药物涂覆的气囊的制作方法

药物涂覆的气囊
1.本技术是中国专利申请201680014492.7的分案申请，原申请的申请日是2016年1月22日，名称是“药物涂覆的气囊”。
2.相关申请的交叉引用
3.本技术要求2015年1月22日提交的名称为“药物涂敷的气囊(drug
‑
coated balloon)”的美国临时申请序列号62/106,1692的优先权，其全部内容通过引用并入本文作为参考。
4.领域
5.本技术一般涉及用于治疗与鼻、耳和喉的身体结构相关的病症或疾病的可扩张装置，用于递送可扩张装置的装置，以及使用它们的方法。
6.背景
7.鼻窦炎是通常被理解为包括窦炎和/或鼻炎的常见的鼻旁窦病症。典型地，鼻窦炎的特征在于主要症状，例如流涕、鼻塞、面部充血、面部疼痛/压力、嗅觉缺失和发热以及轻微症状，例如头痛、耳痛/压力、口臭、牙痛、咳嗽、和疲劳。
8.过敏性鼻炎与影响鼻子的一组症状相关联，这些症状发生在具有该病症的个体吸入过敏原(如灰尘、霉菌或动物皮屑)时。过敏原导致组胺的释放，这通常会导致打喷嚏、瘙痒和含泪眼、流鼻水、鼻通道的肿胀和炎症、粘液生成增加，以及对于一些个体导致荨麻疹或其它皮疹。由花粉引起的过敏性鼻炎通常称为花粉热。
9.用于这些和其它鼻部病症以及某些耳部和咽喉病症的当前治疗主要是药物。丸剂形式的药物广泛可用，并且易于服用，但可能存在几个缺点。口服施用的药物可能需要相当长的时间才能通过身体起效，并且可能具有可能影响患者的日常生活的负面副作用。此外，药物可能需要经常服用才能持续减轻症状。鼻腔、耳部和喉部局部递药是治疗局部鼻、耳和咽喉疾病的有吸引力的替代方法。然而，当前药物以液体或粉末形式以及通过喷雾或直接施用的药物递送的当前技术可能受到需要重复剂量时患者顺应性差或由于将药物递送至更远端的窦和耳解剖结构而导致的挑战而效能差。
10.当鼻部病症涉及治疗粘膜组织时，存在局部药物递送的另一个挑战。大多数粘膜上皮组织被富含糖蛋白的粘液层覆盖。该粘液层是动态层，通常用于清除呼吸系统中的污染物。它典型地具有大约15
‑
20分钟的运输和更新时间。局部递送的药物必须通过该粘液层，并在其离开靶组织部位之前被粘膜上皮摄取。
11.因此，对于某些鼻、耳和咽喉病症，可能期望通过以降低的给药频率分配高浓度的药物来均匀地通过处理的部位来治疗远端解剖结构，并且对应用而言在不存在永久性植入物的情况下，其中机械支撑没有必要。关于鼻病症，可以使用能够同时递送药物和扩张靶点部位(例如鼻旁窦)和/或用单一装置将药物递送到多个部位的治疗可能是有用的。当粘膜组织受到影响时，需要进行局部治疗，其中药物可以在通过粘膜纤毛流从该部位清除之前被组织递送和吸收。
12.简述
13.本文描述的是涂覆有治疗剂(药物)的可扩张装置，其可以在扩张时以物理方式被
转移到感兴趣的组织部位。治疗剂转移后，可扩张装置可以被折叠并去除。可以将药物涂层配制成以单次扩张转移，或者当用单一装置进行多次膨胀时，每次膨胀部分转移。转移到组织的药物涂层可以用作原位持续释放贮库起作用，其能够维持治疗水平的局部递送的药物达到期望的时间范围(例如，几天、几周或几个月)。配制药物涂层的一些变化形式以用于通过组织的粘膜层快速递送。例如，这些制剂可以包括一种或多种粘液溶解药、粘膜粘着剂或渗透增强剂以加速药物递送。在其它变化形式中，可扩张装置可以与可植入装置(例如支撑架或支架)联用。
14.本文描述了一种治疗鼻腔、耳部或咽喉病症的方法，其可以包含提供包含其外表面上的药物涂层并且具有隐蔽性构造和可扩张构造的可扩张装置；将隐蔽性构造的可扩张装置递送至靶组织部位；将可扩张装置扩展到扩张构造；使组织治疗部位与膨胀的可扩张装置接触有效的时间期限，以便将药物涂层从外表面转移到靶组织部位；从靶组织部位上移除所述可扩张构件；以及将有效治疗所述靶组织部位的时间期限内的所述转移的药物涂层的局部递送药物的治疗水平维持在所述靶组织部位。可扩张装置典型地在其从靶组织部位移除之前折叠。
15.该方法的一些变化形式包括用单次扩张将基本上所有的药物涂层从可扩张装置转移到靶组织部位。在其它变化形式中，该方法包括使用单一可扩张装置来治疗患者的多个靶组织部位。例如，可以使用单一可扩张装置来治疗患者中的多个鼻窦。这里可以配制药物涂层，使得只有一部分涂层随着每次扩张而转移。药物涂层也可以被配置为例如多层以通过多次膨胀传递一种或多种药物。各种表面处理例如等离子体处理或亲水底层涂料层也可以涂布于可扩张装置以操纵涂层转移速率。
16.可扩张装置可用于治疗粘膜组织、例如存在于鼻腔和鼻窦中的粘液纤维组织以及呼吸系统的其它结构中的炎症。在一些变化形式中，待治疗的病症可以是选自手术后炎症、鼻窦炎和鼻炎(包括过敏性鼻炎)的鼻腔病症。在这种变化形式中，靶组织部位可以是鼻旁窦、鼻窦、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、鼻腔、窦口鼻道复合体(osteomeatal complex)、鼻咽、腺样组织或其组合。在其它变化形式中，待治疗的病症可以是选自手术后炎症、中耳炎、梅尼埃病、咽鼓管机能障碍和耳鸣的耳部病症。在这类变化形式中，靶组织部位可以是咽鼓管、外耳道或内耳。在这类变化形式中，待治疗的病症可以是选自手术后疼痛、食管癌、气道狭窄例如气管狭窄或声门下狭窄、慢性喉炎、扁桃体炎和会厌炎症的咽喉病症。可扩张装置也可以用于其中有利于扩张和递送药物到靶组织部位的方法。
17.可扩张装置可以是顺应性的、半顺应性的或不顺应性的。顺应性装置可以在膨胀时扩张至膨胀构造。可扩张装置可以折叠、打褶或包裹以实现隐蔽性构造。
18.在一些变化形式中，可扩张装置可以是可充气气囊。在这类变化形式中，可充气气囊可以具有充气在约2atm
‑
16atm之间的压力。或者，充气压力可以约为4atm
‑
6atm。在其它情况下，例如当充气气囊为不顺应性时，充气压力可以至少约为20atm。
19.在一些变化形式中，药物涂层可以包含亲脂性药物。在其它变化形式中，药物涂层可以包含皮质类固醇。当可扩张装置用于治疗鼻部病症时，对于药物涂层可能有益的是包含糠酸莫米松。
20.在一些变化形式中，转移药物涂层的有效时间可以是约5秒
‑
约2小时。在其它变化形式中，有效转移药物涂层的时间可以是约10分钟
‑
约30分钟。在进一步的变化中，有效转
移药物涂层的时间期限可以是约30秒
‑
约5分钟。当要治疗多个鼻窦时，对于药物涂层可能有利的是使用5秒的膨胀(例如5秒的气囊膨胀)转移。
21.在一些变化形式中，有效治疗靶组织部位的时间期限可以在5天
‑
90天之间。在其它变化形式中，有效治疗靶组织部位的时间期限可以约为2个月
‑
约3个月。例如，治疗期的持续时间可以仅在气囊扩张后约7
‑
约14天，气囊扩张后约7天
‑
约21天，功能性内镜检查下窦手术(fess)或混合治疗后约28天。
22.药物涂层可以包含药物和赋形剂。如果期望，可以将多种药物和赋形剂包括在药物涂层中。在一些变化形式中，药物涂层可以包含约3：1至1：3的药物与赋形剂的比例。例如，药物与赋形剂的比例可以是3：1、3：2、1：1、2：3或1：3。对于鼻部病症，如前所述，将包括皮质类固醇例如糠酸莫米他松作为药物涂层中的药物可能是有用的。
23.关于赋形剂、药物涂层可以包含如下的至少一种：聚(乙二醇)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；磷脂；脂肪酸；十二烷基硫酸钠；聚山梨醇酯；普流罗尼类；环糊精，例如羟丙基
‑
β
‑
环糊精；蔗糖脂肪酸单酯；烷基糖苷，例如癸基麦芽糖苷和辛基麦芽糖苷；油酸；三油酸山梨坦；山梨糖醇；甘露糖醇；果胶；海藻糖；柠檬酸三丁酯；柠檬酸三乙酯；甘油单油酸酯；麝香草酚；和虫胶。在其它变化形式中，药物涂层可以包含低分子量聚(乙二醇)、甘油、脂肪酸、癸二酸酯、脂肪醇、脂质、卵磷脂、油例如植物油、乙二醇酯和丙二醇等中的至少一种。在其它变化形式中，药物涂层可以包含脱乙酰壳多糖、胶原蛋白、弹性蛋白、丝、丝
‑
弹性蛋白、藻酸盐、纤维素、纤维素例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、葡聚糖、聚烷醇、透明质酸、明胶、胶凝糖、角叉菜胶、聚丙交酯、聚(丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)、聚(l
‑
丙交酯
‑
共
‑
己内酯)、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚(乙二醇)、聚二噁烷酮、羟基乳酸聚合物(polyglactin)、聚(e
‑
已内酯)、聚葡糖酸酯、聚(乙交酯
‑
共
‑
碳酸三亚甲酯)、聚(癸二酸)、聚(酯氨基甲酸乙酯)、聚(酯氨基甲酸乙酯)脲，交联聚(乙二醇)(peg)、聚nipaam、peg
‑
(聚乳酸)(peg
‑
pla)嵌段共聚物和泊洛沙姆中的至少一种。
24.在制造期间，可以通过例如喷涂、移液管或注射器涂覆或浸涂等方法用药物涂层制剂涂覆可扩张装置，例如气囊。喷涂可以实现改善的组织吸收和药物递送均匀性。为了改善涂层附着力，可以用溶剂清洁可扩张装置并在涂覆之前干燥。此外，在清洁之后用例如氩气这样的惰性气体或氧气进行的等离子体处理可以增加可扩张装置表面的清洁和润湿性，导致涂层在粘膜组织部位接触粘液时粘附和释放涂层。在一些变化形式中，制造方法可以包括用等离子体清洁气囊表面和/或处理气囊，使气囊膨胀，用药物涂层制剂喷涂气囊，在室温或升高的温度下干燥气囊涂层，并且再折叠气囊。在其它变化形式中，制造方法可以包括用等离子体清洁气囊表面和/或处理气囊，使气囊膨胀，用药物涂层制剂喷涂气囊，将涂覆的气囊暴露于溶剂蒸气(溶剂蒸气退火)并重新折叠气囊。
25.在药物涂覆过程中改变环境条件可影响药物从可扩张装置释放的速率。某些条件可能有利于药物的晶体或无定形形式，这又可以改变药物释放速率。在一些变化形式中，药物涂层在施用后暴露于溶剂蒸气以改变涂层中的药物形式，例如产生更多的晶体药物，其通常与较长的释放速率相关。因此，通过操纵各种条件，可以针对正在治疗的特定适应征和/或解剖结构定制药物释放。
26.附图简述
27.图1a
‑
1l描绘了可扩张装置的示例性形状。
28.图2示例了用于涂覆可扩张装置的示例性方法。
29.图3是示例在7天时间内将药物涂层递送至羊上颌窦后糠酸莫米松的血浆浓度的示意图。
30.详细描述
31.本文描述了用可扩张装置治疗一种或多种病症的装置、系统和方法。通常，所述系统可以包含尺寸和构造用于放置在一个或多个体腔中的可扩张装置。所述可扩张装置可以以隐蔽性构造递送，并且可以在腔中膨胀以接触周围组织的大表面积。可扩张装置可以被配置为将一种或多种药物递送或释放到周围组织，然后被移除。该装置可以在相同或不同的治疗部位扩张一次或多次。通常，治疗方法可以在膨胀和移除可扩张装置之后的期望时间期限内提供治疗水平的药物。当期望将药物递送至具有粘膜纤毛层(例如鼻旁窦)的组织部位的药物时，所述方法和装置可能是有用的。
32.可扩张装置可以具有几种应用。它可以适应不同用途的尺寸、配置和材料，例如在鼻、耳朵咽喉中。可扩张装置可用于治疗涉及粘膜炎症的病症。在一些变化形式中，所述装置、系统和方法可用于治疗一种或多种窦或鼻部病症，包括但不限于鼻炎、过敏性鼻炎、急性鼻窦炎和慢性鼻窦炎。在其它变化形式中，所述系统和方法可以在扩张过程中实现。例如，可以递送一种或多种药物(例如，皮质类固醇)以减少气胀、扩张后或鼻窦和/或窦口的其它手术后的炎症。在其它变化形式中，可以将一种或多种药物递送至鼻窦和/或窦口，用于过敏症状缓解。作为另一个实例，可扩张装置，例如可充气气囊，可用于将药物递送至下鼻甲以治疗过敏性鼻炎。在某些情况下，使用临时充气气囊可能比植入物更有利于下鼻甲中，因为后者可能引起打喷嚏的反射。作为另一个实例，其可以用于递送为减轻功能性筛骨手术后炎症的抗炎药(例如皮质类固醇)，包括当不需要积械支撑和永久植入物时。
33.在其它变化形式中，本文所述的装置、系统和方法也可以用于治疗耳的一种或多种病症。例如，可扩张装置可将药物递送至充气后的的咽鼓管，以治疗咽鼓管机能障碍，其可能有助于中耳炎或其它耳部疾病。作为另一个实例，可扩张装置可以用于药物递送到用于急性中耳炎、慢性中耳炎或游泳者耳部的外耳道。另外有用的是可将药物递送到中耳和/或内耳以用于中耳炎、梅尼埃病、耳鸣或其它适用的疾病。
34.在其它变化形式中，可扩张装置还可以在喉部具有应用，其中药物递送可用于手术后疼痛，例如扁桃体切除术疼痛或食管癌、气道狭窄(例如气管狭窄或声门下狭窄)、慢性喉炎、会厌炎、其它炎性疾病和/或其它咽喉疾病。
35.本文还描述了用于递送和制造本文所述的可扩张装置的系统和方法。在一些变化形式中，所述系统可以包含用于将可扩张装置递送到体内的递送装置。
36.装置
37.可扩张装置
38.本文所述的可扩张装置通常可以在隐蔽性构造和扩张构造配置之间移动。可扩张装置可以包含柔性膜，其可以被配置为在膨胀时提供与周围组织的均匀且一致的接触并且实质上覆盖周围组织。在一些变化形式中，所述柔性膜可以包含可以使用偶联到管状护套的内表面的机械系统来扩张的管状护套。在其它变化形式中，所述柔性膜可以包含可以使用流体膨胀的可充气结构。例如，可充气结构可以是气囊，其中通过将液体(例如盐水)或气体(例如空气)递送到气囊的内部，气囊可以膨胀到扩张构造。在一些变化形式中，可扩张装
置可以包含将膜连接到柄的插孔。
39.隐蔽性构造可以是处于其折叠状态(或非膨胀状态)的可扩张装置，或者可膨胀装置打褶、折叠或包裹在其自身上。在一些情况下，隐蔽性构造可以是处于部分折叠(或部分膨胀)状态的可扩张装置。护套或其它覆盖物可用于覆盖可扩张装置。在一种变化形式中，护套或覆盖物可以将可扩张装置约束在其隐蔽性构造中。在该变化形式中，可扩张装置可以是自我膨胀的。在一些变化形式中，通过用流体或气体充气来实现对扩张构造的膨胀。
40.可扩张装置可以是非顺应性的、半顺应性的或顺应性的。虽然以下关于顺应性的描述主要涉及气囊，但是它可以适用于其它形式和构造的可扩张装置。气囊顺应性是通常用于描述气囊直径随充气压力变化的程度的术语。
41.在一些变化形式中，可扩张装置包含顺应性气囊。适合的气囊可以由具有低(例如shore a)硬度的材料制成，例如聚氨基甲酸酯、聚氯乙烯(pvc)、聚烯烃和其它弹性体，并且能够在气囊的充气体积增加时使其直径增加约100％
‑
约600％。顺应性气囊典型地具有小于约16atm的充气压力。顺应性气囊可以具有任意适合的形状，例如，如图1a
‑
1l中所示。在一些变化形式中，顺应性气囊形状可以包括球形类型形状，当需要不使用机械扩张进行药物递送时，该形状可能是有用的。应当理解，顺应性气囊可以被配置为具有其它形状和几何形状。
42.顺应性气囊的变化通常可以是低压力、弹性并且能够显著地膨胀(例如高达600％)。在一些应用中，顺应性气囊可以被配置成符合其中膨胀的体腔，以便接触周围组织的大表面积。当膨胀时由顺应性气囊施加的压力可能足以维持与组织的接触，但可能不会引起不希望的损伤(例如，破坏骨头、组织损伤)或重塑(例如置换组织)。为了达到此目的，顺应气囊材料可以包含，例如胶乳、硅酮、聚氨基甲酸酯(pe)、聚氯乙烯(pvc)和/或低硬度嵌段酰胺。此外，顺应性气囊的充气压力可以是，例如约2atm
‑
16atm、约2atm
‑
10atm或约4atm
‑
6atm。顺应性气囊可以能够符合体腔中的不规则几何形状，以有效地递送药物，例如在鼻腔或窦腔或鼻窦腔中。例如，可以使用顺应性气囊来接触下鼻甲以治疗过敏。在一些变化形式中，顺应性气囊可以由适合的材料模制，例如上述材料。为了获得隐蔽性递送构造，可以使顺应性气囊打褶、折叠或包裹在自身上。
43.或者，可扩张装置可以包含非顺应性气囊。非顺应性气囊可以由具有较高硬度的非弹性材料制成，例如聚对苯二甲酸乙酯(pet)、交联聚乙烯和尼龙聚合物。非顺应性气囊可以具有10atm
‑
22atm、14atm
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20atm或20atm以上的充气压力，并且在充气时可以仅膨胀约5％
‑
约7％或约5％
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约10％。非顺应性气囊可以具有任意适合的形状，例如，如图1a
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1l中所示。在一些变化形式中，非顺应性气囊形状可以包括圆柱形形状。应当理解，非顺应性气囊可以被配置为具有其它形状和几何形状。
44.非顺应性气囊可以在压力下由保持其预定尺寸和形状的非顺应性材料模制成期望的膨胀几何形状。为了获得隐蔽性递送构造，非顺应性气囊可以打褶、折叠或包裹在其自身上。在充气时，气囊可以展开以扩张到预定的扩张构造。扩张的非顺应性气囊可以接触周围组织的大表面而不会扩张或损伤组织。
45.在另一变化形式中，可扩张装置可以包含半顺应性气囊。半顺应性气囊通常由顺应性材料形成，但具有比顺应气囊更高的充气压力。例如，半顺应性应气囊可以由聚对苯二
甲酸乙酯(pet)、尼龙聚合物或聚醚嵌段酰胺(单层或双层)制成，但具有10atm
‑
20atm的充气压力。这类气囊在充气时能够膨胀约18％
‑
约30％。其它半顺应性气囊可以允许约5％
‑
约10％的膨胀，并且可以具有在约8atm
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15atm之间、更具体地在约10atm
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12atm之间的充气压力。半顺应性气囊可能随着充气而膨胀，并随着充气而展开。当需要扩大或膨胀组织部位(例如鼻窦口)时，半顺应性和非顺应性气囊可能是有用的。
46.半顺应性气囊可以具有任意适合的形状，例如，如图1a
‑
1l中所示。应当理解，半顺应性气囊可以被配置为具有其它形状和几何形状。在一些变化形式中，半顺应性气囊可以由适合的材料模制，例如上述材料。为了获得隐蔽性构造，半顺应性气囊可以打褶、折叠或包裹在自身上。
47.气囊尺寸和形状可以被设计用于特定的解剖结构和应用。虽然顺应性气囊可以符合空腔的特定几何形状，但气囊可以额外地或替代地被模制以匹配该空间的一般尺寸和形状。例如，具有例如3mm直径
×
20mm长度的尺寸的圆柱形顺应性气囊可用于咽鼓管治疗(即，治疗管的软骨部分)。具有例如约15mm
‑
约50mm直径的球形非顺应性气囊可用于治疗下鼻甲。当期望治疗鼻窦口时，可以使用具有约4mm
‑
约6mm直径和或约10mm
‑
约25mm长度的气囊。较短的长度可用于儿科患者。模制非顺应性气囊的尺寸和形状可能需要对展开位置(即空腔)进行更多的裁剪，使得气囊在充气(不具有符合组织的能力)下可以充分地接触周围组织而没有膨胀。在一些变化形式中，气囊可以包含多叶形，其中叶可以具有相同或不同的形状。
48.参考图1a
‑
1l，顺应性、非顺应性和半顺应性气囊可以是圆锥形(图1a)、锥形(图1j)、球形(图1b)、正方形(图1g)、具有锥形端的正方形(图1h)、具有锥形端的长方形(图1c)、细长球体(图1d)、具有锥形端部的细长球体(图1i)或狗骨形状(图1e)。或者，气囊可以包含不同高度的一个或多个步骤(图1k)、或者可以被配置为在特定方向上扩张(图1f和1l)。定向扩张的气囊可能是有用的，例如当期望将药物递送到下鼻甲而不是鼻中隔时。另一种有用的气囊形状可能类似于星星。
49.另外，气囊可以包括被配置为用于抽吸、冲洗、配置观察元件(例如，光学观察器、磁性成像器等)的一个或多个端口和/或与内窥镜或鼻镜一起使用。气囊可以通过导丝、光导纤维导向或通过适合的柄递送。在一些变化形式中，气囊可以被配置成由医生使用单手递送。为了获得隐蔽性构造，顺应性、顺应性和半顺应性气囊可以打褶、折叠或包裹在自身上。
50.药物涂层
51.在一些变化形式中，可扩张装置可以被配置为从其中释放一种或多种药物。药物可以是可扩张装置的外表面上的涂层的一部分。除了药物之外，涂层还可以包括赋形剂或赋形剂的组合。适合的赋形剂包括但不限于聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯、聚(乙二醇)、丙二醇、己酸甘油酯及其组合和混合物。
52.药物涂层可以覆盖整个可扩张装置或其一部分。例如，根据例如待治疗的解剖结构的不同，药物涂层可以在可扩张装置上图案化或设置在可扩张装置的特定区域上。例如，该图案可以包括药物涂层的实线或虚线，药物涂层点缀在可扩张装置上，或药物涂层以围绕可扩张装置的螺旋形状提供等。药物涂层的厚度可以在约10μm
‑
约500μm。在一些变化形式中，药物涂层的厚度可以变化，例如，结构化以使得在可扩张装置的一些区域上比其它区
域更厚。药物涂层可以被配制成具有与可扩张装置相似的顺应性，具有适当的延展性，以防止在扩张或展开膨胀装置时破裂和剥落。除了药物之外，涂层制剂还可以包括其它化合物或添加剂、例如赋形剂、粘合剂、增塑剂、溶剂、表面活性剂、螯合剂、渗透促进剂、粘膜粘着剂、粘液溶解剂等。当待治疗的部位包括粘膜或粘膜纤毛组织时，对于药物涂层而言有用的是包括赋形剂例如渗透增强剂、粘膜粘着剂和/或粘液溶解剂，以增强穿过粘液层的药物递送。在一些变化形式中，具有1000或以下的分子量的赋形剂可有益于增强通过粘膜组织的摄取。
53.可以将另外的涂层(例如，顶层)涂布于药物涂层上，以便在展开可扩张装置之前保护它，或者促进药物的释放(例如，通过用亲水引发剂来启动可扩张装置的表面或通过在顶层中包括亲水性引发剂)。顶层可以不含活性剂，但在某些情况下，其可以包括少量的一种或多种活性剂。在一些变化形式中，顶层被配置成在与靶组织部位接触时、但在可扩张装置膨胀之前溶解或降解。
54.涂层制剂可以包含增塑涂层和/或增强膜完整性的赋形剂。可以加入任选的增塑剂以增加涂层的延展性和完整性。增塑剂的实例可包括低分子量聚(乙二醇)、甘油、聚山梨醇酯、脂肪酸、癸二酸酯、脂肪醇、脂质、卵磷脂、油例如植物油、乙二醇酯、丙二醇和蓖麻油。
55.可以将赋形剂或聚合物加入到涂层制剂中以增强成膜和涂层的完整性。这些材料可以是天然的或合成的。天然聚合物可以包括脱乙酰壳聚糖、胶原蛋白、弹性蛋白、丝、丝
‑
弹性蛋白、藻酸盐、纤维素、葡聚糖、聚烷酸酯、透明质酸、明胶和胶凝糖。合成的生物可再吸收聚合物可以包括聚丙交酯(pla)、聚(丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)、聚(l
‑
丙交酯
‑
共
‑
ε
‑
己内酯)、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚(乙二醇)(peg)、聚二噁烷酮、羟基乳酸聚合物、聚(ε
‑
己内酯)、聚葡糖酸酯、聚(乙交酯
‑
共
‑
碳酸三亚甲酯)、聚(癸二酸)、聚(酯氨基甲酸酯)和聚(酯氨基甲酸酯)脲。
56.当使用peg时，可以调节其分子量以改善涂层性能。通常，peg的分子量范围为约5kda
‑
约10kda。在一些变化形式中，低分子量peg(例如，小于约1.2kda)可增强药物释放和粘膜组织摄取的速率。在其它变化形式中，高分子量peg(例如，大于约1.2kda)可以减缓多次充气时间内的药物释放速率或延缓粘膜组织吸收。或者，涂层可以包括具有不同分子量的peg层。例如，当考虑到多次充气时，层可以交替地包括高分子量和低分子量的peg。
57.合成涂层赋形剂的交联形式也可以使用，并且包括但不限于交联peg、聚nipaam、peg
‑
pla嵌段头聚物和热交联伯洛沙姆(例如普流罗尼类)。交联peg可以由预反应的反应性peg组成，例如反应性多臂peg琥珀酰亚胺基琥珀酸酯和多臂peg胺的混合物。可以使用4
‑
臂peg或8
‑
臂peg来控制交联密度和溶胀比。可以使用其它多臂peg
‑
nhs(n
‑
羟基琥珀酰亚胺)酯，例如peg琥珀酰亚胺基戊二酸酯。也可以将纤维质添加到涂层制剂中。
58.所述制剂还可以包含用于增强或减缓涂层转移、增强或减缓药物从涂层释放和/或增强对组织的粘附性的赋形剂。赋形剂和药物的特定组合可以有助于使涂层从可扩张装置的外膜释放并粘附到粘液和/或粘膜组织。具有粘膜粘附性质的赋形剂可能是有用的，并且包括但不限于脱乙酰壳聚糖、聚丙烯酸、聚谷氨酸、羧甲基纤维素、透明质酸钠和藻酸钠。在一些变化形式中，将涂层配制为疏水的，以防止组织部位进行灌洗的过程中被冲洗掉。
59.具体地，在一些情况下，期望药物赋形剂之比高至在短时间期限充气期间增强药物从可扩张装置的快速释放。实例包括药物与赋形剂之比为1∶3或更高或者1∶1或更高。在
一些情况下，递送后来自体腔的水分和/或粘液可以软化涂层并有助于涂层转移到组织中。在其它情况下，当与药物发生潮湿和亲脂性相互作用时，赋形剂可以是两亲性的(即，具有亲水性和亲脂性两者)，以促进从可扩张装置中的亲水性药物释放。两亲性聚合物和赋形剂的实例可以包括聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、磷脂、脂肪酸、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、羟丙基
‑
β
‑
环糊精和蔗糖脂肪酸单酯。
60.或者，可以调节药物与赋形剂之比以延迟或减缓药物释放到组织部位。本文使用例如1∶1、2∶1或3∶1的亲脂性较高的药物与亲水性赋形剂之比以减缓药物的溶解，由此缓释。当单一装置用于治疗多个部位和/或经历多次扩张时，这些之比可能是有用的。
61.另外或替代地，药物自身可以是亲脂性的。在这些变化形式中，如果扩张的可扩张装置压迫和符合治疗部位上的组织，包含在可扩张装置的外表面上的涂层中的药物的亲脂性可促进转移和被组织吸收。体腔(例如，窦、咽鼓管和本文所述的其它适用的身体结构)内的水分可能有助于这种转移。可能影响从可扩张装置(例如气囊)中的药物转移的其它因素包括由可扩张装置施加的接触压力的量、可扩张装置与组织部位的接触量以及对组织部位的表面的损伤量。在装置展开之前，临床医师还可以灌洗组织和/或可扩张装置以增强药物从装置释放。
62.一旦将涂层转移到体腔内的组织，例如粘膜组织，则其可以充当能够在期望的时间范围内维持治疗性局部药物水平的原位贮库。在一些情况下，包含一种或多种药物的涂层可至少部分可生物降解和/或生物溶解。随着药物和/或涂层在期望时间范围内降解和/或溶解，药物可以释放到靶组织和远离靶组织的解剖结构。在一些变化形式中，交联的涂层赋形剂的应用可以有助于将药物在靶组织部位上维持期望的时间范围。在其它变化形式中，在涂层中包含高分子量赋形剂可增强药物在靶组织部位上的停留时间。在进一步的变化形式中，将药物的晶型并入涂层中可以有助于提高在靶组织部位上的药物递送效率。
63.在一些情况下，非顺应性或半顺应性气囊(相对于顺应性气囊)的应用可增加粘膜组织部位上药物摄取的效率。这是因为膨胀气囊所需的较高压力可能会使粘液层移位，且还导致上皮组织损伤，由此可能增强药物向组织的递送。组织损伤也可以通过使用具有尖锐或粗糙表面模制或粘附到其上的气囊或能够进行刻痕、切割和/或撕裂组织的气囊来诱导。
64.在其它情况下，使用粘膜粘着性赋形剂可增加在组织部位上的药物递送效率。示例性粘膜粘着性赋形剂包括但不限于卡波姆、单油酸甘油酯、羟丙甲纤维素、油酸、聚卡波非、聚氧化乙烯、聚(乙二醇)和海藻酸钠。其它粘膜粘着剂可以通过润湿可溶性涂层或聚合物、电荷粘附(例如阴离子聚合物如聚丙烯酸、纤维质、脱乙酰壳多糖、胶凝糖、卡波姆等)以及与例如蛋白质反应性凝胶例如peg
‑
nhs的共价粘附获得其粘合性质。在一种变化形式中，粘膜粘着剂是聚(乙二醇)。
65.渗透增强剂也可以包括在涂层制剂中以增强通过例如粘膜层的药物递送到达组织部位。示例性的渗透增强剂包括但不限于二甲亚砜、单油酸甘油酯、糖原质、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油酯、吡咯烷酮、月桂基硫酸钠，百里酚、三辛精、三油精及其组合和混合物。
66.根据装置的期望用途的不同，可扩张装置可以包括任意适合的药物或活性剂。所
述药物或活性剂可以包括，例如诊断剂或治疗剂中的至少一种。合适类别的药物包括例如局部麻醉剂、止痛药、血管收缩剂、防腐剂、抗氧化剂、抗炎剂、抗过敏原药、抗胆碱能药、抗组胺剂、抗感染剂、抗血小板剂、抗凝剂、抗血栓形成剂、抗瘢痕形成剂、抗增殖剂、化疗剂、抗肿瘤剂、减充血剂、愈合促进剂和维生素(例如视黄酸、维生素a、depaxapanthenol、维生素b及其衍生物)、超级摩尔剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、粘液溶解剂及其组合和混合物。
67.为了治疗鼻病症，有用的药物可以包含抗炎剂、抗感染剂、抗组胺剂、减充血剂、粘液溶解剂或其组合或混合物。为了治疗耳部病症，有用的药物可以包含抗炎剂、抗感染剂或其组合或混合物。为了治疗咽喉病症，有用的药物可以包含止痛药、抗感染剂、化疗剂或其组合或混合物。
68.在一些变化形式中，粘膜溶解剂包括在药物涂层中以有助于清除粘液层，如前所述。粘液溶解剂可以包含羧甲司坦、厄多司坦、乙酰半胱氨酸、bromheksin、氯化铵糖浆(聚山梨酯20和氯化铵)、愈创木酚甘油醚(glyceryl guaicolate)、果糖甘油酯、碘化甘油或其组合或混合物。
69.抗氧化剂的实例包括生育酚(维生素e)、α
‑
生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯，柠檬酸一水合物、异抗坏血酸、油酸乙酯、富马酸、苹果酸、甲硫氨酸、一硫代甘油、磷酸、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、柠檬酸一水合物、酒石酸和麝香草酚。
70.局部麻醉剂的实例包括罗哌卡因(ropivicaine)、甲哌卡因(mepivicaine)、可卡因、普鲁卡因、利多卡因、氢可酮、羟考酮和芬太尼、吗啡。血管收缩剂的实例包括肾上腺素、左旋异肾上腺素和肾上腺素。
71.抗感染剂通常包括抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、防腐剂、碘(例如聚维酮碘)、山梨酸钾、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚、丁二醇、椰子油和香草醛。抗炎剂通常包括类固醇和非类固醇抗炎剂。
72.可适用于所述方法和装置的抗过敏剂的实例包括但不限于吡嘧司特钾(santen，inc.)及其任意的前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。抗增殖剂的实例包括但不限于西罗莫司、依维莫司、坦西莫司、放线菌素d、放线菌素iv、放线菌素i1、放线菌素x1、放线菌素c1和放线菌素(merck&co.，inc.)。抗血小板剂、抗凝剂、抗纤维蛋白和抗凝血酶剂的实例包括但不限于肝素钠、低分子肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、福司柯林、伐哌前列素、前列环素和前列环素类似物、葡聚糖、d
‑
phe
‑
pro
‑
arg
‑
氯甲基酮(合成抗凝血酶)、双嘧达莫、糖蛋白iib/iiia血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素和凝血酶抑制剂(biogen，inc.)及其任意的前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。辅助愈合剂(pro
‑
healing agents)的实例包括但不限于维生素a。
73.可适用于所述方法和装置的细胞生长抑制剂或抗增殖剂的实例包括但不限于血管肽素、血管紧张素转换酶抑制剂例如卡托普利(和bristol
‑
myers squibb co.)、西拉普利或赖诺普利(和merck&co.，inc.)；钙通道阻断剂，例如硝苯地平；秋水仙碱；成纤维细胞生长因子(fgf)拮
抗剂、鱼油(ω
‑
3脂肪酸)；组胺拮抗剂；洛伐他汀(merck&co.，inc.)；单克隆抗体，包括但不限于对血小板衍生生长因子(pdgf)受体具有特异性的抗体；硝普钠；磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素抑制剂；苏拉明；5
‑
羟色胺阻断剂；类固醇；硫代蛋白酶抑制剂；pdgf拮抗剂，包括但不限于三唑并嘧啶；和一氧化氮，及其任意的前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
74.可适用于所述方法和装置的抗菌剂的实例包括但不限于氨基糖苷类、氯霉素类、安莎霉素类、β
‑
内酰胺类例如青霉素类、林可胺类，大环内酯类、硝基呋喃类、喹诺酮类、磺酰胺类、砜类、四环素类、万古霉素及其任意的衍生物或其组合。可适用于所述方法和装置的青霉素的实例包括但不限于：阿德诺西林、匹美西林、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林，巴氨西林、苄青霉素酸(benzyipenicillinic acid)、苄青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环青霉素、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧苯青霉素钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、青霉素g苯乙苄胺、苄星青霉素g、青霉素g二苯甲胺、青霉素g钙、海巴明青霉素g、青霉素g钾、普鲁卡因青霉素、青霉素n、青霉素o、青霉素v、苄星青霉素v、海巴明青霉素v、青哌环素、氨苯乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨苄西林、替莫西林和替卡西林。在一种变化形式中，抗菌剂包含环丙沙星。在另一种变化形式中，抗菌剂包含阿莫西林。
75.适用于所述方法和装置的抗真菌剂的实例包括但不限于烯丙基胺、咪唑、聚烯、硫代氨基甲酸酯、三唑及其任意的衍生物。可以使用的抗寄生虫剂包括但不限于阿托伐醌、克林霉素、氨苯砜、双碘喹啉、甲硝唑、喷他脒、伯氨喹、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、三甲曲沙及其组合。
76.适用于所述方法和装置的抗病毒剂的实例包括但不限于阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、依度尿苷、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦(cidovir)(西多福韦注射剂)、更昔洛韦玻璃体内植入剂、福米韦生(formivirsen)、hpmpa(9
‑
(3
‑
羟基
‑2‑
膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤)、pmea(9
‑
(2
‑
膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤)、hpmpg(9
‑
(3
‑
羟基
‑2‑
(膦基甲氧基)丙基)鸟嘌呤)、pmeg(9
‑
[2
‑
(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤)、hpmpc(1
‑
(2
‑
膦酰基甲氧基
‑3‑
羟丙基)
‑
胞嘧啶)、利巴韦林，eicar(5
‑
乙炔基
‑1‑
β
‑
d
‑
呋喃核糖基咪唑
‑4‑
甲酰胺)、吡唑呋喃菌素(3
‑
[β
‑
d
‑
呋喃核糖基]
‑4‑
羟基吡唑
‑5‑
甲酰胺)、3
‑
去氮杂鸟嘌呤、gr
‑
92938x(1
‑
β
‑
d
‑
呋喃核糖基吡唑
‑
3，4
‑
二甲酰胺)、ly253963(1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基
‑
氰胺)、rd3
‑
0028(1，4
‑
二氢
‑
2，3
‑
苯并二噻因)(1，4
‑
dihydro
‑
2，3
‑
benzodithiin)、cl387626(4，4
′‑
双[4，6
‑
d][3
‑
氨基苯基
‑
n，n
‑
双(2
‑
氨基甲酰基乙基)
‑
磺酰亚氨基]
‑
1，3，5
‑
三嗪
‑2‑
基氨基
‑
联苯
‑2‑
，2
′‑
二磺酸二钠盐)、babim(双[5
‑
脒基
‑2‑
苯并咪唑基])
‑
甲烷)、nih351及其组合。
[0077]
适用于所述方法和装置的防腐剂的实例包括但不限于醇、氯己定、碘、三氯生、六氯酚和基于银的试剂例如氯化银、氧化银和银纳米粒。
[0078]
抗炎剂可以包括类固醇和非类固醇抗炎剂。适合的类固醇抗炎剂的实例包括但不限于：21
‑
乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮，安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸
氟甲叉龙、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25
‑
二乙氨基
‑
醋酸酯、强的松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、其任意的衍生物及其组合。在一些变化形式中，皮质类固醇有用鼻窦和本文所述的其它体腔结构中，以预防或减轻术后炎症。皮质类固醇通常是具有高效能、高糖皮质激素受体结合率和低生物利用度的皮质类固醇。例如，在预先变化形式中，皮质类固醇包含糠酸莫米松或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、游离碱、对映体、外消旋体、多晶型物、无定形或晶型。在其它变化形式中，皮质类固醇包含地塞米松或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、游离碱、对映体、外消旋体、多晶型物、无定形或晶型。
[0079]
适合的非类固醇抗炎剂的实例包括但不限于cox抑制剂。这些cox抑制剂可以包括cox
‑
1或cox非特异性抑制剂、例如水杨酸和衍生物，阿司匹林，水杨酸钠，三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪；对氨基苯酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸，例如吲哚美辛和舒林酸；杂芳基乙酸，例如托美丁、二十六烷酸和酮咯酸；芳基丙酸，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬和奥沙普秦；邻氨基苯甲酸类(灭酸酯类)，例如甲芬那酸和美洛昔康；烯醇酸，例如昔康类(吡罗昔康，美洛昔康)和链烷酮，例如萘丁美酮。cox抑制剂还可以包括选择性cox
‑
2抑制剂，例如二芳基取代的呋喃酮，例如罗非昔布；二芳基取代的吡唑，例如塞来昔布；吲哚乙酸，例如依托度酸和磺酰苯胺，例如尼美舒利)。
[0080]
可用于本文所述装置中的化疗剂/抗肿瘤剂的实例包括但不限于抗肿瘤剂(例如癌症化疗剂、生物应答调节剂、血管形成抑制剂、激素受体阻断剂、低温治疗剂或其它例如破坏或抑制肿瘤形成或肿瘤发生的活性剂)，例如，烷化剂或其它通过攻击其dna直接杀伤癌细胞的活性剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺)、亚硝基脲或通过抑制细胞dna修复所必需的变化(例如，通过抑制肿瘤细胞)的其它药剂(例如卡莫司汀(bcnu)和洛莫司汀(ccnu))、抗代谢物或通过干扰某些细胞功能、通常是dna合成阻断癌细胞生长的其它活性剂(例如6
‑
巯嘌呤和5
‑
氟尿嘧啶(5fu)、抗肿瘤抗生素和其它通过结合或嵌入dna并防止rna合成的化合物(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素c和博来霉素)、植物(长春花)生物碱和来源于植物的其它抗肿瘤剂(例如长春新碱和长春碱)、类固醇激素、激素抑制剂、激素受体拮抗剂和其它影响生长激素响应性的癌症的活性剂(例如，他莫昔芬、赫赛汀、芳香酶抑制剂例如氨鲁米特(aminoglutethamide)和福美坦、三唑抑制剂如来曲唑和阿那曲唑(anastrazole)、类固醇抑制剂如依西美坦)、抗血管生成蛋白、小分子、基因疗法和/或其它抑制肿瘤血管发生或血管形成的活性剂(例如meth
‑
1、meth
‑
2、沙利度胺)、贝伐单抗(avastin)、角鲨胺、内皮他丁、血管生成抑制因子、angiozyme、ae
‑
941(neovastat)、cc
‑
5013(revimid)、medi
‑
522)、2
‑
甲氧基雌二醇(2me2，panzem)、羧基酰氨基三唑(cai)、考布他汀a4前药(ca4p)、su6668、su11248、bms
‑
275291、col
‑
3、emd121974、imc
‑
1c11、im862、tnp
‑
470、塞来考昔(celebrex)、罗非考昔(vioxx)、干扰素α、白细胞介素
‑
12(il
‑
12)或science第289卷第1197
‑
1201页(2000年8月17日)中鉴定的任意化合物(其明确地通过引用并入本文作为参考)、生物应答调节剂(例如，干扰素、卡介苗(bcg)、单克隆抗体、白细胞介
素2、粒细胞集落刺激因子(gcsf)等、pgdf受体拮抗剂、赫赛汀、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、顺铂、卡莫司汀、卡那巴非、阿糖胞苷、达卡巴嗪、依托泊苷，氟卡巴肼、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、美法仑，巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、噻替派、拓优得、拓泊替康、曲奥舒凡、长春碱、长春新碱、mitoazitrone、奥沙利铂、丙卡巴肼、链脲霉素、泰素或紫杉醇、泰索帝、硫唑嘌呤、多西他赛类似物/同系物、这类化合物的衍生物及其组合。
[0081]
可用于本文所述装置和方法的减充血剂的实例包括但不限于肾上腺素、伪麻黄碱、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、四氢唑烷(tetrahydrozolidine)和赛洛唑啉。可用于本文描述的装置和方法中的粘液溶解剂的实例包括但不限于乙酰半胱氨酸、链道酶α和愈创甘油醚。抗组胺剂例如氮卓斯汀、苯海拉明和氯雷他定也可用于本文所述的方法和装置中。
[0082]
可用于本文描述的装置中的适合的高渗性试剂包括但不限于呋塞米、氯化钠凝胶和从组织吸取水的其它盐制剂或直接或间接改变粘液层容积渗克分子浓度的物质。
[0083]
可用于本发明的其它生物活性剂包括但不限于自由基清除剂；一氧化氮供体；雷帕霉素；甲基雷帕霉素；依维莫司；他克莫司；40
‑
o
‑
(3
‑
羟基)丙基
‑
雷帕霉素；40
‑
o
‑
[2
‑
(2
‑
羟基)乙氧基]乙基
‑
雷帕霉素；包含雷帕霉素类似物的四唑，例如美国专利号第6,329,386号中所述的那些；雌二醇；氯倍他索；艾多昔芬(idoxifen)；他扎罗汀；α
‑
干扰素；宿主细胞包括但不限于原核生物和真核生物，例如上皮细胞和遗传改造的上皮细胞；地塞米松；肉毒杆菌毒素和其它神经毒素；及其任意的前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
[0084]
自由基清除剂的实例包括但不限于2，2
′
，6，6
′‑
四甲基
‑1‑
哌啶基氧基自由基(tempo)；4
‑
氨基
‑
2，2
′
，6，6
′‑
四甲基
‑1‑
哌啶氧基自由基(4
‑
氨基
‑
tempo)；4
‑
羟基
‑
2，2
′
，6，6
′‑
四甲基
‑
哌啶
‑1‑
氧基自由基(tempol)；2，2
′
，3，4，5，5
′‑
六甲基
‑3‑
咪唑啉鎓
‑1‑
基氧基甲基硫酸盐自由基；16
‑
doxyl
‑
硬脂酸自由基、超氧化物歧化酶模拟物(sodm)及其任意的类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。一氧化氮供体包括但不限于s
‑
亚硝基硫醇、亚硝酸盐，n
‑
氧代
‑
n
‑
亚硝胺、一氧化氮合酶的底物、二醇二氮烯鎓(diazenium diolates)，例如精胺二醇二氮烯鎓及其任意的类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
[0085]
药物的选择、递送的定时和释放的药物或药物的总量可以通过预期治疗计划来确定，并且可以被进一步微调以满足个体患者的特定需要。可以改变药物涂层的成分以调节药物的释放速率和/或涂层向组织的转移速率。可以配制药物涂层，使得在可扩张装置的膨胀时，至少25％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的涂层转移到组织上。在一种变化形式中，至少80％的药物涂层被转移。可以通过可扩张装置的一次或多次膨胀来实现期望的转移量。此外，当用单个装置进行多次膨胀时，药物涂层可以配制成每次膨胀部分转移。当单个装置用于治疗多个部位(例如多个鼻窦)时，这可能是有用的。在一些变化形式中，可以配制药物涂层，使得药物涂层的转移与每次膨胀、例如顺应每个气囊膨胀呈线性关系。例如，25％的涂层可以通过第一次膨胀转移，另外25％可以通过第二次膨胀转移，另外25％通过第三次膨胀转移，其余25％通过第四次膨胀转移。在其它变化形式中，可以将药物涂层配制成具有一级转运，其中例如60％的涂层通过第一次充气转移，20％的涂层通过第二次充气转移，10％通过第三次膨胀转移，5％通过第四次膨胀转移。在进一步的变化形式中，药物涂层在可扩张装置上以多层提供。在这种变化形式中，每次膨胀递送
一层。因此，层数通常相当于预期使用的膨胀次数。在一些情况下，可以在每个药物层之间掺入不含药物的底层。
[0086]
另外或可替代地，可以在涂覆之前处理可膨胀装置的表面，以增强药物涂层的转移或减缓扩张期间药物涂层的转移。例如，当可充气气囊的表面被等离子体处理或涂覆引物涂层时，可以改变处理的某些参数以操纵传送速率。
[0087]
当转移药物涂层时，递送的药物的剂量(例如，糠酸莫米松)可以在约0.5mg
‑
约3mg的范围内。例如，转移的药物的剂量可以是约0.5mg，约1.0mg，约1.5mg，约2.0mg，约2.5mg或约3.0mg。在一些变化形式中，转移的剂量范围约为0.5mg
‑
约1.5mg。在其它变化形式中，转移的剂量大于3.0mg。也可以调节涂层(例如，糠酸莫米他松)中的剂量密度(即，每个气囊工作长度表面积的药物量)以改变递送至组织的药物的量，并且可以在约100μg/cm2‑
约600μg/cm2。例如，剂量密度可以为100μg/cm2、200μg/cm2、300μg/cm2、400μg/cm2、500μg/cm2或600μg/cm2。
[0088]
取决于待治疗的病症、期望的药物释放速率和涂层转移等的不同，涂层可以包括任意适合的成员或药物和赋形剂的组合。涂层可以包括1、2、3、4或5种或5种以上的药物。当涂层制剂中包括两种药物时，它们可以是糠酸莫米松和抗组胺剂或糠酸莫米松和抗菌剂。同样，涂层可以包括1、2、3、4或5种或5种以上的赋形剂。当待治疗的组织包括粘膜纤毛组织时，如前所述，对于药物涂层可能有益的是包括一种或多种渗透增强、粘膜粘着剂或粘液溶解赋形剂。例如，药物涂层可以包括作为药物的糠酸莫米松、作为渗透促进剂的聚山梨醇酯、作为粘膜粘着剂的聚丙烯酸和作为粘液溶解剂的乙酰半胱氨酸。药物涂层可以包含约3∶1
‑
约1∶3的药物与赋形剂之比。
[0089]
在一种变化形式中，药物涂层制剂包含皮质类固醇和粘膜粘着赋形剂。在另一种变化形式中，药物涂层制剂包含皮质类固醇和粘液溶解赋形剂。在另一种变化形式中，药物涂层制剂包含皮质类固醇和作为赋形剂的渗透促进剂。药物涂层制剂还可以包括皮质类固醇、粘膜粘着赋形剂和粘液溶解赋形剂；或皮质类固醇、粘膜粘着赋形剂、粘液溶解赋形剂和渗透促进剂。上述举出的药物涂层中的皮质类固醇可以是糠酸莫米松。其它药物涂层制剂可以包括与一种或多种粘膜粘着赋形剂、粘液分解赋形剂和渗透促进剂组合的抗菌剂。在一些情况下，粘液溶解剂可以是药物涂层中的活性药物而不是赋形剂。
[0090]
药物涂层制剂可以包含作为活性剂的糠酸莫米他松以及作为赋形剂的聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚山梨酸酯80。该药物涂层变化可用于治疗鼻部病症，例如鼻炎、鼻窦炎或粘膜炎症。用于治疗鼻部病症的其它药物涂层可以包括糠酸莫米松、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚山梨醇酯80和聚(乙二醇)。或者，用于治疗鼻部病症的药物涂层可以包括作为活性剂的糠酸莫米他松以及作为赋形剂的聚(乙二醇)和聚山梨醇酯80。在另外的变化形式中，用于治疗鼻部病症的药物涂层可包括作为活性剂的糠酸莫米松和作为赋形剂的聚(乙烯基吡咯烷酮)和丙二醇。与作为活性剂的糠酸莫米松一起可以包括的其它赋形剂组合是：聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚山梨醇酯80；聚(乙二醇)和丙二醇；和聚(乙二醇)和己酸甘油酯。在一些变化形式中，用于治疗鼻部病症的涂层包含作为活性剂的抗菌剂、例如阿莫西林和作为赋形剂的聚山梨醇酯80。在其它变化形式中，用于治疗鼻部病症的涂层包含作为活性剂的抗菌剂、例如阿莫西林和作为赋形剂的聚(乙烯基吡咯烷酮)。在另外的变化形式中，用于治疗鼻部病症的涂层包含作为活性剂的抗菌剂、例如阿莫西林和作为赋形剂的聚(乙二醇)。或者，
用于治疗鼻部病症的涂层可以包括作为活性剂的抗菌剂、例如阿莫西林以及作为赋形剂的聚山梨醇酯80、聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(乙二醇)的组合。当鼻部病症涉及治疗下鼻甲时，可以将药物涂层层压在直径为例如15mm
‑
约50mm的不顺应性球形气囊上，并且气囊膨胀约5秒的时间期限。当鼻部病症涉及治疗一个或多个窦口时，可以将药物涂层放置在直径为例如约4mm
‑
约6mm且长度约10mm
‑
约25mm的圆柱形气囊(顺应性、非顺应性或半顺应性)上。此处的气囊也可以充气约5秒
‑
约5分钟的时间期限。如前所述，单个气囊可以在相同或不同靶组织部位(例如下鼻甲或一个或多个窦口)处充气多次。
[0091]
当治疗耳部病症时，除了赋形剂或赋形剂的组合之外，药物涂层制剂海可以包括抗菌剂、抗炎剂，例如皮质类固醇，例如地塞米松，或其组合。例如，抗菌剂可以包含环丙沙星或阿莫西林，并且赋形剂可以包含聚山梨醇酯、聚(乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙二醇)。在一种变化形式中，药物涂层制剂包含作为抗菌剂的环丙沙星和作为赋形剂的聚山梨醇酯80。在另一种变化形式中，药物涂层制剂包含作为抗菌剂的环丙沙星和作为赋形剂的聚(乙烯基吡咯烷酮)。在另外的变化中，药物涂层制剂包含作为抗菌剂的环丙沙星和作为赋形剂的聚(乙二醇)。在一些情况下，对于药物涂层制剂有用的是包括环丙沙星和作为赋形剂的聚山梨酸酯80、聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(乙二醇)。当耳部病症涉及治疗外耳或咽鼓管时，可以将药物涂层层压在尺寸为例如3mm直径
×
20mm长度的圆柱形顺应性气囊上。此处的气囊可以充气约5秒
‑
约5分钟的时间期限。在一些情况下，涂覆的非顺应性或半顺应性气囊可用于治疗耳部病症。
[0092]
当待治疗咽喉病症时，药物涂层制剂可以包括作为活性剂的止痛药、麻醉剂、抗炎剂例如皮质类固醇及其组合。本文的药物涂层可以根据待治疗的特定咽喉病症的不同提供在顺应性、非顺应性或半顺应性气囊上，并且气囊膨胀约5秒
‑
约5分钟。例如，如果气囊用于治疗食管狭窄，则可以选择顺应性气囊并充气多次约5秒。其它示例性药物涂层制剂在下表1中提供。应当理解，上面表1中列出的组合并非穷尽或限制性的，并且在涂层制剂中可以使用用于期望适应征的任意适合的药物和赋形剂。
[0093]
表1
[0094]
制剂药物(d)赋形剂(e)d∶e之比1mf*聚山梨醇酯1∶12mf*聚山梨醇酯1∶1.33mf*聚山梨醇酯1∶24mf*聚(乙二醇)1∶1.35mf*聚(乙二醇)1∶26mf*聚(乙二醇)∶聚山梨醇酯1∶1∶0.057mf*聚(乙二醇)∶聚山梨醇酯1∶2∶0.058mf*聚(乙烯基吡咯烷酮)∶丙二醇1∶1∶0.29mf*聚(乙烯基吡咯烷酮)∶丙二醇1∶2∶0.210mf*聚(乙烯基吡咯烷酮)∶聚山梨醇酯1∶1：0.0311mf*聚(乙烯基吡咯烷酮)∶聚山梨醇酯1∶2∶0.0312mf*聚(乙二醇)∶丙二醇1∶1∶0.113mf*聚(乙二醇)∶己酸甘油酯1∶1∶0.1
14mf*聚(乙二醇)∶己酸甘油酯1∶2∶0.1
[0095]
*糠酸莫米松
[0096]
递送装置
[0097]
可以使用任意适合的递送装置递送本文所述的可扩张装置。递送装置可以被配置为递送可扩张装置，并且可以用于将可扩张装置移动到扩张构造。可扩张装置可以以隐蔽性构造装载到递送装置中，从治疗部位处的递送装置展开，且然后膨胀(例如，在可膨胀装置是可充气结构的情况下膨胀)到扩张构造。展开可扩张装置可以包含远端推进可扩张装置超出递送装置的远端。或者，展开可扩张设备可以包含将可扩张装置维持在期望位置上，同时向近端缩回递送装置。各种端口、例如用于灌洗和/或推进观察或成像元件的端口也可包括在递送装置中。
[0098]
在一些变化形式中，递送装置可以包括短的刚性导管，例如，其中在从插入点到治疗部位的距离相对较短的鼻通道或窦腔中进行治疗性治疗。其它递送装置可以包括可延展尖端，例如具有至多约135度的弯曲角度范围，以便有助于优化对额窦、蝶窦或上颌窦的接近。在一些其它变化形式中，递送装置可以包含小的引导导管。例如，在其中可扩张装置被递送到咽鼓管的变化形式中，递送装置可以被配置成引导至管的软骨部分，并且可以包含小的导引导管，其尺寸和构造被设计成规避管的骨部和几个关键动脉的位置，以免破坏它们。在进一步的变化形式中，可扩张装置通过导丝被递送到靶组织部位。
[0099]
在一些变化形式中，本文所述的系统可以包含被配置为覆盖可扩张装置的护套。该护套可以用作递送导管的替代或补充。导管和/或护套可以保护药物涂层在递送之前或期间刮除，将药物涂层保持干燥直到展开，和/或将可扩张部件维持在隐蔽性构造中。护套可以与非顺应性可扩张装置一起使用，以便使装置返回到隐蔽性构造，使得在涂覆后无需非顺应性可扩张装置的打褶或再折叠。如前所述，顶层而非护套可以层压到药物涂层上以保护其直到展开。
[0100]
在一些变化形式中，如下所述，所述护套可以是弹性的并且可以被扩张以安装在可扩张装置上和周围，而不会移动或破坏药物涂层。一旦可膨胀构件处于治疗部位，则护套可以被刻痕、穿孔或以其它方式构造成从可扩张构件移除。
[0101]
在一些变化形式中，在可扩张装置膨胀并且药物从可扩张装置转移到组织之后，递送装置也可用于从治疗部位移除可扩张装置。在一些变化形式中，膨胀流体可以从可扩张构件中移除，以便将可膨胀构件放气至隐蔽性构造。递送装置可以通过将导管向远侧推进在可扩张构件上，或近端缩回可膨胀构件而接收放气的可膨胀构件以便移除。
[0102]
方法
[0103]
本文所述的可扩张装置可以以任意适合的方式递送到解剖结构的任意适合的部分。如上所述，可扩张装置可用于治疗鼻、耳和咽喉的某些病症或疾病，其中期望将局部递送的药物的治疗水平维持期望的时间期限。如前所述，在一些变化形式中，可扩张装置可以被递送到窦腔、鼻窦、鼻旁窦、筛窦、下鼻甲、中鼻甲、窦口鼻道复合体和/或鼻腔。该方法可以用于治疗例如手术后炎症、鼻窦炎和/或过敏性鼻炎等鼻部病症。在其它变化形式中，可扩张装置可被递送到咽鼓管、外耳道和/或内耳。该方法可用于治疗耳部病症，例如手术后炎症、中耳炎、梅尼埃病和/或耳鸣。在另外的变化形式中，可扩张装置可以被递送到喉部用于治疗手术后疼痛，例如扁桃体切除术疼痛，或用于肿瘤学应用(例如食道癌)、气道狭窄、
慢性喉炎或会厌炎症。
[0104]
通常，可扩张装置可以以微创方式递送。在这些情况下，可扩张设备可以以隐蔽性构造递送。可以将可扩张装置预先装载在递送装置中或其上，但不一定。通常，递送装置的至少一部分可以被导入体内。在一些变化形式中，递送装置可以被导入到体内的天然开口中，例如鼻孔。在其它变化形式中，递送装置可以经由一个或多个过程(例如，外科手术形成的开口)被导入形成在体内的开口中。在这些变化形式中的一些中，人造创建的开口可以使用与递送装置分开的一种或多种工具预先形成。在一些变化形式中，递送装置的一个或多个部分可用于产生开口。在其它变化形式中，可扩张装置的一个或多个部分可用于产生开口。
[0105]
一旦将递送装置导入到体内，则递送装置的至少一部分然后可以被推进到目标位置。在一些变化形式中，这种推进可以在直接可视化下发生。直接可视化可以通过递送装置外部的装置(例如内窥镜)来实现，或者可以通过与递送装置分离的一个或多个可视装置来实现，或者可以通过连接至递送装置的一个或多个可视装置来实现或被配制在递送装置的一个或多个部分(即插管的内腔)内。在一些变化形式中，电磁定位器元件可以包括在可扩张装置或递送装置上以使得能够通过电磁跟踪技术进行导航。另外或可替代地，推进可以在间接可视化下进行，例如荧光透视、超声波或计算机影像引导。在其它变化形式中，递送装置可以包括照射相对于靶组织或待治疗区域(例如窦)的位置的该装置位置光纤。照明可能从患者外部可见。在进一步的变化形式中，例如在向中鼻甲递送的一些情况下，可扩张装置可以在没有直接或间接可视化条件下被递送。
[0106]
在可扩张装置被传送到目标位置之后，可扩张装置可以扩张成扩张构造。在其中可扩张装置响应于一个或多个力或刺激而可扩张的变化形式中，可以将一个或多个适当的刺激力施加到可扩张装置，以将可扩张装置扩张成扩张构造。例如，当可膨胀装置是可膨胀结构(例如，气囊)时，可膨胀结构可以通过将液体或气体递送到可充气结构的内部而膨胀成扩张构造。在其中可扩张装置是顺应性的变化形式中，可扩张装置可以通过充气膨胀到膨胀构造。在其它变化形式中，例如，当可膨胀装置打褶、折叠或包裹以呈现隐蔽性构造时，在充气时，可膨胀装置可以展开以扩张至扩张构造。在另外的变化形式中，可扩张装置既可以通过充气膨胀，也可以通过充气展开，例如当可扩张装置是半顺从性时。其膨胀构造形式的扩张装置可以如图1a
‑
1l中所示成形。应当理解，可以采用对待治疗的特定解剖结构定制的其它形状。
[0107]
可扩张装置可以扩张一次或多次以转移药物涂层、组织扩张或它们两者。一旦膨胀，则可扩张装置可被构造成至少部分地符合身体结构的形状并且基本接触身体结构。例如，可扩张装置可以符合窦或鼻腔，并且基本上接触窦或鼻腔壁。与腔壁接触的可扩张装置的表面积的百分比可足以转移药物涂层并提供一种或多种药物到组织的适当递送。例如，约10％
‑
约100％、约20％
‑
约100％、约30％
‑
约100％、约40％
‑
约100％、约50％
‑
约100％、约60％
‑
约100％、约70％
‑
约100％、约80％
‑
约100％或约90％
‑
约100％的可扩张装置的表面积可与窦或鼻腔壁接触。在一些情况下，可扩张装置的膨胀可以用于将可扩张装置固定在组织上或组织中。在其它情况下，有用的是控制扩张方向以便靶向治疗的特定区域。可以使用定向气囊(例如，如图1f和1l中所示)或通过包括作为递送系统的一部分的具有开口或切口的可旋转护套来实现定向膨胀，该开口或切口仅能够暴露预期的用于目标膨胀和组织接
sinupiasty)后递送药物时，制剂可以被配置为在约7至14天的时间期限内释放药物。
[0113]
在一些情况下，所述治疗方法可以包含多轮治疗。例如，患有慢性病例如中耳炎或每年经历多于一次过敏季节的患者(例如归因于过敏原)可能会在一年内获得多种治疗。这可以为在治愈病症和/或从与从该病症相关的症状中持续缓解方面提供持续的治疗。
[0114]
对于期望长期机械支撑的应用，本文所述的方法可以与可植入装置组合。例如，本文所述的方法可以与支撑架或支架的放置组合。在一些变化形式中，支撑架或支架可以是药物洗脱的。在一些变化形式中，支架或支撑架可以是可扩张的(例如，气囊扩张或自我扩张的)。在一些变化形式中，支架或支撑架可以是生物可再吸收的(例如，包含生物可再吸收的合成生物聚合物)，但不一定是。
[0115]
当本文所述的方法与可植入装置组合时，本文所述的可扩张装置可用于在植入植入物之前使用，或者可以在植入物的植入后使用，以递送药物。在其中首先使用可扩张装置的变化形式中，该装置可以有助于预先膨胀门口，以改善植入物的递送和植入的便利性。在其中第二次使用可扩张装置的变化形式中，该装置可以有助于后扩张植入物以改善添加。除了有助于递送有效的局部剂量的药物，当与支架或支撑架联用时，本文所述的方法可以例如维持窦腔的通畅，并且有助于防止由愈合或发炎的粘膜表面之间的粘连引起的阻塞。
[0116]
制造
[0117]
本文所述的装置可以以任意适合的方式制造。通常，模具可用于形成针对特定解剖结构设计的可扩张装置，并且为可扩张装置选择的材料可以基于特定应用的期望顺应性。
[0118]
当完全膨胀、部分膨胀或折叠时，药物可以涂覆在可膨胀构件上。涂覆膨胀的可扩张装置可以最大化药物递送和组织覆盖。在其中可膨胀装置被折叠的一些变化形式中，药物可以涂覆在可扩张装置的某些区域上，该可扩张装置在折叠可膨胀装置时被保护。这可能有助于在递送或装载到递送装置或护套中时保护涂层。可以在再折叠期间调整褶层几何形状，例如褶皱数、长度和形状用于期望量的药物覆盖。紧密地再折叠成隐蔽性构造可以有利于在递送期间但在充气之前保持药物损失小于约10％。该选择性涂层可以通过掩蔽期望未被涂覆的区域来实现。在其它变化形式中，药物可以基于靶腔内的期望治疗区域涂覆在可扩张装置的一部分上。例如，可用于鼻腔的可扩张装置可以涂覆在一侧以便将药物递送到鼻甲，但是在第二侧面上未涂覆以使药物递送至鼻隔膜减少到最低限度(例如，防止隔膜的任何恶化)。可以给在多个治疗部位使用的可扩张装置配备和/或膨胀多次。
[0119]
在一些变化形式中，药物涂层可以在可扩张装置上图案化，或者根据例如待治疗的解剖结构或特定靶组织部位的不同提供在可扩张装置的特定区域上。例如，该图案可以包括药物涂层的固线或虚线、在可扩张装置上的药物涂层点缀或药物涂层以围绕可扩张装置的螺旋形状提供等。药物涂层的厚度可以在约10μm
‑
约500μm。在一些变化形式中，药物涂层的厚度可变，例如，结构化以使得在可扩张装置的一些区域上比其它区域更厚。
[0120]
可以通过例如喷涂布、移液管或注射器涂布或浸涂的方法来获得药物涂层。喷涂可以实现改善的组织吸收和药物递送均匀性。喷涂可以提供药物在涂层中的均匀分布。为了改善涂层附着力，可以用溶剂清洁可扩张装置并在涂覆之前干燥。此外，在清洁之后用例如氩气或氧气这样的惰性气体进行的等离子体处理可以增加可扩张装置表面的清洁和润湿性，导致涂层在粘膜组织部位接触粘液时粘附和释放涂层。可以改变等离子体处理的一
个或多个参数以便将药物释放调节至期望的速率。例如，可以操作功率、惰性气体流速、循环时间和循环次数以调节药物释放速率。表2提供了等离子体处理的示例性参数的列表。在一些变化形式中，可扩张装置可以用亲水性赋形剂引发以增强药物释放。在其它变化形式中，可扩张装置可以用疏水(亲脂性)赋形剂来引发以减缓药物释放。选择赋形剂的亲水性至亲脂性以便得到更快或更慢的释放速率。启动可以单独进行或与清洁和等离子体处理结合进行。
[0121]
表2
[0122][0123][0124]
在可扩张装置(例如，气囊)的涂覆之后，可扩张装置可以在升高的温度例如在约50摄氏度、约60摄氏度、约70摄氏度或约80度摄氏度下重新折叠约5分钟、约30分钟或约1小时，以达到隐蔽性。在一些变化形式中，气囊可以在减压和降温下在真空下重新折叠，同时对其内部空间施加真空以获得隐蔽性。可扩张装置的再折叠之后可以是装护套，包装在具有氩气、氮气或其它惰性气体的箔袋中，以及使用γ照射或电子束灭菌。
[0125]
在一些变化形式中，所述制造方法可以包括用等离子体清洁气囊表面和/或处理气囊，使气囊充气，用药物涂层制剂喷涂气囊，在室温或升高的温度下干燥气囊涂层，并如上所述重新折叠气囊。
[0126]
在其它变化形式中，所述制造方法可以包括用等离子体清洁气囊表面和/或处理气囊，使气囊充气，用药物涂层制剂喷涂气囊，将涂覆的气囊暴露于溶剂蒸气(溶剂蒸气退火)并如上所述重新折叠气囊。将这些制造过程概述在图2中。适合的溶剂蒸气可以包括但不限于水、丙酮、甲醇、乙醇、2
‑
丙醇、1
‑
丙醇、直链醇、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二甲亚砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二甲醚、乙醚、二丙醚、n
‑
甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、二氟甲烷、三氟甲、氟利昂、苯、甲苯、二甲苯、其共混物及其组合。优选的蒸气可以取决于许多变量，例如涂层的组成和可扩张装置的表面。在进一步的变化形式中，所述制造方法包括在室温下干燥气囊涂层并将涂覆的气囊暴露于溶剂蒸气。
[0127]
干燥条件和/或暴露于溶剂蒸气可影响涂层中的药物形态。例如，可以使用在涂覆期间和涂覆后使用的特定溶剂蒸气、溶剂蒸气暴露持续时间和/或干燥速率(例如较慢干
燥)来控制药物的结晶度。控制药物形态的能力可能是有用的，因为晶体药物形式典型地在组织中表现出更大的停留时间，并且当期望更长时间的药物递送时可能是有益的。在需要更短时间的药物递送的变化形式中，可以使用更快的干燥、更短的暴露于溶剂蒸气或特定的溶剂蒸气在涂层中提供更多的无定形药物。因此，在一些情况下，所述制造方法可以被定制以提供包括药物的晶型的涂层。在其它情况下，可以定制制造方法以提供包括药物的无定形形式的涂层。在另外的情况下，所述制造方法可以被定制以提供具有药物的晶体和无定形形式的混合物的涂层。例如，可以操作制造方法以提供包括约100％无定形药物、约5％
‑
约10％的晶体药物(和约90％
‑
约95％无定形药物)、约20％
‑
约25％晶体药物(约75％
‑
约80％无定形药物)、约50％晶体药物(和约50％无定形药物)或大于约50％晶体药物(小于50％无定形药物)的涂层。为了治疗鼻部或粘膜病症，对于涂层有用的是可以以晶体或无定形形式或晶体和无定形形式的组合提供糠酸莫米松。在一些变化形式中，约25％
‑
约75％的糠酸莫米松在药物涂层中以晶型提供。
[0128]
除了涂料制剂的特定成分之外，本文所述的制造方法可有助于在递送至治疗部位期间将药物的损失减少到最低限度，并且在充气和与组织接触时使药物递送最大化。
实施例
[0129]
实施例1：具有风干药物涂层的可扩张装置的制造
[0130]
用70％异丙醇清洁30mm顺应性80a气囊并风干。然后用氧等离子体处理气囊，然后用表1中列出的糠酸莫米松制剂喷雾。将该涂层在室温下干燥过夜。使用氮气完成后喷雾路径干燥。然后使用定制的打褶机将气囊重新折叠并热定型。给涂覆的气囊装护套并且在氮气气氛中包装，且用电子束照射灭菌。
[0131]
实施例2：在羊模型中风干的药物涂层中的药物的损失和释放
[0132]
使用刚性4mm内窥镜的将使用实施例1中所述的方法制备的药物涂覆的气囊通过绵羊鼻孔前进到下鼻甲，扩张5分钟，然后从鼻孔放气并取出。后续研究发现，膨胀之前发生小于10％的药物损失。残留在未充气气囊上的药物涂层追踪到鼻通道，并将其去除，溶解在乙腈中，并由hlpc量化药物的量。在这项研究中，超过约80％的药物在充气5分钟后被释放。
[0133]
实施例3：具有暴露于溶剂蒸气的药物涂层的可扩张装置的制造
[0134]
用70％异丙醇清洁30mm 80a顺应性气囊，并在烘箱中干燥。然后用氧等离子体处理气囊，并立即用表1中列出的糠酸莫米松制剂喷涂。用氮气进行喷雾后路径干燥。接下来，在室温下在用乙醇饱和的密闭室中通过溶剂蒸气退火(即暴露于溶剂蒸气)处理药物涂覆的气囊4小时。在溶剂蒸汽退火之后，使用定制的打褶机将气囊重新折叠并热定型。然后给涂覆的气囊装护套并在氮气气氛中包装，且通过电子束照射灭菌。
[0135]
实施例4：在羊模型中暴露于溶剂蒸气的药物涂层的药物吸收和血浆浓度
[0136]
使用刚性4mm内窥镜将使用实施例3中描述的方法制备的药物涂覆的气囊前进到绵羊上颌窦并扩张5分钟，然后从鼻孔放气并取出。7天后，处死动物，并且从上颌窦和周围组织获得组织样品。对组织样品进行的hplc研究发现上颌窦组织具有146ng/g(每克组织的纳克药物)的糠酸莫米他酸浓度，且上颌窦周围的组织具有55ng/g的糠酸莫米松浓度，这证明达到有效的药物水平。7天内也测量了糠酸莫米松的血浆浓度。参照下面的表3和图3，糠
酸莫米松(mf)血浆浓度较低，并且发现在7天的时间内从最初的低值下降。这项研究表明，使用药物涂覆的气囊可以实现药物的高局部组织(窦组织)浓度，同时使全身暴露的风险最小化。低全身暴露通常会降低患者经历递送药物的副作用的风险。
[0137]
表3
[0138]
天数mf血浆浓度(ng/ml)00.310.340.057＜0.01
[0139]
实施例5：使用溶剂蒸气退火提高药物结晶度
[0140]
用70％异丙醇清洁30mm 10a顺应性气囊并风干。然后用氧等离子体处理气囊，并立即用表1中列出的糠酸莫米松制剂喷涂。用氮气进行喷雾后干燥。接下来，在室温下在用乙醇饱和的密闭室中通过溶剂蒸气退火(即暴露于溶剂蒸气)处理药物涂覆的气囊2小时。溶剂蒸气退火前后药物涂层的显微镜检查发现暴露于乙醇蒸气后糠酸莫米松的结晶度提高。然后给涂覆的气囊装护套并在氮气气氛中包装且通过电子束照射灭菌。
[0141]
尽管为了清楚和理解的目的，通过示例和实施例的方式更为详细地描述了上述发明，但是显而易见的是，可以实施某些改变和变型，并且预期这些改变和变型落入待批权利要求的范围内。