一种合成4-二氟甲氧基取代的香豆素化合物的方法与流程

一种合成4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物的方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物的合成新方法。


背景技术：

2.由于氟原子的独特性质，向有机化合物分子中引入氟原子或含氟基团后,其物理性质、化学性质以及生理性质(比如亲脂性、代谢稳定性、与靶标蛋白结合能力、细胞膜穿透性和生物可利用度)通常比其母体分子有明显的提升，因此该类基团被广泛用作结构改性的工具。二氟甲氧基(ocf2h)作为一类含氟结构单元广泛出现于药物分子、农药分子以及材料中。((a)smart,b.e.chem.rev.1996,96,1555
‑
1556.(b)murphy,a.r.；frechet,j.m.chem.rev.2007,107,1066.wang,j.；sanchez
‑
rosello,m.；acena,j.l.；del pozo,c.；sorochinsky,a.e.；fustero,s.；soloshonok,v.a.；liu,h.chem.rev.2014,114,2432
‑
2506.(c)kirsch,p.；bremer,m.angew.chem.,int.ed.2000,39,4216
‑
4235.)。同时，芳基二氟甲基醚在药物化学和药物发现中发挥着重要作用，因为二氟甲基能够作为甲醇(ch3oh)和巯基(sh)单元的生物异构体，也可以作为亲脂性氢键供体。例如：zardaverine(扎达维林)作为一种磷酸二酯酶(pde3/4)抑制剂，可用作抗哮喘药和支气管扩张药；pantoprazole(泮托拉唑)是一种质子泵抑制剂，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎和卓
‑
艾综合症；roflumilast罗氟司特作为磷酸二酯酶
‑
4(pde
‑
4)抑制剂，用于治疗严重copd患者支气管炎相关咳嗽和黏液过多的症状；garenoxacin(加雷沙星)作为喹诺酮类抗生素，正在被研究用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染；grn
‑
529作为代谢型谷氨酸受体
‑
5(mglur5)的负变构调节剂，目前正处于治疗儿童孤独症的临床试验阶段((a)marin,l.；colombo,p.；bebawy,m.；young,p.m.；traini,d.expert opin.drug deliv.2011,8,1205
‑
1220.(b)simon,w.a.；budingen,c.；fahr,s.；kinder,b.；koske,m.biochem.pharmacol.1991,42,347
‑
355.(c)rolston,k.v.i.；frisbee
‑
hume,s.；leblanc,b.m.；streeter,h.；ho,d.h.diagn.microbiol.infect.dis.2002,44,187
‑
194.(d)zhang,l.；balan,g.；barreiro,g.；boscoe,b.p.；chenard,l.k.；cianfrogna,j.；claffey,m.m.；chen,l.；coffman,k.j.；drozda,s.e.；dunetz,j.r.；fonseca,k.r.；galatsis,p.；grimwood,s.；lazzaro,j.t.；mancuso,j.y.；miller,e.l.；reese,m.r.；rogers,b.n.；sakurada,i.；skaddan,m.；smith,d.l.；stepan,a.f.；trapa,p.；tuttle,j.b.；verhoest,p.r.；walker,d.p.；wright,a.s.；zaleska,m.m.；zasadny,k.；shaffer,c.l.j.med.chem.2014,57,861
‑
877.)。
[0003][0004]
现如今文献报道中制备芳基二氟甲基醚的方法主要通过苯酚在强碱性条件下与原位生成的二氟卡宾的插入反应。目前二氟卡宾试剂主要分为三类：1)含有金属的二氟卡宾试剂，如me3sncf3、phhgcf3，这些试剂毒性较大，应用受到限制；2)通过亲核试剂或者碱引发产生
‑
cf2x，随后离去x
‑
释放二氟卡宾，这类试剂大部分可以认为是hcf2cl的衍生物，但是该类方法有一些局限性，如较高的反应温度，较长的反应时间，底物范围窄；3)加热即可产生二氟卡宾，如clcf2co2na,brcf2co2na通过加热脱羧后生成氯(溴)二氟甲基负离子，随后脱氯或溴释放二氟卡宾(ni,c.；hu,j.；synthesis.2014,842)；最近肖课题组发展了一类新型二氟卡宾试剂——二氟乙酸鏻内盐ph3p

cf2co2‑
(pdfa)，这种试剂的合成比较简单、操作方便、易于放大，能够在稍微加热的情况下释放二氟卡宾，相对于需要加入碱或添加剂才能分解的二氟卡宾试剂，反应体系更加干净(zhen,j.；cai,j.；lin,j.
‑
h.；guo,y.；xiao,j.
‑
c.chem.commun.2013,49,7513
‑
7515)。
[0005]
此外，作为一种广谱的结构骨架，香豆素是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中，特别是4
‑
位取代的香豆素类化合物被广泛应用于药物化学((a)naser
‑
hijazi,b.；stolze,b.；zanker,k.second proceedings of the international society of coumarin investigators；springer:berlin,1994.(b)santana,l.；uriarte,e.；roleira,f.；milhazes,n.；borges,f.curr.med.chem.2004,11,3239.(c)borges,f.；roleira,f.；milhazes,n.；santana,l.；uriarte,e.curr.med.chem.2005,12,887.(d)trost,b.m.；tost,f.j.am.chem.soc.1996,118,6305.)。为了组建具有潜在生物活性的含氟香豆素类骨架的小分子化合物库，我们发展了一种无需碱或添加剂的条件下，利用二氟乙酸鏻内盐ph3p

cf2co2‑
(pdfa)作为二氟卡宾试剂，通过其与4
‑
羟基香豆素的插入反应合成4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素类化合物的新方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种简便、高效获得4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素类化合物的方法。该制备方法步骤简单，原料价廉易得，无需无水无氧条件，而且不需要碱或添加其它添加剂，便于操作。
[0007]
本发明的方法进一步描述为，将二氟乙酸鏻内盐ph3p

cf2co2‑
和4
‑
羟基香豆素加入
到有机溶剂中，加热至60
–
70℃，反应2
–
5小时，后处理得到所述的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素类化合物；
[0008]
所述的二氟乙酸鏻内盐的结构如式(ii)所示：
[0009]
ph3p

cf2co2‑
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(ii)；
[0010]
所述的4
‑
羟基香豆素的结构如式(iii)所示：
[0011][0012]
所述的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物的结构如式(i)所示：
[0013][0014]
式(i)和式(iii)中，r为氢、c1‑4的烷基、c1‑4的烷氧基、芳基或卤素；
[0015]
r的取代位置可以位5
‑
、6
‑
、7
‑
、8
‑
位。
[0016]
反应式如下：
[0017][0018]
反应中可能是二氟乙酸鏻内盐在加热条件下脱羧，产生叶立德本ph3p

cf2‑
，该叶立德继续分解产生二氟卡宾，随后实现对4
‑
羟基香豆素o
‑
h键的插入反应，最终生成4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物。
[0019]
对发明所述的二氟乙酸鏻内盐和4
‑
羟基香豆素摩尔比优选为2
‑
3：1。
[0020]
本发明中，常见的有机溶剂都能使反应发生，但是反应效率差别较大，优选为非质子极性溶剂；作为优选，所述的有机溶剂为甲苯，dmf，nmp，乙腈，1，2
‑
二氯乙烷或者四氢呋喃，优选为四氢呋喃。反应浓度范围为0.1mmol/ml
‑
1mmol/ml,优选浓度为0.2mmol/ml
‑
0.4mmol/ml。
[0021]
作为优选，所述的反应温度范围为60
–
70℃。
[0022]
作为优选，所述的反应时间为2
–
5小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以使反应原料转化完全。
[0023]
本发明中，所述的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素类化合物；或者通过重结晶的手段也可以得到产物。
[0024]
本发明提供了一种以方便易得的二氟乙酸鏻内盐为二氟卡宾前体，其与简单的4
‑
羟基香豆素及其衍生物在不需要碱或其它添加剂的条件下，以中等到优秀的收率得到各种4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物的方法。本发明方法有反应条件温和，操作简便、底物适
用范围广，可适合较大规模制备等优点，可根据实际需要设计合成不同取代的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，实用性较强，而且此类化合物骨架具有广谱的生物活性，在新药研发中具有非常好的应用前景。
具体实施方式
[0025]
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但并不限制本发明的内容。
[0026]
实施例1
[0027][0028]
将二氟乙酸鏻内盐(2.0
‑
3.0当量)加入4
‑
羟基香豆素(1.0当量)的四氢呋喃溶液中，并于60
–
70℃温度下搅拌2
–
5小时，tlc监测结束；过滤，浓缩，硅胶拌样，经柱层析分离得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，白色固体，收率达87％。
[0029]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.63(ddd,j＝8.7,7.3,1.6hz,1h),7.37
–
7.32(m,2h),6.83(t,j＝71.2hz,1h),5.98(t,j＝1.3hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.96,158.91(t,j＝3.2hz),153.46,133.36,124.49,122.96,116.95,114.41(t,j＝265.8hz),114.01,96.36.
[0030]
实施例2
[0031][0032]
将二氟乙酸鏻内盐(2.0
‑
3.0当量)加入6
‑
甲基
‑4‑
羟基香豆素(1.0当量)的四氢呋喃溶液中，并于60
–
70℃温度下搅拌2
–
5小时，tlc监测结束；过滤，浓缩，硅胶拌样，经柱层析分离得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，白色固体，收率达86％。
[0033]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝2.1hz,1h),7.42(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),6.83(t,j＝71.3hz,1h),5.94(s,1h),2.43(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.20,158.94(t,j＝3.2hz),151.60,134.39,134.35,122.54,116.66,114.42(t,j＝265.4hz),113.61,96.16,20.81.
[0034]
实施例3
[0035][0036]
将二氟乙酸鏻内盐(2.0
‑
3.0当量)加入6
‑
甲氧基
‑4‑
羟基香豆素(1.0当量)的四氢呋喃溶液中，并于60
–
70℃温度下搅拌2
–
5小时，tlc监测结束；过滤，浓缩，硅胶拌样，经柱层析分离得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，白色固体，收率达85％。
[0037]
h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30
–
7.27(m,1h),7.21
–
7.17(m,2h),6.83(t,j＝71.2hz,1h),5.97(s,1h),3.87(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.16,158.71,156.22,147.94,121.54,118.14,114.43(t,j＝264.6hz),,114.30,104.64,96.55,55.90.
[0038]
实施例4
[0039][0040]
将二氟乙酸鏻内盐(2.0
‑
3.0当量)加入6
‑
氟
‑4‑
羟基香豆素(1.0当量)的四氢呋喃溶液中，并于60
–
70℃温度下搅拌2
–
5小时，tlc监测结束；过滤，浓缩，硅胶拌样，经柱层析分离得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，白色固体，收率达93％。
[0041]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(dd,j＝8.0,2.1hz,1h),7.37
–
7.34(m,2h),6.83(t,j＝70.9hz,1h),6.04(s,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.29(d,j＝51.3hz),157.99,157.59,149.61,120.95(d,j＝24.5hz),118.72(d,j＝8.4hz),114.97(d,j＝9.2hz),114.35(t,j＝265.9hz),108.91(d,j＝26.0hz),97.31.
[0042]
实施例5
[0043][0044]
将二氟乙酸鏻内盐(2.0
‑
3.0当量)加入6
‑
氯
‑4‑
羟基香豆素(1.0当量)的四氢呋喃溶液中，并于60
–
70℃温度下搅拌2
–
5小时，tlc监测结束；过滤，浓缩，硅胶拌样，经柱层析分离得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，白色固体，收率达89％。
[0045]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝2.5hz,1h),7.57(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.31(d,j＝8.8hz,1h),6.82(t,j＝70.8hz,1h),6.02(d,j＝1.6hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.27,157.71,151.83,133.39,130.20,122.59,118.47,115.16,114.34(t,j＝266.1hz),97.29.
[0046]
实施例6
[0047][0048]
将二氟乙酸鏻内盐(2.0
‑
3.0当量)加入6
‑
溴
‑4‑
羟基香豆素(1.0当量)的四氢呋喃溶液中，并于60
–
70℃温度下搅拌2
–
5小时，tlc监测结束；过滤，浓缩，硅胶拌样，经柱层析分离得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，白色固体，收率达95％。
[0049]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝2.3hz,1h),7.71(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),7.25(d,j＝8.9hz,1h),6.82(t,j＝70.8hz,1h),6.01(t,j＝1.3hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.20,157.60,152.30,136.22,125.60,118.72,117.38,115.57,114.33(t,j＝266.0hz),97.27.
[0050]
实施例7
[0051]
[0052]
将二氟乙酸鏻内盐(2.0
‑
3.0当量)加入7
‑
甲氧基
‑4‑
羟基香豆素(1.0当量)的四氢呋喃溶液中，并于60
–
70℃温度下搅拌2
–
5小时，tlc监测结束；过滤，浓缩，硅胶拌样，经柱层析分离得到相应的4
‑
二氟甲氧基取代的香豆素化合物，白色固体，收率达81％。
[0053]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.9hz,1h),6.89(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),6.83(d,j＝2.4hz,1h),6.79(t,j＝71.4hz,1h),5.80(t,j＝1.2hz,1h),3.89(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.02,161.55,159.40,155.46,124.07,114.40(t,j＝264.1hz),112.84,107.18,100.73,93.36,55.86.