 5.4hz),8.01(1h,d,j 7.2hz),7.82(1h,d,j 4.8hz),7.47(1h,t,j 7.8hz),7.27(1h,d,j 8.4hz),7.15(1h,dd,j 9.6,6.6hz),6.92(1h,t,j 6.6hz)；m/z(mh

)340.09。
[0421]2‑
(3
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
醇(4)
[0422][0423]
使用通用方法di)，将dcm(10ml)中的2
‑
(1
‑
(3
‑
甲氧基吡啶2
‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(118mg)冷却至0℃和bbr3(约210μl)。将残余物在饱和的nahco
3(aq)
与etoac之间分配。分离etoac层，水层进一步用etoac(2x)提取。干燥合并的提取物并蒸发溶剂，以产生粗产物。在12gsio2上使用meoh/dcm梯度0
‑
0％3cv、0
‑
10％20cv纯化样品，这仅部分分离了目标化合物。合并纯级分并蒸发，以产生淡黄色固体状标题化合物(49mg)。1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ12.44(1h,s),10.34(1h,s),8.66(1h,dtd,j 9.2,1.3,0.5hz),8.19(1h,ddd,j 3.1,1.4,0.5hz),7.93(1h,dtd,j 7.2,1.1,0.5hz),7.55(1h,ddd,j 7.6,1.8,0.4hz),7.44(1h,ddd,j 7.4,1.7,0.5hz),7.30(1h,ddd,j 8.1,1.4,0.5hz),7.17
‑
7.14(2h,m),7.11(1h,dd,j 8.3,1.2hz),7.04(1h,tdd,j 7.5,1.2,0.4hz),6.05(1h,ddd,j 6.5,1.3,0.5hz)；m/z(mh

)304.11。
[0424]2‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑2‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
醇(81)
[0425][0426]
将2
‑
氟
‑6‑
(5
‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑7‑
基)苯酚(16mg)溶于48％hbr
(aq)
中并加热至110℃保持约36h，然后在130℃下再加热16h，然后冷却并用水稀释。将混合物用浓nh
3(aq)
中和并用acoh重新缓冲至约ph4
‑
5。过滤所得固体并抽干以产生粗产物。在c18 sio2上使用在两相中均含有0.1％甲酸的acn/水和0
‑
0％5cv、0
‑
100％30cv、100
‑
100％10cv的梯度进一步纯化样品。合并所需级分并蒸发，以产生深黄色固体状标题化合物(9.6mg)。t
r 5.52min(hplc1)；1h nmr(d6‑
丙酮,600mhz)δ11.4(1h,bs),10.0(1h,bs),9.09(1h,d,j 8.9hz),8.53(1h,s),8.23(1h,s),7.93(1h,d,j 7.5hz),7.35(1h,d,j 8.1hz),7.32(1h,t,j 9.9hz),7.25
‑
7.19(1h,m),7.11
‑
7.03(2h,m)；m/z(mh

)323.09。
[0427]2‑
(7
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
醇(120)
[0428][0429]
使用通用方法di)，将2
‑
(5
‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑7‑
基)苯酚(17.7mg)在110℃下脱保护36h，并在130℃下脱保护16h。将样品用nh
3(aq)
处理并用chcl3(4x)提取，以产生粗产物，在4g c18 sio2上进一步纯化，使用在两相中均含有0.1％甲酸的acn/水梯度，使用0
‑
0％5cv、0
‑
100％30cv、100
‑
100％10cv的梯度，纯化粗产物。合并所需级分并蒸发，以产生深黄色固体状标题化合物(7.4mg)。t
r 5.22min(>95％,hplc1)；1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ11.99(1h,s),9.91(1h,s),9.23(1h,d,j 9.9hz),8.94(1h,d,j 4.2hz),8.67(1h,d,j 4.5hz),8.52(1h,dd,j 7.8,1.5hz),7.87(1h,t,j 7.7hz),7.78(1h,d,j 8.2hz),7.66(1h,dd,j 8.2,4.7hz),7.57
‑
7.47(3h,m)；m/z(mh

)305.10。
[0430]3‑
(3
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
醇(141)
[0431][0432]
将2
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(62mg)在48％hbr
(aq)
(0.5ml)中于120℃下加热17h。将反应冷却，然后减压浓缩，以提供固体。将固体用饱和的nahco
3(aq)
(10ml)处理并进行超声处理以获得均匀的悬浮液，然后过滤，将残余物用水(2x)洗涤，在etoh中研磨并风干，以产生分离为芥末色固体的标题化合物(26mg)。t
r 7.04min(91％,hplc2)；1h nmr(cdcl3,600mhz)δ11.87(1h,s),10.48(1h,s),8.17(1h,d,j 11.4hz),8.01(1h,d,j 8.4hz),7.82(1h,d,j 8.4hz),7.54(1h,d,j 8.4hz),7.41
‑
7.38(2h,m),7.06(1h,d,j 9.6hz),7.00(1h,t,j 8.4hz),6.89(1h,bt,j8.4hz),6.74(1h,bt,j 8.4hz),6.36(1h,t,j 7.8hz)；m/z(mh

)340.11。
[0433]3‑
(3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
醇(144)
[0434][0435]
将4
‑
氟
‑2‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(150mg)在48％hbr
(aq)
(0.5ml)中于120℃下加热17h。将反应冷却，然后减压浓缩，以提供固体。将固体用饱和的nahco
3(aq)
(10ml)处理并进行超声处理以获得均匀的悬浮液，然后过滤，将残余物用水(2x)洗涤，风干以产黄色固体状标题化合物(127mg)。t
r 7.14min(100％,hplc2)；1h nmr(cdcl3,600mhz)δ11.75(1h,s),10.37(1h,s),8.17(1h,d,j 9.0hz),7.99(1h,d,j6.0hz),7.79(1h,d,j 7.2hz),7.33(1h,d,j 5.4hz),7.31(1h,dd,j 9.0,3.0hz),7.19(1h,td,j 11.4,2.4hz),7.01(1h,dd,j 9.0,4.2hz),6.82(1h,dd,j 9.0,6.0hz),6.68(1h,t,j 6.6hz),6.32(1h,t,j 6.6hz)；m/z(mh

)322.10。
[0436]3‑
(3
‑
(2
‑
羟基
‑5‑
甲基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
醇(147)
[0437][0438]
将2
‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
甲基苯酚(130mg)在48％hbr
(aq)
(0.5ml)中于120℃下加热17h。将反应冷却，然后减压浓缩，以提供固体。将固体用饱和的nahco
3(aq)
(10ml)处理，并进行超声处理以获得均匀的悬浮液，然后过滤，将残余物用水(2x)、己烷(1x)、乙醚(1x)洗涤并风干，以产生黄色固体状标题化合物(108mg)。t
r 7.66min(98％,hplc2)；1h nmr(cdcl3,600mhz)δ12.21(1h,s),10.59(1h,s),8.06(1h,d,j 9.6hz),7.99(1h,d,j 6.6hz),7.95(1h,d,j 7.2hz),7.54(1h,d,j6.0hz),7.40(1h,s),7.32(1h,d,j 7.8hz),7.16(1h,t,j 7.2hz),7.01
‑
7.05(2h,m),6.43(1h,t,j 6.6hz),2.29(3h,s)；m/z(mh

)318.12。
[0439]2‑
(1
‑
(3
‑
甲氧基吡啶2
‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(3)
[0440][0441]
采用通用方法h，使用悬浮在acoh(3ml)中的(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(150mg)、水杨醛(225μl)和乙酸铵(540mg)并在60℃下加热18h制备标题化合物。产物用dcm提取以产生粗产物，在sio2上使用meoh/dcm梯度0
‑
0％5cv、0
‑
10％20cv进一步纯化粗产物。合并所需级分并蒸发，以产生淡黄色固体状标题化合物(165mg)。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ12.77(1h,bs),8.58(1h,dt,j 7.4,1.1hz),8.49(1h,dt,j9.3,1.3hz),8.30(1h,dd,j 4.7,1.4hz),7.81(1h,dd,j 7.9,1.7hz),7.32(1h,dd,j 8.3,1.3hz),7.30(1h,ddd,j 8.2,7.3,1.6hz),7.18(1h,dd,j 8.4,4.6hz),7.17(1h,dd,j 8.3,1.3hz),6.99(1h,dt,j 7.4,1.3hz),6.94(1h,ddd,j 9.3,6.4,0.9hz),6.76(1h,ddd,j 7.5,6.3,1.3hz),3.99(3h,s)；m/z(mh

)318.13。
[0442]3‑
氟
‑2‑
(1
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(18)
[0443][0444]
采用通用方法h，使用溶解在acoh(2ml)中的(2
‑
羟基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(60mg)、2
‑
氟
‑6‑
羟基苯甲醛(127mg)、乙酸铵(232mg)制备标题化合物。将反应110℃加热约18h。将样品稀释到水中并用etoac(3x)提取，以产生粗产物，将其吸附到sio2上并蒸发溶剂。通过快速色谱法，在12g sio2上使用etoac/己烷梯度0
‑
0％3cv、0
‑
50％20cv纯化样品，并收集目标级分以产生浅橙色固体状标题化合物(42.5mg)。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ9.52(1h,bs),7.99(1h,d,j 9.5hz),7.87(1h t,j 6.4hz),7.74(1h,dd,j 7.7,1.3hz),7.38
(1h,td,j 8.3,6.7hz),7.27(1h,ddd,j 8.1,7.2,1.5hz),7.11(1h,dd,j 8.2,1.3hz),7.03
‑
7.00(2h,m),6.99(1h,dt,j 8.3,0.9hz),6.86
‑
6.80(2h,m),未观察到单苯酚；m/z(mh

)321.10.
[0445]2‑
氯
‑6‑
(1
‑
(3
‑
氟
‑2‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(41)
[0446][0447]
采用通用方法h，使用悬浮在乙酸(4.0ml)中的2
‑
氟
‑6‑
(羟基(吡啶
‑2‑
基)甲基)苯酚(110mg)、3
‑
氯
‑2‑
羟基苯甲醛(220mg)和乙酸铵(180mg)，同时将反应在110℃下加热18h，制备标题化合物。通过快速色谱法，使用etoac/己烷梯度0
‑
50％33cv纯化分离的树胶，以提供浅棕色固体状标题化合物(13mg,8％)。t
r 9.31min(89％,hplc2)；1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ12.10(1h,s),10.44(1h,bs),8.10(1h,d,j 9.6hz),7.98(1h,d,j 6.6hz),7.67(1h,d,j 7.2hz),7.58(1h,d,j 7.8hz),7.55(1h,j 7.2hz),7.04
‑
7.11(3h,m),6.89
‑
6.92(2h,m)；m/z(mh

)355.07。
[0448]4‑
羟基
‑3‑
(1
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯甲酸甲酯(22)
[0449][0450]
采用通用方法h，使用溶解在acoh(2ml)中的(2
‑
羟基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(60mg)、3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯甲酸甲酯(127mg)、乙酸铵(232mg)，同时将反应在110℃下加热约18h，制备标题化合物。通过快速色谱法，在12g sio2上使用etoac/己烷梯度0
‑
0％3cv、0
‑
50％20cv纯化样品，并收集目标级分以产生浅褐色固体状标题化合物(90mg)。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ9.92(2h,bs),8.45(1h,d,j 2.1hz),8.44(1h,dt,j 7.3,0.9hz),8.04(1h,dd,j 8.6,2.1hz),7.93(1h,dt,j 9.4,1.2hz),7.67(1h,dd,j 7.7,1.7hz),7.28(1h,ddd,j 8.2,7.3,1.6hz),7.22(1h,d,j 8.6hz),7.11(1h,dd,j 8.2,1.3hz),7.02(1h,dt,j 7.5,1.3hz),6.96(1h,ddd,j 9.3,6.4,1.0hz),6.84(1h,ddd,j 7.4,6.4,1.2hz),3.94(3h,s)；m/z(mh

)361.12。
[0451]4‑
氟
‑2‑
(1
‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(56)
[0452][0453]
采用通用方法h，使用悬浮在acoh(1ml)中的(3
‑
甲氧基吡啶2
‑
基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(50mg)、5
‑
氟
‑2‑
羟基苯甲醛(72mg)和乙酸铵(180mg)，同时将反应在60℃下加热22h，制
备标题化合物。通过快速色谱法，在4g sio2上使用etoac/己烷梯度0
‑
0％3cv、0
‑
100％、30cv，纯化产物，以产生黄色固体状标题化合物(62mg)。t
r 5.66min(>95％,hplc1)；1hnmr(cdcl3,600mhz)δ8.55
‑
8.52(2h,m),8.32(1h,d,j 4.7hz),7.51(1h,d,j 9.6hz),7.35(1h,d,j 8.2hz),7.22(1h,dd,j 8.2,4.7hz),7.12(1h,dd,j 9.0,5.1hz),7.04
‑
6.99(2h,m),6.85(1h,t,j 6.6hz),4.00(3h,s),未观察到苯酚质子；m/z(mh

)336.11。
[0454]
2,2'
‑
(咪唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
6,8
‑
二基)联苯酚(107)
[0455][0456]
采用通用方法h，使用悬浮在acoh(0.5ml)中的(2
‑
羟基苯基)(嘧啶
‑2‑
基)甲酮(40mg)、2
‑
羟基苯甲醛(54mg)和乙酸铵(155mg)，同时将反应在90℃下加热22h，制备标题化合物。通过快速色谱法，在4g sio2上使用etoac/己烷梯度0
‑
0％3cv、0
‑
100％、30cv纯化产物，合并所需级分并蒸发，以产生不纯的固体。将样品从meoh
(aq)
中重结晶以产生淡黄色固体状标题化合物(4.7mg)。t
r 8.58min(92％,hplc1)；1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ12.31(1h,s),10.46(1h,s),8.67(1h,d,j 7.8hz),8.45
‑
8.43(1h,m),8.31(1h,d,j 7.6hz),7.59(1h,d,j 7.5hz),7.44(1h,t,j 7.8hz),7.17(1h,t,j 7.8hz),7.10(1h,d,j 8.2hz),7.05(1h,t,j 6.9hz),6.99
‑
6.94(2h,m),6.93(1h,d,j 8.2hz)；m/z(mh

)304.11。
[0457]2‑
氟
‑6‑
(1
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(10)
[0458][0459]
采用通用方法h，使用悬浮在乙酸(6.2ml)中的3
‑
氟
‑2‑
羟基苯甲醛(260mg)、(2
‑
羟基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(120mg)和乙酸铵(240mg)，同时将反应在110℃加热18h，制备标题化合物。将提取的粗产物吸附到sio2上，并通过快速色谱法，使用etoac/己烷梯度0
‑
50％35cv纯化。合并所需级分并蒸发，从而产生固体，将其在乙醇中超声处理，过滤，用乙醇洗涤并风干，以产生黄色固体状标题化合物(20mg)。t
r 6.12min(99％,hplc2)；1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ11.77(1h,s),10.60(1h,bs),8.07(1h,d,j 9.6hz),7.94(1h,d,j 7.2hz),7.83(1h,d,j 7.8hz),7.35
‑
7.38(2h,m),7.13(1h,t,j 7.2hz),7.03
‑
6.98(2h,m),6.93
‑
6.90(2h,m),6.84(1h,t,j 6.6hz)；m/z(mh

)321.11。
[0460]2‑
(3
‑
(2
‑
氟苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
醇(13)
[0461][0462]
将1
‑
(3
‑
(苄氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶(18mg)溶解在
48％hbr(1ml)中，在70℃下加热3h，此后将反应冷却并用己烷(3x)提取以除去bnbr，然后用浓nh
3(aq)
碱化，并通过添加acoh重新缓冲至ph4
‑
5。产物用etoac(3x)提取以产生粗产物，将其吸附到sio2上，用于纯化。纯化在4g sio2上，使用etoac/己烷梯度0
‑
0％3cv、0
‑
100％30cv进行。收集所需级分并蒸发以产生黄色固体状标题化合物(11mg)。t
r
5.56min(>95％,hplc1)；1h nmr(cdcl3,600mhz)δ12.3(1h,bs),8.87(1h,d,j 9.5hz),8.22(1h,dd,j 4.7,1.3hz),7.91
‑
7.88(1h,m),7.77(1h,dt,j 7.6,1.6hz),7.56
‑
7.51(1h,m),7.37(1h,dt,j 7.5,1.1hz),7.32
‑
7.27(2h,m),7.09(1h,dd,j 8.1,4.5hz),7.04(1h,dd,j 9.0,6.5hz),6.81(1h,t,j 6.8hz)；m/z(mh

)306.10。
[0463]
2,2'
‑
(咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑
5,7
‑
二基)联苯酚(102)
[0464][0465]
采用通用方法h，使用悬浮在乙酸(0.5ml)中的(2
‑
羟基苯基)(哒嗪
‑3‑
基)甲酮(26mg)、2
‑
羟基苯甲醛(35mg)和乙酸铵(100mg)，同时最初将反应在80℃下加热17h，然后在90℃下进一步加热6h，制备标题化合物。将所得混合物与己烷(3x)一起研磨，然后将残余物从etoh/水中结晶，以产生亮黄色固体状标题化合物(25mg)。t
r 5.48min(>95％,hplc1)；1hnmr(d6‑
dmso,600mhz)δ12.33(1h,s),10.46(1h,s),8.65(1h,d,j 8.0hz),8.53(1h,d,j 4.4hz),8.42(1h,d,j 9.3hz),7.69(1h,d,j 7.7hz),7.36(1h,t,j7.5hz),7.45(1h,t,j 7.7hz),7.07
‑
7.00(3h,m),6.99(1h,t,j 7.5hz),6.93(1h,ddd,j 9.3,4.1,1.4hz)；m/z(mh

)304.11。
[0466]2‑
(1
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苄腈(16)
[0467][0468]
采用通用方法h，使用悬浮在乙酸(1.5ml)中的(2
‑
羟基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(60mg)、2
‑
甲酰基苄腈(118mg)和乙酸铵(232mg)，同时将反应在110℃下加热18h，制备标题化合物。将提取的粗产物吸附到sio2上，并通过快速色谱法使用etoac/己烷梯度0
‑
0％3cv、0
‑
60％35cv纯化。合并所需级分并蒸发以产生深黄色固体状标题化合物(20mg)。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ11.68(1h,s),8.09(1h,dt,j 7.2,1.1hz),8.05(1h,dt,j 9.3,1.2hz),7.91(1h,ddd,j 7.8,1.3,0.6hz),7.84(1h,ddd,j 7.9,1.3,0.7hz),7.80
‑
7.75(2h,m),7.60(1h,dt,j 7.6,1.3hz)7.22(1h,ddd,j 8.9,7.3,1.6hz),7.10(1h,dd,j 8.1,1.3hz),6.99
‑
6.95(2h,m),6.79(1h,ddd,j 7.2,6.5,1.2hz)；m/z(mh

)312.11。
[0469]2‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑2‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯酚(98)
[0470][0471]
采用通用方法h，使用悬浮在乙酸(2.5ml)中的(2
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲酮(60mg)、3
‑
氟
‑2‑
羟基苯甲醛(100mg)和乙酸铵(90mg)，同时将反应在110℃下加热18h，制备标题化合物。将样品吸附到sio2上，并通过快速色谱法，使用etoac/己烷梯度0
‑
40％33cv纯化。合并所需级分并蒸发以产生黄色固体状标题化合物(54mg)。t
r 10.86min(98％,hplc2).1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ12.26(1h,bs),10.56(1h,bs),8.13(1h,d,j 9.0hz),8.05(1h,d,j 8.4hz),7.97(1h,d,j 7.2hz),7.23
‑
7.39(2h,m),7.19
‑
7.23(2h,m),7.11(1h,dd,j 9.6,7.2hz),7.00(1h,m),6.89(1h,t,j7.2hz)；m/z(mh

)389.08。
[0472]5‑
氯
‑2‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
甲基咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)苯酚(100)
[0473][0474]
采用通用方法h，使用悬浮在乙酸(2.5ml)中的(2
‑
甲氧基苯基)(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲酮(50mg)、4
‑
氯
‑2‑
羟基苯甲醛(68mg)和乙酸铵(80mg)，同时将反应在110℃下加热18h，制备标题化合物。通过快速色谱法，使用etoac/己烷梯度0
‑
25％12cv纯化样品。合并所需级分并蒸发以产生橙色固体状标题化合物。1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ11.24(1h,bs),7.90(1h,d,j 7.2hz),7.61
‑
7.57(2h,m),7.34
‑
7.28(2h,m),7.19(1h,d,j 7.8hz),7.08
‑
7.02(3h,m),6.60(1h,dd,j 7.2,1.8hz),3.82(3h,s),2.29(3h,s)；m/z(mh

)365.10。
[0475]2‑
(1
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
醇(95)
[0476][0477]3‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
[0478]
改编自huang,c.等chem.letts.2011,40,1053
‑
1054页所述的方法。
[0479]
将咪唑并[1,5
‑
a]吡啶(260mg)、2
‑
碘
‑3‑
甲氧基吡啶(520mg)、pd(oac)2(24mg)、pph3(58mg)、koac(1.08g)和bu4nbr(1.42g)悬浮在甲苯(6ml)中并置于ar下。将混合物加热以回流并搅拌19h，此后将反应用etoac稀释并通过塞过滤。向滤液中添加sio2并蒸发溶剂以产生吸附在sio2上的粗产物。将sio2干加载到12g sio2柱上并使用meoh/etoac梯度0
‑
0％10cv、0
‑
10％40cv纯化。合并含有所需产物的级分并蒸发以产生标题化合物(172mg)，其无需进一步操作即可使用。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ8.88(1h,d,j 7.3hz),8.27(1h,dd,j 4.5,1.1hz),7.61(1h,s),7.46(1h,d,j 9.2hz),7.33(1h,d,j 8.5hz),7.23(1h,dd,j 8.4,4.6hz),6.75(1h,dd,j 9.0,6.3hz),6.55(1h,ddd,j 7.3,6.5,1.2hz),3.89(3h,s)。
[0480]1‑
碘
‑3‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
[0481]
采用shinahara,f.等tetrahedron 2009,65,5062
‑
5073页的方法。
[0482]
在ar下，将碘(80mg)添加到3
‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶(48mg)在thf中的溶液中，并将所得溶液加热以回流1.5h。此后通过用etoac和饱和的na2s2o
3(aq)
稀释来淬灭反应。分离etoac层，水层进一步用etoac(2x)提取，然后干燥合并的提取物并蒸发溶剂，以产生标题产物(46mg)，其无需进一步操作即可使用。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ8.69(1h,d,j 7.3hz),8.31(1h,dd,j 4.6,1.3hz),7.40
‑
7.35(2h,m),7.30(1h,dd,j8.4,4.6hz),6.87(1h,ddd,j 9.2,6.6,0.9hz),6.64(1h,ddd,j 7.3,6.5,1.2hz),3.91(3h,s)。
[0483]1‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑3‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
[0484]
将溶解在1,4
‑
二噁烷(2ml)中的1
‑
碘
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶(120mg)添加到在用ar冲洗的小瓶内的2
‑
甲氧基苯基硼酸(65mg)、pd(pph3)4(20mg)和k2co
3(aq)
(120mg)中，然后添加水(430μl)。将反应搅拌2min，然后将其置于95℃的加热块中并搅拌约6h，然后用水稀释反应并用etoac(3x)提取。干燥合并的提取物并蒸发溶剂以产生粗产物。
最初在4g sio2柱上，使用etoac/己烷梯度0
‑
0％3cv、0
‑
100％30cv、100
‑
100％10cv，纯化被三苯基氧化膦(tppo)污染的样品。在4g sio2上用dcm中的2％acoh洗脱进一步纯化样品以选择性去除tppo。洗脱后，使用梯度0
‑
0％3cv、0
‑
5％20cv将溶剂切换为meoh/dcm，以产生标题产物(49mg)，其无需进一步操作即可使用。1h nmr(cdcl3,600mhz)δ8.61(1h,d,j 7.4hz),8.35(1h,dd,j 4.6,1.3hz),7.82(1h,dd,j 7.6,1.7hz),7.61(1h,d,j 9.2hz),7.37(1h,dd,j 8.4,1.1hz),7.34
‑
7.28(2h,m),7.07(1h,dt,j 7.4,0.8hz),7.01(1h,d,j 8.2hz),6.79(1h,ddd,j 9.3,6.4,0.8hz),6.60(1h,ddd,j 7.4,6.4,1.2hz),3.91(3h,s),3.86(3h,s)。
[0485]2‑
(1
‑
(2
‑
羟基苯基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
醇
[0486]
将1
‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑3‑
(3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]吡啶(48mg)溶解在48％hbr
(aq)
(0.5ml)中并加热至100℃，持续22h，此后sm仍然存在。将反应温度增加到120℃并继续加热24h，然后加入另外的48％hbr
(aq)
(0.5ml)并再继续加热2h，之后将反应冷却o/n，然后用浓nh
3(aq)
淬灭。将所得样品用大量etoac溶解并与水层分离。水层进一步用较小部分的etoac(2x)提取，然后干燥合并的提取物并蒸发溶剂以产生粗目标物。将样品从meoh中重结晶以产生棕褐色固体状标题化合物(4.2mg)。hplc(230nm)t
r 5.93min(86％),1h nmr(d6‑
dmso,600mhz)δ13.07(1h,bs),10.01(1h,dt,j 7.3,1.2hz),10.00(1h,bs),8.28(1h,dd,j 4.8,1.6hz),7.85(1h,dt,j 9.2,1.2hz),7.58(1h,dd,j 7.7,1.9hz),7.47(1h,dd,j 8.0,1.3hz),7.33(1h,dd,j 8.4,4.8hz),7.25(1h,dt,j 7.6,1.5hz),7.12(1h,ddd,j 9.1,6.5,1.1hz),7.06(1h,dt,j 7.6,1.5hz),7.03(1h,dd,j 8.2 0.9hz),6.97(1h,dt,j 7.6,1.3hz),m/z(mh

)304.11。
[0487]
上述通用方法的组合用于制备表2中所示的化合物。该表详细列出了参考编号(no.)、结构、使用的通用方法(mthd)和观察到的目标的分子质量(obs m/z m h )。
[0488]
表2：式(i)的化合物
[0489]
[0490]
[0491]
[0492]
[0493]
[0494]
[0495]
[0496]
[0497]
[0498]
[0499]
[0500]
[0501]
[0502]
[0503][0504]
生物测定
[0505]
方法i：测量从细胞中的fe排出
[0506]
使用以下方案评估本发明的化合物从细胞排出铁(fe)的能力。
[0507]
人类神经母细胞瘤系be(2)
‑
m17(m17)细胞培养物购自sigma aldrich(目录号：95011816)。将m17细胞维持在补充有10％胎牛血清(bovogen,sfbsf)的opti
‑
mem减少的血清培养基中，每周传代两次。在5％co2存在下于37℃培养细胞。除非另有说明，培养补给均来自thermo fisher。
[0508]
通过将
57
fe金属(>95％富集，trace sciences international)溶解在浓hcl中以得到573mm的终浓度来制备
57
fe冷同位素溶液。由该母液，在无菌水中制备10mm工作溶液。工作溶液在制备后两个月内使用。
[0509]
最初通过以每孔0.15x106个细胞的密度接种到48孔板中的0.5ml培养基中来向
m17细胞加载铁。48h后，丢弃旧培养基。新鲜培养基补充有20μm来自10mm 57
fe工作溶液的
57
fe同位素。细胞接受0.2ml这种富含
57
fe的培养基并放回培养箱中，持续20h。通过将实验化合物溶解在dmso中并在hanks平衡盐溶液(hbss)中稀释以处理m17细胞，测定实验化合物排出铁的能力。
57
fe孵育后，将细胞用hbss冲洗两次，并用0.15ml试验化合物以20μm的浓度处理2h。所有测定均包括相关媒介(0.4％
‑
0.8％dmso)以及阳性对照(20μm)。处理期结束后，从细胞中收集0.1ml培养基，并通过电感耦合质谱法(icp
‑
ms，agilent 7700x系列仪器)分析细胞外
57
fe含量。
[0510]
为了进行此方案，从sigma aldrich购买了以下物资：无水二甲基亚砜(dmso，目录号：276855)、补充有20mm hepes和4.2mm碳酸氢钠的hanks平衡盐溶液(hbss，ph：7.4，目录号：h1387)。
[0511]
使用上述方案测定本发明的化合物从细胞中排出fe的能力，因此随后洗涤已经在培养基中用fe预处理了24h的细胞，并在有或没有化合物(20μm)的情况下，用新鲜、不含fe的培养基处理。2h后，测量培养基中的fe水平，并将增加量测定为相对于不存在化合物的情况下的细胞培养基的增加百分比。
[0512][0513]
代表性数据提供于表3中，其中本发明的指定化合物的％fe排出在以下范围内：a<30％，b 30
‑
100％，c 100
‑
150％；d>150％
[0514]
表3：从表2选择的化合物的％fe排出
[0515]
[0516]