双脱水己糖醇在化妆品制剂防腐中的用途的制作方法

本申请属于化妆品领域，更确切地属于抗菌和/或抑菌和/或杀菌和/或抗真菌的防腐剂领域，优选针对化妆品或皮肤病学制剂中存在的细菌和/或真菌菌株。优选地，提出了异山梨醇用于减少或消除人体皮肤微生物组或空气中存在的微生物污染对该制剂造成的降解影响的用途。异山梨醇单独使用或与已用于此目的的其他防腐剂结合使用。

背景技术

在Pilz等人的专利US9295626中，公开了一种通过使用基于异山梨醇单酯和/或二酯的杀菌化合物来保存化妆品、皮肤病学和药物的制剂的方法。该专利表明，异山梨醇对许多菌株的最低抑制浓度等于10％(表2，第27列)，尤其是在皮肤微生物组中可发现的以下菌株：巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)、白色念珠菌(Candida albicans)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。

Stoer等人的专利US999300还公开了异山梨醇衍生物(本文中为醚)的用途，特别是通过抑制包括痤疮丙酸杆菌(Propionobacterium acnes)在内的多种细菌菌株的生长，作为杀菌剂用于化妆品组合物防腐。

技术问题

人类皮肤由常驻的细菌菌群定植，这构成了皮肤微生物组。虽然该菌群通常是非致病性的，但也可能在一些异常情况下变得具有致病性。第一种异常情况是，通过与被污染的环境接触，皮肤微生物组被外部病原微生物污染。第二种异常情况是，构成皮肤微生物组的微生物之间的相互作用出现不平衡，这导致一种微生物增殖而损害其他微生物。这种增殖可以在大面积的皮肤上普遍进行，也可能是更局部的，例如在富含水和较温热的皮肤区域，或者例如面部或头皮上，因为存在该微生物的营养储备，例如位于头发或体毛根部腺体中的甘油三酯。除了对皮肤或个人的健康造成潜在的有害后果外，这些异常情况还会导致外观上，特别是视觉、触觉或嗅觉上的不适，这可能会损害个人的舒适感或形象，从而扰乱或破坏其社交生活。

化妆品或皮肤病学制剂通常采用密封容器进行无菌包装，密封容器设置有孔口，该产品通常通过机械作用经该孔口挤出，以被施用于人体。这种挤出操作系统地造成化妆品或皮肤病学产品与空气或人体接触，特别是与人体局部微生物组、主要是皮肤微生物组接触。这种接触会导致该化妆品或皮肤病学制剂被种类繁多的微生物(细菌、酵母菌、真菌)污染。这些微生物会在化妆品或皮肤病制剂中寻找有机营养素和水，从而以不可控的方式生长。需要避免这种微生物增殖，因为这些微生物具有潜在的致病性，并且可能通过它们的生长在较小程度上改变化妆品或皮肤病学制剂，特别是由于出现难闻气味或质地或感官特征改变，使其失活或使用感变差。

如今，消费者对天然产品的需求越来越大。根据本发明的用途通过提供使用至少双脱水己糖醇来满足该需求，因为双脱水己糖醇正是天然来源的分子，例如由源自谷物的淀粉生产而成。

具体实施方式

申请人出人意料地发现，非衍生的双脱水己糖醇、优选异山梨醇，对导致化妆品或皮肤病学制剂污染或理化特征下降的微生物菌株具有抗菌和/或杀菌和/或抑菌和/或抗真菌作用。

本发明更具体地涉及至少一种双脱水己糖醇在局部用化妆品或皮肤病学制剂中用于限制或防止人体皮肤微生物组的微生物的增殖的用途。

还提出了异山梨醇单独或与其他已知防腐剂结合，作为化妆品或皮肤病学制剂的防腐剂的用途。

双脱水己糖醇在化妆品制剂防腐中的用途

本发明涉及至少一种双脱水己糖醇在局部用化妆品或皮肤病学制剂中用于限制或防止人体皮肤微生物组或空气中存在的微生物的增殖的用途。

优选地，微生物选自细菌和真菌，并且优选是引起化妆品活性成分失活和/或出现难闻气味和/或化妆品或皮肤病学制剂质地改变的微生物。

根据一个优选的实施方案，双脱水己糖醇选自异山梨醇、异甘露醇、异艾杜醇，优选地为异山梨醇。

此外，在应用于化妆品或皮肤病学制剂中时，双脱水己糖醇在组合物中所占的重量百分比为0.1％至50％，优选为0.5％至25％，更优选为1％至25％，甚至更优选为2％至15％，并且特别优选为5％至9％。

在根据本发明用途的一种实施方式中，双脱水己糖醇是一种抗菌剂和/或杀菌剂和/或抑菌剂和/或抗真菌剂，并且可以减少或防止来自人类局部微生物组的细菌和/或真菌菌株在该化妆品或皮肤病学制剂中的生长。

优选地，细菌菌株选自丙酸杆菌属，优选地，该细菌菌株为痤疮丙酸杆菌(Propionobacterium acnes)；和/或细菌菌株选自棒状杆菌属，优选地，该细菌菌株为干燥棒状杆菌(Corynebacterium xerosis)；和/或细菌菌株选自葡萄球菌属，优选地，该细菌菌株为表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)；真菌菌株选自马拉色菌属，优选地，该真菌菌株为糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)。

在根据本发明用途的一种改型中，双脱水己糖醇与化妆品或皮肤病学制剂中常用的其他微生物灭杀剂结合使用，如酸、苯甲酸或山梨酸或丙酸的碱金属盐；或其他微生物灭杀剂，如苯氧乙醇或氯苯辛。

双脱水己糖醇

所讨论的水溶液可只含有一种双脱水己糖醇，也可以含有多种。这些双脱水己糖醇(1，4-3，6-双脱水己糖醇)是异山梨醇(1，4-3，6-双脱水山梨糖醇)、异甘露醇(1，4-3，6-双脱水甘露醇)、异艾杜醇(1，4-3，6-双脱水糖醇)以及这些产物中至少两种的混合物。优选地，水溶液只含一种双脱水己糖醇，即异山梨醇。

在此方面，申请人指出，通常在水的存在下合成双脱水己糖醇(或在它们的合成过程中产生水)：通过在该反应介质中回收该双脱水己糖醇，可立即得到根据本发明可用的双脱水己糖醇的呈水溶液形式的组合物。尤其可以根据上述专利申请EP 1287000和WO 03/043959中描述的方法获得双脱水己糖醇溶液。可以选择保留制备双脱水己糖醇过程中使用的全部或部分水，或完全去除水以获得固体形态的产物，通过简单的加水可将该产物恢复为水溶液，这构成了制备可根据本发明可用的双脱水己糖醇水溶液的另一种可实施方式。

申请人明确指出术语“1，4-3，6-双脱水己糖醇”不包括1，4-3，6-双脱水己糖醇的衍生物，尤其如1，4-3，6-双脱水己糖醇的醚或酯。

化妆品或皮肤病学制剂

申请人所述的“化妆品或皮肤病学制剂”是指与人类或动物皮肤接触的任何组合物。

根据本发明的化妆品或皮肤病学制剂包含至少一种双脱水己糖醇作为防腐活性剂，优选地选自异山梨醇、异甘露醇、异艾杜醇，优选异山梨醇。

根据一种优选实施方式，根据本发明的化妆品或皮肤病学制剂包含双脱水己糖醇的重量占0.1％至50％，优选0.5％至25％，更优选1％至25％，甚至更优选2％至15％，以及最优选5％至9％。

根据一种特别优选的实施方式，化妆品或皮肤病学制剂包含至少一种双脱水己糖醇，优选地选自异山梨醇、异甘露醇、异艾杜醇，优选异山梨醇，作为唯一的抗菌剂和/或杀菌剂和/或抑菌剂和/或抗真菌剂。

根据本发明的化妆品或皮肤病学制剂可以减少或消除由于微生物降解引起的化妆品活性成分失活，和/或减少或消除难闻气味的出现或该化妆品或皮肤病学制剂的质地改变。

化妆品制剂可以是护肤品、护发用品、化妆品或卫生用品。

在护肤品中，根据本发明的化妆品制剂可选自日霜、防晒霜、晒后霜、晒黑剂、面膜。在护发用品中，根据本发明的化妆品制剂优选选自洗发水、护发素(霜、面膜、乳液)、定型产品(喷雾、凝胶、蜡)、染色产品。在化妆品中，根据本发明的化妆品制剂优选选自粉底和眼影。在卫生用品中，根据本发明的化妆品制剂优选地选自洗涤凝胶、沐浴露、清洁或卸妆湿巾、水醇溶液或凝胶、香皂、除臭剂、止汗剂、身体喷雾剂。

实施例

异山梨醇对微生物菌株的影响的体外测评

在无菌条件下制备样品，并根据以下浓度将样品置于微孔板(2ml的孔)中。实施两个分析对照：

-对应于0.5％的阳性对照；

-由0.85％生理血清组成的阴性对照。

样品和对照品被三种细菌菌株感染，即S表皮葡萄球菌、干燥棒状杆菌和痤疮丙酸杆菌，每毫升菌落形成约1.43×10⁵至4.15×10⁵个单位，记为cfu/ml；以及被一种真菌菌株感染，即糠秕马拉色菌，大约1.50×10⁴至3.80×10⁴cfu/ml。感染后，通过抽吸-回流循环仔细混合样品，以确保微生物分布均匀。整体在22℃培养28天。

对于每种细菌菌株，在第24小时、第7天、第14天、第21天和第28天进行微生物种群的取样和计数。在培养基和指示脱氢酶活性的试剂存在的情况下，提取受感染的样品，然后在微量滴定板中连续稀释沉积，培养基为含0.85％氯化钠盐的盐水溶液，试剂为2，3，5-氯化三苯基四唑鎓(表示为TTC)。在以下几页中，列出了被测试微生物菌株在28天的研究期间的微生物种群进化结果。

取样时，每次取样的微生物种群测量根据以下微量滴定法进行。在250μL微量滴定板的96个孔中，通过扩散在180μL含有1.5％Tween 80(Sigma，参考号P1754)和TTC(Sigma，参考T8877)的Letheen肉汤(Difco，参考号268110)中10倍稀释20μL取样。微孔板在32.5℃培养48小时，通过其颜色由无色变为红色/粉红色可以监测到微生物的生长。指示生长率的最高稀释度倒数使得能够确定每次每种微生物的对数数值。

每次取样时实施的微生物种群测量，以菌落形成单位/毫升表示。

[表1]

24小时后，未观察到菌落形成菌株：异山梨醇使得整个接种物被杀死。异山梨醇是痤疮丙酸杆菌菌株的杀菌剂。

[表2]

24小时后，未观察到菌落形成菌株：异山梨醇使得整个接种物被杀死。异山梨醇是糠秕马拉色菌菌株的杀菌剂。

[表3]

24小时后，对于被测试的三种剂量，菌落形成的菌株数量至少减少了三个log10。7天后，不再有菌落形成菌株：异山梨醇是干燥棒状杆菌菌株的温和杀菌剂。

[表4]

24小时后，对于被测试的三种剂量，菌落形成的菌株的数量至少减少了两个log10。7天后，不再有菌落形成菌株：异山梨醇是表皮葡萄球菌菌株的弱杀菌剂。

本发明不限于上述实施例，还包括本行业技术人员在研究领域内涉略的全部变型例。