磺酰胺类化合物的晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及化学医药领域，特别是涉及磺酰胺类化合物的晶型及其制备方法。


背景技术：

2.jak激酶是胞质蛋白质酪氨酸激酶家族，包括jak1、jak2、jak3和tyk2。各jak激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种jak激酶可能受特定细胞因子或信号传导途径的影响。当jak1和jak2配对时，jak3和tyk2是一种jak1的选择性抑制剂，抑制许多与炎症有关的细胞因子及免疫功能，同时避免抑制jak2同二聚体调节促红细胞生成素和凝血生成素信号。
3.n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺是一种强效、高选择性的jak1抑制剂，对自身免疫性疾病有效，目前在特应性皮炎的治疗中取得一定的进展，其结构式如下所示：
[0004][0005]
专利us9035074b2公开了式(i)化合物及其合成，公开的合成方法需利用二氯甲烷及甲醇混合溶液通过色谱柱提纯，产率仅为78％。
[0006]
上述制备方法过程繁琐、产率低且会产生有毒有害的废液，需开发更为简单、安全且产率高的制备方法。
[0007]
在w02020/008391a中公开了式(i)化合物的一种晶型(以下，有时称为“晶型a”)，所述晶型的x射线粉末衍射在2θ值为13.0
°
、14.8
°
和23.3
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0008]
此外，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。基于此，有必要对化合物(i)进行多晶型筛选，为药物的后续开发提供更多更好的选择。


技术实现要素：

[0009]
本发明提供了式(i)化合物的五种晶型b、c、d、e、f及其制备方法和用途。本发明还
提供晶型a的制备方法。
[0010]
1.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的e型晶体、即晶型e，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为12.8
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和21.6
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0011][0012]
2.上述1所述的晶型e的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
[0013]
步骤(1)：将式(i)化合物加热至200℃～220℃，
[0014]
步骤(2)：继而降温至0℃～5℃，
[0015]
步骤(3)：再加热至140℃～160℃，得到晶型e。
[0016]
3.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的f型晶体、即晶型f，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为10.9
°±
0.2
°
、14.8
°±
0.2
°
和20.6
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0017][0018]
4.上述3所述的晶型f的制备方法，其特征在于，
[0019]
将式(i)化合物固体分散在乙醇/二氯甲烷中打浆过夜，收集固体并在室温下真空干燥，
[0020]
将前述固体熔融，继而降温，得到晶型f。
[0021]
5.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的c型晶体、即晶型c，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为5.6
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
和15.3
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0022][0023]
6.上述5所述的晶型c的制备方法，其特征在于，
[0024]
将式(i)化合物溶解于甲醇/二氯甲烷中，置于甲基叔丁基醚氛围下进行气液渗透，而后挥发，分离得到晶型c。
[0025]
7.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的d型晶体、即晶型d，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为7.1
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
和15.1
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0026][0027]
8.上述5所述的晶型d的制备方法，其特征在于，
[0028]
将式(i)化合物溶解于二甲基亚砜中，将其加入乙酸异丙酯中，然后转移至-25℃到-10℃温度下，得到晶型d。
[0029]
9.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的b型晶体、即晶型b，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型b的x射线粉末衍射在2θ值为11.5
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
和18.9
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0030][0031]
10.上述9所述的晶型b的制备方法，其特征在于，
[0032]
将式(i)化合物加至甲苯/二甲基亚砜中，搅拌该悬浊液体系，得到晶型b。
[0033]
11.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0034][0035]
将式(i)化合物溶解于正溶剂中，过滤后向其中逐滴加入反溶剂，得到晶型a。
[0036]
12.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0037][0038]
将式(i)化合物溶解于正溶剂中，过滤后将其快速加入反溶剂中，得到晶型a。
[0039]
13.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0040][0041]
将式(i)化合物溶解于选自甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、三氟乙醇、乙酸、乙腈/纯水、甲醇/二氯甲烷、40％二甲胺水溶液和四氢呋喃/水中的至少一种，过滤后挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型a。
[0042]
14.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0043][0044]
将式(i)化合物溶解于有机溶剂或混合溶剂体系中，高温条件下达到溶解平衡后过滤，缓慢降温至有固体析出，得到晶型a。
[0045]
15.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0046][0047]
将过量的式(i)化合物加至有机溶剂或混合溶剂体系中，搅拌该悬浊液体系，得到晶型a。
[0048]
16.式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0049][0050]
将式(i)化合物溶解于正溶剂中，置于反溶剂氛围下进行气液渗透，而后挥发，分离得到晶型a。
[0051]
17.药物组合物，其包含上述1、3、5、7和9中任一项所述的晶体和制药学可接受的载体。
[0052]
18.具有jak1抑制活性的药物组合物，其含有上述1、3、5、7和9中任一项所述的晶体作为有效成分。
[0053]
19.异位性皮肤炎、寻常型狼疮和/或斑块状银屑病的预防药或治疗药，其含有上述1、3、5、7和9中任一项所述的晶体作为有效成分。
[0054]
与现有技术相比，本发明提供的式(i)化合物晶型b、c、d、e、f，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(i)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
[0055]
图1晶型a的xrpd图
[0056]
图2晶型a的tga图
[0057]
图3晶型a的dsc图
[0058]
图4晶型a的1h nmr图
[0059]
图5晶型b的xrpd图
[0060]
图6晶型c的xrpd图
[0061]
图7晶型c的dsc图
[0062]
图8晶型d的xrpd图
[0063]
图9晶型d的tga图
[0064]
图10晶型d的dsc图
[0065]
图11晶型e的xrpd图
[0066]
图12晶型e的tga图
[0067]
图13晶型e的dsc图
[0068]
图14晶型f的xrpd图
[0069]
图15晶型f的tga图
[0070]
图16晶型f的dsc图
具体实施方式
[0071]
晶型b
[0072]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的b型晶体、即晶型b，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型b的x射线粉末衍射在2θ值为11.5
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
和18.9
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0073][0074]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型b的x射线粉末衍射在2θ值为12.4
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、25.0
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0075]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型b的x射线粉末衍射在2θ值为12.4
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
和25.0
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0076]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型b的x射线粉末衍射在2θ值为20.6
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、27.5
°
土0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0077]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型b的x射线粉末衍射在20值为20.6
°±
0.2
°
、22.6
°
土0.2
°
和27.5
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0078]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型b的x射线粉末衍射在2θ值为11.5
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、25.0
°±
0.2
°
、27.5
°±
0.2
°
中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
[0079]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型b的x射线粉末衍射在2θ值为11.5
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、25.0
°±
0.2
°
和27.5
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0080]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型b的x射线粉末衍射图如图5所示。
[0081]
所述的晶型b的制备方法，其特征在于，将式(i)化合物加至甲苯/二甲基亚砜中，搅拌该悬浊液体系，得到晶型b。
[0082]
在所述的晶型b的制备方法中，甲苯/二甲基亚砜的体积比计为2～4∶0.5～2，例如甲苯/二甲基亚砜的体积比计为3∶1。
[0083]
在所述的晶型b的制备方法中，在22℃到28℃下进行搅拌1天～21天，例如搅拌14天。
[0084]
晶型c
[0085]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的c型晶体、即晶型c，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为5.6
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
和15.3
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0086][0087]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为15.9
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0088]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为15.9
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
和20.4
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0089]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为16.8
°±
0.2
°
、20.8
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0090]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为16.8
°±
0.2
°
、20.8
°±
0.2
°
和22.5
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0091]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为5.6
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、16.8
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、20.8
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
[0092]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型c的x射线粉末衍射在2θ值为5.6
°±
0.2
°
、10.1
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、16.8
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、20.8
°±
0.2
°
和22.5
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0093]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型c的x射线粉末衍射图如图6所示。
[0094]
所述的晶型c的制备方法，其特征在于，将式(i)化合物溶解于甲醇/二氯甲烷中，置于甲基叔丁基醚氛围下进行气液渗透，而后挥发，分离得到晶型c。
[0095]
在所述的晶型c的制备方法中，甲醇/二氯甲烷的体积比计为0.5～2∶0.5～2，例如甲醇/二氯甲烷的体积比计为1∶1。
[0096]
所述的晶型c的制备方法在温度为22℃到28℃的条件下进行。
[0097]
在所述的晶型c的制备方法中，气液渗透的时间为2天～20天、或4天～16天，例如12天。
[0098]
晶型d
[0099]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的d型晶体、即晶型d，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为7.1
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
和15.1
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0100][0101]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为11.3
°±
0.2
°
、16.4
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0102]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为11.3
°±
0.2
°
、16.4
°±
0.2
°
和22.2
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0103]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为17.2
°±
0.2
°
、20.5
°±
0.2
°
、22.8
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0104]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为17.2
°±
0.2
°
、20.5
°±
0.2
°
和22.8
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0105]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为7.1
°±
0.2
°
、11.3
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、15.1
°±
0.2
°
、16.4
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、20.5
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
、22.8
°±
0.2
°
中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
[0106]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型d的x射线粉末衍射在2θ值为7.1
°±
0.2
°
、11.3
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、15.1
°±
0.2
°
、16.4
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、20.5
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
和22.8
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0107]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型d的x射线粉末衍射图如图8所示。
[0108]
所述的晶型d的制备方法，其特征在于，将式(i)化合物溶解于二甲基亚砜中，将其加入乙酸异丙酯中，然后转移至-25℃到-10℃温度下，得到晶型d。
[0109]
所述的晶型d的制备方法中，所述溶解温度为20℃到30℃，优选转移至-25℃到-10℃、例如-20℃温度下搅拌1天～10天，例如3天。
[0110]
晶型e
[0111]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的e型晶体、即晶型e，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为12.8
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和21.6
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0112][0113]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为14.7
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0114]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为14.7
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
和19.4
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0115]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为16.1
°±
0.2
°
、23.2
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0116]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为16.1
°±
0.2
°
、23.2
°±
0.2
°
和23.8
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0117]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为12.8
°±
0.2
°
、14.7
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、23.2
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
[0118]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型e的x射线粉末衍射在2θ值为12.8
°±
0.2
°
、14.7
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、23.2
°±
0.2
°
和23.8
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0119]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型e的x射线粉末衍射图如图11所示。
[0120]
所述的晶型e的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
[0121]
步骤(1)：将式(i)化合物加热至200℃～220℃，
[0122]
步骤(2)：继而降温至0℃～5℃，
[0123]
步骤(3)：再加热至140℃～160℃，得到晶型e。
[0124]
在所述的晶型e的制备方法中，步骤(1)中以5℃/分钟～20℃/分钟、例如10℃/分钟的速率加热。
[0125]
在所述的晶型e的制备方法中，步骤(1)的加热后保温5～20分钟、例如10分钟。
[0126]
通过所述步骤(1)，将式(i)化合物熔融。
[0127]
在所述的晶型e的制备方法中，步骤(2)中以10℃/分钟～30℃/分钟、例如20℃/分钟的速率降温。
[0128]
在所述的晶型e的制备方法中，步骤(2)的降温后保温1～5分钟、例如2分钟。
[0129]
在所述的晶型e的制备方法中，步骤(2)的降温后得到无定形固体。
[0130]
在所述的晶型e的制备方法中，步骤(3)中以5℃/分钟～20℃/分钟、例如10℃/分钟的速率加热。
[0131]
通过所述步骤(3)，进行重结晶。
[0132]
晶型a的制备方法
[0133]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0134][0135]
将式(i)化合物溶解于正溶剂中，过滤后向其中逐滴加入反溶剂，得到晶型a。
[0136]
在本发明的一个实施方式中，所述正溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮和三氟乙醇中的至少一种，所述反溶剂选自纯水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮和甲苯中的至少一种。
[0137]
在本发明的一个实施方式中，所述溶解温度为20℃到30℃。
[0138]
在本发明的一个实施方式中，过滤后在搅拌下逐滴加入反溶剂。
[0139]
在本发明的一个实施方式中，搅拌温度为-25℃到28℃，优选-20℃到20℃。
[0140]
在本发明的一个实施方式中，搅拌1天到5天至有固体析出，例如搅拌2天。
[0141]
当滴加反溶剂后有固体析出时，则离心分离所得固体，此时上述搅拌温度例如为22℃到28℃。如果加入过量反溶剂后无固体析出，则停止滴加反溶剂，在-25℃到-10℃，优选-20℃到-15℃、例如为-20℃下进行搅拌，搅拌进行1天到5天，例如为2天。
[0142]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0143][0144]
将式(i)化合物溶解于正溶剂中，过滤后将其快速加入反溶剂中，得到晶型a。
[0145]
在本发明的一个实施方式中，所述正溶剂选自二甲基甲酰胺和甲基吡咯烷酮中的至少一种，所述反溶剂选自纯水和甲基叔丁基醚中的至少一种。
[0146]
在本发明的一个实施方式中，所述溶解温度为20℃到30℃。
[0147]
在本发明的一个实施方式中，过滤后在搅拌下快速加入反溶剂中。
[0148]
在本发明的一个实施方式中，搅拌温度为-20℃到28℃。
[0149]
在本发明的一个实施方式中，搅拌至有固体析出。
[0150]
如果将正溶剂加入至反溶剂后无固体析出，则在-25℃到-10℃，优选-20℃到-15℃、例如为-20℃下进行搅拌，搅拌进行1天到5天，例如为2天。
[0151]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0152][0153]
将式(i)化合物溶解于选自甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、三氟乙醇、乙酸、乙腈/纯水、甲醇/二氯甲烷、40％二甲胺水溶液和四氢呋喃/水中的至少一种，过滤后挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型a。
[0154]
在本发明的一个实施方式中，所述乙腈/纯水的体积比为1∶1。
[0155]
在本发明的一个实施方式中，所述甲醇/二氯甲烷的体积比为1∶1。
[0156]
在本发明的一个实施方式中，所述四氢呋喃/水的体积比为1∶1。
[0157]
在本发明的一个实施方式中，在22℃到28℃下析出固体。
[0158]
在本发明的一个实施方式中，过滤后添加高聚物。
[0159]
所述高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素中的至少一种。
[0160]
所述高聚物将聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素按照等质量混合而获得。
[0161]
所述高聚物将聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素按照等质量混合而获得。
[0162]
所述高聚物与式(i)化合物的质量比为1∶4～10、或者1∶6～8。
[0163]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0164][0165]
将式(i)化合物溶解于有机溶剂或混合溶剂体系中，高温条件下达到溶解平衡后过滤，缓慢降温至有固体析出，得到晶型a。
[0166]
在本发明的一个实施方式中，所有机溶剂或混合溶剂体系选自乙腈、甲醇/丙酮和乙腈/纯水。
[0167]
在本发明的一个实施方式中，所述甲醇/丙酮的体积比为1∶1。
[0168]
在本发明的一个实施方式中，所述乙腈/纯水的体积比为1∶1。
[0169]
在本发明的一个实施方式中，所述高温为40℃到60℃，例如为50℃。
[0170]
在本发明的一个实施方式中，析晶温度为-20℃到5℃。
[0171]
在本发明的一个实施方式中，降温速率为0.05℃/分钟到0.5℃/分钟。
[0172]
降温至2到10℃、例如为5℃后，恒温静置1天到10天、或2天到5天、例如为3天析出固体。如果无固体析出，则降温至-25℃到-10℃，优选-20℃到-15℃、例如为-20℃下静置而析出固体。静置1天到10天、或3天到8天，例如为7天。
[0173]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0174][0175]
将过量的式(i)化合物加至有机溶剂或混合溶剂体系中，搅拌该悬浊液体系，得到晶型a。
[0176]
在本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂或混合溶剂体系选自甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇/纯水、2-丁醇/纯水、乙酸异丙酯/二甲基亚砜、甲基异丁基酮/苯甲醇、甲基叔丁基醚/乙酸、氯苯/二甲基甲酰胺、环己醇/甲基吡咯烷酮、正辛醇/三氟乙醇、乙二醇二甲醚/三氟乙醇、40％二甲胺水溶液和乙腈/纯水中的至少一种。
[0177]
在本发明的一个实施方式中，所述乙醇/纯水的体积比为1∶1、所述2-丁醇/纯水的体积比为1∶1、所述乙酸异丙酯/二甲基亚砜的体积比为5∶1、所述甲基异丁基酮/苯甲醇的体积比为1∶1、所述甲基叔丁基醚/乙酸的体积比为体积比3∶1、所述氯苯/二甲基甲酰胺的
体积比为3∶1、所述环己醇/甲基吡咯烷酮的体积比为2∶1、所述正辛醇/三氟乙醇的体积比为体积比2∶1、所述乙二醇二甲醚/三氟乙醇的体积比为2∶1、所述乙腈/纯水的水活度为0.2到1.0中的至少一种。
[0178]
在本发明的一个实施方式中，温度为25℃到50℃。
[0179]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的a型晶体、即晶型a的制备方法，其特征在于，
[0180][0181]
将式(i)化合物溶解于正溶剂中，置于反溶剂氛围下进行气液渗透，而后挥发，分离得到晶型a。
[0182]
在本发明的一个实施方式中，所述正溶剂选自乙酸/甲醇、二甲基甲酰胺/丙酮、二甲亚砜/丙酮、二甲亚砜/乙腈中的至少一种。
[0183]
在本发明的一个实施方式中，乙酸/甲醇的体积比为1∶3，二甲基甲酰胺/丙酮的体积比为1∶4，二甲亚砜/丙酮的体积比为1∶4，二甲亚砜/乙腈的体积比为1∶4。
[0184]
在本发明的一个实施方式中，温度为22℃到28℃。
[0185]
在本发明的一个实施方式中，气液渗透的时间为2天～20天，或者4天～16天，例如12天。
[0186]
在本发明的一个实施方式中，所述反溶剂选自甲醇、丙酮和乙腈中的至少一种。
[0187]
晶型f
[0188]
式(i)所示化合物n-(((1s，3s)-3-(甲基(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)丙烷-1-磺酰胺的f型晶体、即晶型f，其特征在于，使用cu-kα辐射，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为10.9
°±
0.2
°
、14.8
°±
0.2
°
和20.6
°±
0.2
°
处有特征峰，
[0189][0190]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为12.7
°±
0.2
°
、22.0
°±
0.2
°
、24.9
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0191]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为12.7
°±
0.2
°
、22.0
°±
0.2
°
和24.9
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0192]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为18.9
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、25.8
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处有特征峰。
[0193]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为18.9
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
和25.8
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0194]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为10.9
°±
0.2
°
、12.7
°±
0.2
°
、14.8
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、22.0
°±
0.2
°
、24.9
°±
0.2
°
、25.8
°±
0.2
°
中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
[0195]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型f的x射线粉末衍射在2θ值为10.9
°±
0.2
°
、12.7
°±
0.2
°
、14.8
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、22.0
°±
0.2
°
、24.9
°±
0.2
°
和25.8
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0196]
在本发明的一个实施方式中，所述晶型f的x射线粉末衍射图如图14所示。
[0197]
所述的晶型f的制备方法，其特征在于，将式(i)化合物固体分散在乙醇/二氯甲烷中打浆过夜，收集固体并在室温下真空干燥，将前述固体熔融，继而降温，得到晶型f。
[0198]
在本发明的一个实施方式中，在室温条件下将式(i)化合物进行分散。
[0199]
在本发明的一个实施方式中，所述室温条件为22℃到28℃。
[0200]
在本发明的一个实施方式中，乙醇/二氯甲烷的体积比为2∶1～20∶1、或者为4∶1～15∶1，例如为5∶1、13∶1。
[0201]
在乙醇/二氯甲烷中分散时，先分散在乙醇/二氯甲烷的体积比为10∶1～20∶1、或者为12∶1～15∶1，例如为13∶1中，然后再分散于乙醇/二氯甲烷的体积比为2∶1～10∶1、或者为4∶1～8∶1，例如为5∶1中。
[0202]
在本发明的一个实施方式中，将前述固体以5～20℃/分钟、例如10℃/分钟的速率加热至200～220℃、例如210℃。
[0203]
在本发明的一个实施方式中，加热后保温5～20分钟、例如10分钟，使得固体熔融。
[0204]
在本发明的一个实施方式中，5～20℃/分钟、例如10℃/分钟的速率降温至0～5℃、例如0℃。
[0205]
根据本发明，作为原料的所述式(i)化合物指其固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的式(i)化合物为固体粉末形式。所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，其中，磁力搅拌200～1500转/分钟，优选为300～1000转/分钟，机械搅拌优选为100～300转/分钟。
[0206]
上述本发明的晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)可以用于制备药物组合物，在制备药物组合物时含有上述本发明的晶体和制药学可接受的载体。上述本发明的晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)可以用于制备具有jak1抑制活性的药物组合物，其包含上述本发明的晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)作为有效成分。上述本发明的晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)可以用于制备异位性皮肤炎、寻常型狼疮和/或斑块状银屑病的预防药或治疗药，其包含上述本发明的晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)作为有效成分。
[0207]
本发明还提供药物组合物，其包含上述本发明的任意一种晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)和制药学可接受的载体。
[0208]
本发明还提供具有jak1抑制活性的药物组合物，其含有上述本发明的任意一种晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)作为有效成分。
[0209]
本发明提供异位性皮肤炎、寻常型狼疮和/或斑块状银屑病的预防药或治疗药，其含有上述本发明的任意一种晶体(式(i)化合物晶型b、c、d、e、f)作为有效成分。
[0210]
本发明中，“晶体”或“多晶型”指的是被所示的x射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，x射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，x射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，x射线衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有
±
0.2
°
的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的x射线衍射图不必和这里所指的例子中的x射线衍射图完全一致，本文所述“x射线衍射图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差
±
0.2
°
且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
[0211]
在一些实施方案中，本发明的晶型b、c、d、e、f是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
[0212]
本发明说明书中记载的数值范围的上限值和下限值可以任意地组合。
[0213]
实施例
[0214]
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0215]
本发明中“室温”如果没有特别说明，通常是指22℃到28℃。
[0216]
本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0217]
xrpd：x射线粉末衍射
[0218]
dsc：差示扫描量热分析
[0219]
tga：热重分析
[0220]1hnmr：核磁共振氢谱
[0221]
dvs：动态水分吸附
[0222]
psd：粒径分布
[0223]
plm：偏光显微镜
[0224]
hplc：高效液相色谱。
[0225]
本发明所述的x射线粉末衍射图在panalytical(帕纳科)公司的empyrean型及x
′
pert3型x射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：
[0226]
x射线光源：cu，kα
[0227]
kα1：1.54060；kα2：1.54443
[0228]
kα2/kα1强度比例：0.50
[0229]
电压：45千伏特(kv)
[0230]
电流：40毫安培(ma)
[0231]
扫描范围：自3.0至40.0度(2θ角)。
[0232]
本发明所述的差示扫描量热分析图在ta公司的q200型及discovery dsc 2500型差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
[0233]
扫描速率：10℃/分钟
[0234]
保护气体：氮气。
[0235]
本发明所述的热重分析图在ta公司的discovery tga 5500型及q5000型热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
[0236]
扫描速率：10℃/分钟
[0237]
保护气体：氮气。
[0238]
本发明所述的核磁共振氢谱数据(1h nmr)采自于bruker avance ii dmx 400m hz核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5ml氘代二甲亚砜溶解，配制成2-10mg/ml的溶液进行测试。
[0239]
本发明所述的动态水分吸附图在sms公司的intrinsic型及intrinsic plus型动态水分吸附仪上采集。本发明所述的动态水分吸附测试的方法参数如下：
[0240]
温度：25℃
[0241]
保护气体及流量：n2，200毫升/分钟
[0242]
dm/dt：0.002％/分钟
[0243]
最小dm/dt平衡时间：10分钟
[0244]
最大平衡时间：180分钟
[0245]
相对湿度范围：0％rh-95％rh-0％rh
[0246]
相对湿度梯度：10％(0％rh-90％rh-0％rh)、5％(90％rh-95％rh和95％rh-90％rh)。
[0247]
本发明中所述的粒径分布结果是在microtrac公司的s3500型激光粒度分析仪上采集。microtrac s3500配备sdc(sample delivery controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为isopar g(含0.2％卵磷脂)。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下。
[0248]
粒度分布：体积分布采集时间：10秒分散介质：isopar g粒度坐标：标准采集次数：3次分散介质折射率：1.42透明度：透明残差：启用颗粒折射率：1.59流速：60％*颗粒形状：不规则过滤：启用超声功率：30瓦超声时间：超声30s
[0249]
*：流速60％为65ml/s的60％
[0250]
本发明中所述的固有溶出速率数据是在agilent公司的agilent 708ds型溶出仪上采集。所述的固有溶出测试条件如下。
[0251]
溶出仪agilent 708ds方法浆法介质ph 6.8磷酸盐缓冲液介质体积900ml转速100rpm介质温度37℃取样点1，2，3，4，5，10，15，20，25，30min补充介质no
[0252]
本发明中所述的偏光显微镜照片是通过蔡司显微镜axio scope.a1在室温条件下采集，显微镜配备axiocam 305彩色相机以及5
×
、10
×
、20
×
和50
×
物镜。
[0253]
制备例1：化合物合成
[0254]
化合物式(i)化合物的合成路线共分五步进行。
[0255][0256]
步骤一：在氮气保护下，称取30g(0.26mol，1.0eq.)干燥后的化合物1及28.4g(0.26mol，1.0eq.)化合物2溶于240ml干燥的四氢呋喃/甲苯(体积比1∶1)混合溶剂中，向其中加入34.2g(0.34mol，1.3eq.)三乙胺及4a分子筛。升温至外温为90℃，于回流状态下向体系中滴加71.5g(0.26mol，1.0eq.)叠氮磷酸二苯酯(用时10分钟)，滴加完成后，反应液呈棕黑色。缓慢降温至75℃，在此温度条件下反应7小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，得到黑色粘稠物，将其重新用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸钠溶液和1m盐酸溶液洗涤除杂，再加入无水硫酸钠除水，过滤并减压旋蒸得到棕黑色粘稠物。最后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6/1-3/1)，分离得到浅棕色固体50.1g(化合物3)。
[0257]
步骤二：称取39.0g(0.18mol，1.0eq.)化合物3溶于320ml乙醇中，向其中加入20ml乙酸及256.7g(11.6eq.)一甲胺水溶液，密封并于室温条件下搅拌5小时。继而于冰浴条件下分次加入15.5g(2.3eq.)硼氢化钠，室温条件下搅拌过夜。反应完成后，加入40ml的饱和氯化铵溶液淬灭。随后，将反应液旋蒸以除去乙醇。冰浴条件下，以浓盐酸调节体系ph至3左右，并用乙酸乙酯洗涤除杂。而后用10％氢氧化钠溶液调节体系ph至10左右，用乙酸乙酯萃取产物，加入无水硫酸钠除水，过滤并减压旋蒸得到粗品。将粗品溶于50ml二氯甲烷中，冰
浴条件下加入20ml 4m氯化氢/二氧六环溶液，分离析出的固体。向析出固体中加入100ml异丙醇，搅拌3小时，减压过滤并干燥后得到白色固体19.5g(化合物4)。
[0258]
步骤三：称取22.5g(0.16mol，2.6eq.)碳酸钾溶于150ml纯水中，于室温条件下搅拌并依次加入14.7g(0.06mol，1.0eq.)化合物4和11.5g(0.06mol，0.98eq.)化合物5。升温至95℃并搅拌10小时。反应完成后冷却、过滤、纯水洗涤，收集得到淡黄色固体。向所得固体中加入40ml甲醇，搅拌2小时，减压过滤并干燥后得到白色固体19.4g(化合物6)。
[0259]
步骤四：称取26.5g(0.07mol，1.0eq.)化合物6悬浮于500ml乙醇中，再加入13.5g(0.10mol，1.21eq.)氢氧化钯和181.4g(2.21mol，22eq.)环己烯。升温至82℃并搅拌5小时。反应完成后冷却、过滤、乙醇洗涤，减压浓缩至有固体析出。向所得固体中加入100ml乙腈，搅拌1小时，减压过滤并干燥后得到淡黄色固体9.5g(化合物7)。
[0260]
步骤五：称取10.0g(0.04mol，1.0eq.)化合物7悬浮于200ml四氢呋喃中，再加入23.9g(0.24mol，6.0eq.)三乙胺，室温条件下搅拌1小时。随后，于冰浴条件下缓慢滴加6.76g(0.05mol，1.2eq.)丙基磺酰氯，并室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入纯水，再用二氯甲烷萃取产物，减压旋蒸得到黄色粗品。最后，通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1-30/1)，分离得到淡黄色固体3.7g(化合物式(i)化合物)。
[0261]
制备例2：晶型a的制备
[0262]
经检测，制备例1得到的固体为晶型a，其x射线粉末衍射数据如表1所示，衍射图如图1所示，tga、dsc和1h nmr数据分别如图2～图4所示。
[0263]
表1
[0264]
[0265][0266]
实施例1～4：晶型a的制备(气液渗透-室温挥发法)
[0267]
室温条件下称取适量的制备例1得到的式(i)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的正溶剂以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，敞口置于预盛有4毫升相应反溶剂的20毫升玻璃瓶中。封口
后置于室温条件下气液渗透十二天时间，将样品转移至室温条件下敞口挥发，直至有固体析出。
[0268]
经检测，本实施例得到的固体均为晶型a。本实施例中所涉详细试验条件如表2所示，实施例1样品的x射线粉末衍射数据如表3所示。
[0269]
表2
[0270][0271]
表3
[0272]
[0273][0274]
实施例5～9：晶型a的制备(缓慢挥发法)
[0275]
室温条件下称取适量的制备例1得到的式(i)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，选择部分体系加入约2毫克混合高聚物以诱导化合物式(i)化合物结晶。使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，而后置于室温条件下缓慢挥发，直至有固体析出。
[0276]
经检测，本实施例得到的固体均为晶型a。本实施例中所涉详细试验条件如表4所示，实施例6样品的x射线粉末衍射数据如表5所示。
[0277]
表4
[0278][0279]
混合高聚物a：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素(等质量混合)
[0280]
混合高聚物b：聚己酸内酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸钠和羟乙基纤维素(等质量混合)
[0281]
表5
[0282]
[0283][0284]
实施例10～12：晶型a的制备(缓慢降温法)
[0285]
室温条件下称取适量的制备例1得到的式(i)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂得到悬浊液。将该悬浊液在50℃条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约两小时后，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液趁热过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，封口后以0.1℃每分钟的速率从50℃降温至5℃，而后于5℃恒温静置约三天时间。如无固体析出，则将样品转移至-20℃条件下静置约七天时间，得到析出固体。
[0286]
经检测，本实施例得到的固体均为晶型a。本实施例中所涉详细试验条件如表6所示，实施例10样品的x射线粉末衍射数据如表7所示。
[0287]
表6
[0288]
实施例固体质量(毫克)溶剂(体积比)体积(毫升)实验条件1015.7乙腈/水(1∶1)0.85℃静置析晶1115.7甲醇/丙酮(1∶1)0.8-20℃静置析晶1215.0乙腈2.0-20℃静置析晶
[0289]
表7
[0290][0291][0292]
实施例13～23：晶型a的制备(反溶剂添加法)
[0293]
室温条件下称取适量的制备例1得到的式(i)化合物固体置于5毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的正溶剂以得到澄清溶液。随后磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)得到澄清溶液，并向其中逐滴加入相应反溶剂，如有固体析出，则离心分离所得固体。若加入约3毫升反溶剂后仍无固体析出，则停止滴加反溶剂，将样品转移至-20℃环境下磁力搅拌约两天时间，得到析出固体。
[0294]
经检测，本实施例得到的固体均为晶型a。本实施例中所涉详细试验条件如表8所示，实施例15样品的x射线粉末衍射数据如表9所示。
[0295]
表8
[0296][0297][0298]
表9
[0299]
衍射角2θd值强度％8.6910.183.1612.517.0822.7912.936.8541.3314.736.01100.0016.525.375.1717.505.0721.0917.964.9433.5318.524.793.4919.434.5737.0720.254.3910.9120.604.3114.3821.554.123.89
23.223.8359.8924.183.684.3424.703.606.7024.943.5715.5725.273.5224.3425.813.455.7226.363.383.3726.763.339.2827.213.283.6835.292.542.0737.472.402.83
[0300]
实施例24～25：晶型a的制备(反相反溶剂添加法)
[0301]
室温条件下称取适量的制备例1得到的式(i)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的正溶剂以得到澄清溶液。在5毫升的玻璃小瓶中加入相应反溶剂并磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)，随后向其中快速加入样品溶液。若滴加完成后无固体析出，则将样品转移至-20℃环境下磁力搅拌约两天时间，得到析出固体。
[0302]
经检测，本实施例得到的固体均为晶型a。本实施例中所涉详细试验条件如表10所示，实施例25样品的x射线粉末衍射数据如表11所示。
[0303]
表10
[0304][0305]
表11
[0306][0307][0308]
实施例26：晶型b的制备
[0309]
室温条件下称取43.8毫克制备例1得到的式(i)化合物固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升甲苯/二甲基亚砜(体积比3∶1)混合溶剂得到悬浊液。将该悬浊液在室温条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约两周时间，离心分离得到固体。
[0310]
经检测，本实施例得到的固体为晶型b，其x射线粉末衍射数据如表12所示，衍射图如图5所示。该样品在约11.5
°±
0.2
°
、约12.4
°±
0.2
°
、约15.7
°±
0.2
°
、约18.9
°±
0.2
°
、约20.6
°±
0.2
°
、约21.3
°±
0.2
°
、约22.6
°±
0.2
°
、约24.1
°±
0.2
°
、约25.0
°±
0.2
°
和约27.5
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0311]
表12
[0312]
[0313][0314]
实施例27：晶型c的制备
[0315]
室温条件下称取15.6毫克制备例1得到的式(i)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入1.6毫升甲醇/二氯甲烷(体积比1∶1)以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，敞口置于预盛有4毫升甲基叔丁基醚的20毫升玻璃瓶中。封口后置于室温条件下气液渗透十二天时间，将样品转移至室温条件下敞口挥发，于器壁上分离得到析出固体。
[0316]
经检测，本实施例得到的固体为晶型c，其x射线粉末衍射数据如表13所示，衍射图如图6所示。该样品在约4.9
°±
0.2
°
、约5.6
°±
0.2
°
、约10.1
°±
0.2
°
、约15.3
°±
0.2
°
、约15.9
°±
0.2
°
、约16.8
°±
0.2
°
、约17.5
°±
0.2
°
、约20.4
°±
0.2
°
、约20.8
°±
0.2
°
、约22.5
°±
0.2
°
和约26.4
°±
0.2
°
处有特征峰。该样品dsc数据如图7所示。
[0317]
表13
[0318][0319][0320]
实施例28：晶型d的制备
[0321]
室温条件下称取15.1毫克制备例1得到的式(i)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.2毫升二甲基亚砜得到澄清溶液。在5毫升的玻璃小瓶中加入3毫升乙酸异丙酯并磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)，随后向其中快速加入样品溶液，样品成油。将样品转移至-20℃环境下继续磁力搅拌约三天时间，得到析出固体。
[0322]
经检测，本实施例得到的固体为晶型d，其x射线粉末衍射数据如表14所示，衍射图如图8所示。该样品在约7.1
°±
0.2
°
、约11.3
°±
0.2
°
、约14.2
°±
0.2
°
、约15.1
°±
0.2
°
、约
16.4
°±
0.2
°
、约17.2
°±
0.2
°
、约20.5
°±
0.2
°
、约22.2
°±
0.2
°
、约22.8
°±
0.2
°
、约24.0
°±
0.2
°
和约24.6
°±
0.2
°
处有特征峰。该样品tga和dsc数据分别如图9和图10所示。
[0323]
表14
[0324]
[0325][0326]
[0327]
实施例29：晶型e的制备
[0328]
室温条件下称取约3～5毫克制备例1得到的式(i)化合物固体置于dsc坩埚中，以10℃/分钟的速率加热至210℃，并保温10分钟，使得固体熔融，继而以20℃/分钟的速率降温至0℃，并保温2分钟，得到式(i)化合物无定形固体，再以10℃分钟的速率加热至150℃，样品重结晶。
[0329]
经检测，本实施例得到的固体为晶型e，其x射线粉末衍射数据如表15所示，衍射图如图11所示，该样品在约12.8
°±
0.2
°
、约14.7
°±
0.2
°
、约15.3
°±
0.2
°
、约16.1
°±
0.2
°
、约18.3
°±
0.2
°
、约19.4
°±
0.2
°
、约21.6
°±
0.2
°
、约23.2
°±
0.2
°
、约23.8
°±
0.2
°
、约25.2
°±
0.2
°
和约26.4
°±
0.2
°
处有特征峰，tga和dsc数据分别如图12和图13所示。
[0330]
表15
[0331]
[0332][0333]
实施例30：晶型f的制备
[0334]
室温条件下称取约2.6g制备例1得到的式(i)化合物固体，先后分散在乙醇/二氯甲烷13/1与5/1中打浆过夜，收集固体并在室温下真空干燥。室温条件下称取约3～5毫克前述固体置于dsc坩埚中，以10℃/分钟的速率加热至210℃，并保温10分钟，使得固体熔融，继而以10℃/分钟的速率降温至0℃，样品重结晶。
[0335]
经检测，本实施例得到的固体为晶型f。其x射线粉末衍射数据如表16所示，衍射图如图14所示。该样品在约10.9
°±
0.2
°
、约12.7
°±
0.2
°
、约14.8
°±
0.2
°
、约18.9
°±
0.2
°
、约20.6
°±
0.2
°
、约21.6
°±
0.2
°
、约22.0
°±
0.2
°
、约23.6
°±
0.2
°
、约24.9
°±
0.2
°
和约25.8
°±
0.2
°
处有特征峰。该样品tga和dsc数据分别如图15和图16所示。
[0336]
表16
[0337]
衍射角2θd值强度％9.169.650.6210.908.12100.0011.347.804.2012.756.944.4614.766.0022.4318.474.802.3818.854.714.5619.234.626.14
19.454.564.2520.604.316.1321.554.125.5621.964.0510.8023.163.844.7323.613.772.4224.873.585.2425.213.532.0425.813.453.5028.063.180.5629.862.992.8930.402.940.7034.622.590.6836.752.450.75
[0338]
实施例31：晶型的溶解度
[0339]
将本发明晶型和wo2020/008391a晶型a用sgf(模拟人工胃液)、fassif(空腹状态下人工肠液)、fessif(饱食状态下人工肠液)和纯水分别配制成悬浊液，在1小时、2小时、4小时和24小时平衡后过滤，得到饱和溶液。通过高效液相色谱法(hplc)测定饱和溶液中样品的含量。本发明晶型在sgf、fassif、fessif和纯水中的溶解度高于现有技术晶型a。
[0340]
实施例32：晶型的可压性
[0341]
采用手动压片机进行压片，压片时，选择可以压制成圆柱体片剂的圆形平冲，分别加入一定量的本发明晶型和wo2020/008391a晶型a，采用10kn压力压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，h)。采用游标卡尺测量片剂的直径(d)和厚度(l)，利用公式t＝2h/πdl计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。本发明晶型较现有技术晶型a的抗张强度更大，具有更优的可压性。
[0342]
实施例33：晶型的固有溶出速率
[0343]
称取本发明晶型和wo2020/008391a晶型a各约100mg，倒入固有溶出模具，在5kn压力下持续1min，制成表面积0.5cm2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，根据10～30min之间的测定点计算斜率，以mg/ml表示，根据斜率进一步计算固有溶出速率(intrinsic dissolution rate，idr)，以mg/min/cm2表示。本发明晶型的溶出速率较现有技术晶型a更快。
[0344]
实施例34：稳定性对比研究
[0345]
称取本发明晶型和wo2020/008391a晶型a各约15mg，敞口放置于25℃/60％rh条件的稳定箱中，在7天、14天和28天后取样测xrpd。本发明晶型在25℃/60％rh条件下的稳定性高于现有技术晶型a。
[0346]
实施例35：引湿性对比研究
[0347]
称取本发明晶型和wo2020/008391a晶型a各约10mg进行动态水分吸附(dvs)测试，然后取样测xrpd。本发明晶型与现有技术晶型a相比具有更低的引湿性。
[0348]
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录xix j药物引湿性试验指导原则)：
[0349]
潮解：吸收足量水分形成液体
[0350]
极具引湿性：引湿增重不小于15％
[0351]
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
[0352]
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
[0353]
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
[0354]
实施例36：晶习对比研究
[0355]
称取本发明晶型和wo2020/008391a晶型a各约10mg，分别置于载玻片上，滴加少许真空硅油分散样品，然后盖上盖玻片，置于偏光显微镜下观察。本发明晶型与现有技术晶型a相比具有更优的晶习。
[0356]
实施例37：粒径分布对比研究
[0357]
称取本发明晶型和wo2020/008391a晶型a各约10-30mg，然后加入约5ml isopar g(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入sdc进样系统中，使遮光度达到合适范围，开始实验，超声30秒后进行粒径分布的测试。本发明晶型与现有技术晶型a相比具有更加均匀的粒径分布。
[0358]
实施例38：黏附性对比研究
[0359]
称取本发明晶型和wo2020/008391a晶型a各约30mg，然后加入到8mm圆形平冲中，采用10kn的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累积的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。本发明晶型的黏附性优于现有技术晶型a。
[0360]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。