雌激素受体降解PROTAC的制作方法

雌激素受体降解protac
技术领域
1.已经发现本说明书的化合物具有强力抗肿瘤活性，可用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。本说明书的化合物最少通过充当蛋白水解靶向嵌合体(protac)以选择性降解雌激素受体α来提供抗肿瘤作用。例如，本说明书的化合物可以经由降解在许多不同乳腺癌细胞系(例如针对mcf
‑
7、cama
‑
1和/或bt474乳腺癌细胞系)中的雌激素受体的能力来展示抗肿瘤活性。此类化合物可以预期更适用作治疗剂，特别是适用于治疗癌症。本说明书还涉及参与制备所述化合物的方法和中间体化合物，并且涉及含有所述化合物的药物组合物。


背景技术：

2.雌激素受体α(erα、esr1、nr3a)和雌激素受体β(erβ、esr2、nr3b)是类固醇激素受体，这些类固醇激素受体是大细胞核受体家族的成员。erα在结构上类似于所有细胞核受体，是由六个功能结构域(命名为a
‑
f)构成的(dahlman
‑
wright等人,pharmacol.rev.[药理学评论],2006,58:773
‑
781)，并且被分类为配体依赖性转录因子，因为在其与特异性配体(雌性类固醇激素17b雌二醇)缔合之后，该复合物结合至命名为雌激素受体元件(ere)的基因组序列中，并且与共调控因子相互作用来调节靶基因的转录。erα基因位于6q25.1上并且编码595aa蛋白，并且由于替代性剪接和翻译起始位点，可以产生多种同种型。除了dna结合结构域(结构域c)和配体结合结构域(结构域e)，该受体还含有n末端(a/b)结构域、连接c和e结构域的铰链(d)结构域以及c末端延伸(f结构域)。虽然erα和erβ的c和e结构域是相当保守的(分别为96％和55％氨基酸同一性)，但a/b、d和f结构域的保守性差(低于30％氨基酸同一性)。这两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，并且此外在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中起作用。er的基因组作用发生在细胞的核中，此时该受体直接地(直接激活或经典途径)或间接地(间接激活或非经典途径)结合ere。在不存在配体的情况下，er与热休克蛋白hsp90和hsp70缔合，并且该缔合的分子伴侣机制稳定配体结合结构域(lbd)，使得其可接近配体。配体化的er从热休克蛋白中解离，导致受体构象变化，从而允许二聚化、dna结合、与共激活因子或共阻抑因子相互作用并调节靶基因表达。在非经典途径中，ap
‑
1和sp
‑
1是被受体的两种同种型所使用以调节基因表达的替代性调控dna序列。在这个实例中，er不直接与dna相互作用，但通过与其他dna结合的转录因子例如c
‑
jun或c
‑
fos相缔合(kushner等人,pure applied chemistry[纯粹与应用化学]2003,75:1757
‑
1769)。er影响基因转录的精确机制了解很少，但似乎由dna结合的受体募集的多种细胞核因子介导。共调控因子的募集主要是由两个蛋白表面af2和af1介导的，af2和af1分别位于e
‑
结构域和a/b结构域中。af1是由生长因子调控的并且其活性取决于细胞和启动子环境，然而af2完全依赖于配体结合活性。虽然两个结构域可以独立地发挥作用，但最大er转录活性是通过经由两个结构域的协同相互作用实现的(tzukerman等人,mol.endocrinology[分子内分泌学],1994,8:21
‑
30)。虽然er被认为是转录因子，但它们还可以通过非基因组机制发挥作用，如通过在雌二醇施用之后在对于基因组作用被认为太快的时标中在组织中的快速er作用所
证明的。负责雌激素快速作用的受体是相同的核er还是不同的g蛋白偶联类固醇受体是仍不清楚的(warner等人,steroids[类固醇]2006 71:91
‑
95)，但已经鉴定出越来越多的雌二醇诱导的途径，例如mapk/erk途径和内皮氧化氮合酶的激活和pi3k/akt途径。除了配体依赖性途径，erα还已经显示通过af
‑
1具有配体独立性活性，af
‑
1通过生长因子信号传导例如胰岛素样生长因子1(igf
‑
1)和表皮生长因子(egf)与mapk的刺激相关联。af
‑
1的活性依赖于ser118的磷酸化并且er与生长因子信号传导之间的交互作用的实例是通过mapk响应于生长因子如igf
‑
1和egf的ser118的磷酸化(kato等人,science[科学],1995,270:1491
‑
1494)。
[0003]
大量的在结构上不同的化合物已经显示结合至er。一些化合物如内源性配体雌二醇充当受体激动剂，然而其他竞争性地抑制雌二醇结合并且充当受体拮抗剂。这些化合物可以被分成2种类别，这取决于它们的功能效应。选择性雌激素受体调节剂(serm)如它莫西芬具有充当受体激动剂和拮抗剂两者的能力，取决于细胞和启动子环境以及靶向的er同种型。例如它莫西芬在乳腺中充当拮抗剂，但在骨、心血管系统和子宫中充当部分激动剂。所有serm似乎充当af2拮抗剂并且通过af1衍生其部分激动剂特征。第二组(以氟维司群作为实例)被分类为完全拮抗剂，并且经由af1和af2结构域的完全抑制通过在针对化合物结合的配体结合结构域(lbd)中诱导独特构象变化(其导致螺旋12与lbd的其余部分之间的相互作用完全消除，从而阻断辅因子募集)能够阻断雌激素活性(wakeling等人,cancer res.[癌症研究],1991,51:3867
‑
3873；pike等人,structure[结构],2001,9:145
‑
153)。
[0004]
erα的细胞内水平在雌二醇的存在下通过泛素/蛋白酶体(ub/26s)途径来下调。配体化的erα的聚泛素化通过至少三种酶来催化；经泛素激活酶e1激活的泛素通过e3泛素连接酶经由异肽键与具有赖氨酸残基的e2缀合酶缀合，并且然后聚泛素化的erα被导向蛋白酶体用于降解。虽然er依赖性转录调节和er的蛋白酶体介导的降解是相关的(lonard等人,mol.cell[分子细胞],2000 5:939
‑
948)，但转录本身不是erα降解所必需的，并且转录起始复合物的组装足以靶向erα用于细胞核蛋白酶体的降解。此雌二醇诱导的降解过程被认为对其响应于细胞增殖、分化和代谢的要求而快速激活转录的能力是必需的(stenoien等人,mol.cellbiol.[分子细胞生物学],2001,21:4404
‑
4412)。氟维司群还被分类为选择性雌激素受体降解剂(serd)，它是也可以经由26s蛋白酶体途径诱导erα的快速下调的拮抗剂的子集。相反，serm如它莫西芬可以增加erα水平，虽然对转录的作用类似于针对serd所见到的。
[0005]
protac是含有通过接头连接在一起的两个小分子结合部分的异双官能分子。小分子配体之一被设计成以高亲和力结合至细胞内的靶蛋白，而另一个配体能够以高亲和力结合至e3连接酶。在细胞中，protac找出感兴趣的靶蛋白并且选择性结合至该蛋白。protac然后将特异性e3连接酶募集到靶蛋白以与保持紧密靠近的靶蛋白和e3连接酶形成三元复合物。e3连接酶然后将e2缀合酶募集到三元复合物。e2然后能够使靶蛋白泛素化，从而标记该蛋白上的可用赖氨酸残基，并且然后从三元复合物解离。e3然后可以募集另外的e2分子，使得靶蛋白聚泛素化，从而标记通过细胞蛋白酶体机制进行潜在降解的靶蛋白。protac然后能够与靶蛋白解离并开启另一个催化循环。聚泛素化靶蛋白然后被蛋白酶体识别并降解。在此，靶向er以用于降解的指定protac含有接头一端处的er配体部分和另一端处的e3连接酶(如cereblon，crbn)配体。在细胞中，er protac将crbn e3连接酶选择性募集到er并且导致通过ub/26s系统降解er。
[0006]
大约70％的乳腺癌表达er和/或孕酮受体，意味着在生长方面这些肿瘤细胞依赖激素。其他癌症如卵巢癌和子宫内膜癌也被认为在生长方面依赖于erα信号传导。用于此类患者的疗法可通过以下来抑制er信号传导：拮抗配体与er的结合，例如用于在绝经期前和绝经期后两种情况下治疗早期和晚期er阳性乳腺癌的它莫西芬；拮抗和下调erα，例如用于在尽管用它莫西芬或芳香酶抑制剂疗法但仍有进展的女性中治疗乳腺癌的氟维司群；或者阻断雌激素合成，例如用于治疗早期和晚期er阳性乳腺癌的芳香酶抑制剂。尽管这些疗法对乳腺癌治疗具有极其积极影响，但肿瘤表达er的相当大数目的患者展示对存在的er疗法的从头(de novo)抗性或对这些疗法随着时间发展的抗性。已经描述了几种不同机制来解释对第一次它莫西芬疗法的抗性，其主要涉及它莫西芬从充当拮抗剂向充当激动剂的转变，这是通过某些辅因子更低亲和力地结合至通过这些辅因子的过度表达被偏置(off
‑
set)的它莫西芬
‑
erα复合物，或通过第二位点的形成，这些第二位点促使它莫西芬
‑
erα复合物与通常不结合至该复合物的辅因子的相互作用。由于表达驱动它莫西芬
‑
erα活性的特定辅因子的细胞的过度生长，抗性可能因此出现。还有可能其他生长因子信号传导途径直接激活该er受体或共激活因子，以驱动独立于配体信号传导的细胞增殖。
[0007]
最近，在esr1中的突变已经在转移性er阳性患者衍生的肿瘤样品和患者衍生的异种移植模型(pdx)中在从17％
‑
25％变化的频率下被鉴定为可能的抗性机制。这些突变在导致突变功能蛋白的配体结合结构域中是主要地，但非排他性地；氨基酸变化的实例包括ser463pro、val543glu、leu536arg、tyr537ser、tyr537asn和asp538gly，其中在氨基酸537和538处的变化构成大多数当前描述的变化。这些突变先前在癌症基因组图谱数据库(cancer genome atlas database)中表征的原发性乳腺样品的基因组中未检测到。在对于er表达阳性的390个原发性乳腺癌样品中，在esr1中没有检测到单突变(cancer genome atlas network[癌症基因组图谱网络],2012nature[自然]490:61
‑
70)。这些配体结合结构域突变被认为已经发展为对芳香酶抑制剂内分泌疗法的抗性响应，因为在不存在雌二醇的情况下，这些突变型受体显示出基本的转录活性。在氨基酸537和538处突变的er的晶体结构显示两种突变体都有利于er的激动剂构象，这是通过改变螺旋12的位置以允许共激活因子募集并且由此模拟激动剂激活的野生型er。公开数据已经显示内分泌疗法如它莫西芬和氟维司群仍然可以结合至er突变体并且在某种程度上抑制转录激活，并且氟维司群能够降解try537ser，但可能需要更高剂量用于完全受体抑制(toy等人,nat.genetics[自然遗传学]2013,45:1439
‑
1445；robinson等人,nat.genetics[自然遗传学]2013,45:144601451；li,s.等人cell rep.[细胞报告]2013,4,1116
‑
1130)。因此可行的是某些具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐(如下文所述)将能够拮抗突变型er，尽管在此时期未知esr1突变是否与改变的临床结果相关联。
[0008]
不管发生哪种抗性机制或机制的组合，许多机制仍依赖于er依赖性活性并且受体的拮抗或降解提供一种抑制erα的方式。因此一直需要选择性降解雌激素受体α的疗法。


技术实现要素：

[0009]
已发现本说明书的化合物通过诱导er降解或最少充当er拮抗剂来提供抗肿瘤作用。本文所述的化合物可以提供与氟维司群相比更大的er降解并且还可以提供与口服serd相比更大的er降解。本说明书的化合物可以预期适用作治疗剂，特别是适用于治疗癌症。
[0010]
本说明书涉及选择性降解雌激素受体并且具有抗癌活性的某些化合物及其药学上可接受的盐。本说明书还涉及所述化合物及其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的方法中，例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及参与制备所述化合物的方法和中间体化合物，并且涉及含有所述化合物的药物组合物。
[0011]
根据本说明书的一个方面，提供了一种具有式(i)的化合物：
[0012][0013]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]
a和g独立地是cr5或n；
[0015]
d和e独立地是ch或n；
[0016]
r1是h；
[0017]
r2是h；
[0018]
或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；
[0019]
r3是h或ome；
[0020]
r4是h或ome；
[0021]
r5独立地选自h、f、cl、cn、me或ome；
[0022]
r6是h、me或f；
[0023]
r7是h、me或f；
[0024]
或者r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷基环；
[0025]
r8是h、me、f、ch2f、chf2、cf3、cn、ch2cn、ch2ome、ch2oh、c(o)oh、c(o)ome或so2me；
[0026]
接头是任选取代的连接部分，该连接部分包含长度为6至15个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自o、n和s的杂原子替代。
[0027]
本说明书还部分地描述了药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0028]
本说明书还部分地描述了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
[0029]
本说明书还部分地描述了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
[0030]
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向该温血动物施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
[0031]
本披露内容的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本披露内容不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
[0032]
在第一方面，提供了一种具有式(i)的化合物：
[0033][0034]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0035]
a和g独立地是cr5或n；
[0036]
d和e独立地是ch或n；
[0037]
r1是h；
[0038]
r2是h；
[0039]
或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；
[0040]
r3是h或ome；
[0041]
r4是h或ome；
[0042]
r5独立地选自h、f、cl、cn、me或ome；
[0043]
r6是h、me或f；
[0044]
r7是h、me或f；
[0045]
或者r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷基环；
[0046]
r8是h、me、f、ch2f、chf2、cf3、cn、ch2cn、ch2ome、ch2oh、c(o)oh、c(o)ome或so2me；
[0047]
接头是任选取代的连接部分，该连接部分包含长度为6至15个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自o、n和s的杂原子替代。
[0048]
当接头包含环状链，即接头含有环时，接头链的长度是基于该环周围的最短路径来计算的。例如，如果接头含有基团则此基团为该链长度贡献3个原子，因为这是该环周围的最短路径。
[0049]
如本文所用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链和支链饱和烃基。
[0050]
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有指定碳原子数的直链和支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。
[0051]
在某些实施例中，亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元可以任选地独立地被
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
、
‑
nme
‑
、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基替代。在此类实施例中，应当理解的是，亚烷基
链不含缩醛、过氧化物、氨基缩醛或偶氮基团，例如，在每个氧和/或氮原子之间存在至少两个亚甲基基团。
[0052]
如本文所用，术语“支链的”意指该支链中的碳原子总数不多于4个。支链亚烷基的实例包括
‑
c2h4c(ch3)2c2h4och2‑
(其在支链中具有两个碳原子)和
‑
ch(ch3)
‑
(其在支链中具有一个碳原子)。
[0053]
在本说明书中，如在术语中所使用的前缀c
x
‑
y
如“c
x
‑
y
亚烷基”等(其中x和y是整数)表示在该基团中存在的碳原子的数值范围。合适的c1‑3亚烷基基团的实例例如包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
[0054]
如本文所用，术语“环烷基”是指非芳族单环或双环碳环。术语“c4‑
10
环烷基”是指包含4至10个碳原子的任何此类环烷基基团。在一个实施例中，环烷基是双环碳环。术语“c3‑6环烷基”是指包含3至6个碳原子的任何此类环烷基基团。在一个实施例中，环烷基是单环碳环。合适的环烷基基团的实例包括环丁基。
[0055]
如本文所用，除非另外说明，否则术语“杂环烷基”是指包含一个、两个或三个选自n、o或s的杂原子，例如一个或两个选自n、o或s的杂原子的非芳族单环或双环；或其n
‑
氧化物、或其s
‑
氧化物或s
‑
二氧化物。术语“单环杂环烷基”是指含有3至5个碳原子和一个或两个独立地选自n、o或s的杂原子的单环杂环烷基基团；或其n
‑
氧化物、或其s
‑
氧化物或s
‑
二氧化物。合适的单环杂环烷基基团的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基和哌嗪基。如本文所用，术语“双环杂环烷基”是指含有5至9个碳原子和一个、两个或三个独立地选自n、o或s的杂原子，例如一个或两个独立地选自n、o或s的杂原子的双环杂环烷基基团；或其n
‑
氧化物、或其s
‑
氧化物或s
‑
二氧化物。双环杂环烷基可以是螺环的、稠合的或桥接的。在一个实施例中，双环杂环烷基是螺环的。为避免疑义，在杂环烷基基团上的取代基可以经由碳原子或杂原子连接。合适的双环杂环烷基基团的实例包括3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基、3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基、2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基、2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基、7
‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、2
‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑1‑
基和3
‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基。任何杂环烷基任选地带有1个或2个氧代取代基。此类杂环烷基的实例包括2
‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基和3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基。
[0056]
如本文所用，术语“芳基”是指不含杂原子的6元单环芳族环。芳基包括苯基。
[0057]
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环或双环杂芳基。如本文所用，术语“单环杂芳基”是指含有至少一个选自o、s或n的杂原子的5或6元芳族单环系统，并且包括其中存在芳族互变异构体的6元环。如本文所用，术语“双环杂芳基”是指包含与第二芳族环稠合以形成6,5
‑
或6,6
‑
环系统的第一芳族环的双环基团，其中双环基团中的至少一个环含有至少一个选自o、s或n的杂原子。
[0058]
为进一步避免生疑，在本说明书的式中使用或表示不同基团之间的附接点。
[0059]
表示为以下的式(i)的一部分：
[0060]
即接头的左侧在本文中也可称为“er结合剂”。
[0061]
表示为以下的式(i)的一部分：
[0062]
即接头的右侧在本文中也可称为“e3连接酶弹头”。
[0063]
在使用术语“任选地”时，意指随后的特征可以发生或可以不发生。因此，使用术语“任选地”包括特征存在的情况、以及还有特征不存在的情况。例如，“任选地被f取代”的基团包括具有和不具有f取代基的基团。
[0064]
术语“取代的”意指在指定基团上的一个或多个氢(例如一个或两个氢，或可替代地一个氢)被一个或多个指示的取代基(例如一个或两个取代基，或可替代地一个取代基)替代，其条件是带有取代基的任何一个或多个原子保持允许的化合价。取代基组合仅涵盖稳定的化合物以及稳定的合成中间体。“稳定的”是指相关的化合物或中间体足够稳固以便分离并且具有作为合成中间体或作为具有潜在治疗效用的试剂的效用。如果基团未被描述为“被取代的”或“任选地被取代的”，则应视为未被取代的(即，在指定基团上的氢都尚未被替代)。
[0065]
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use[药用盐手册：特性、选择和使用],p.h.stahl和c.g.wermuth编著，weinheim/z
ü
rich:wiley
‑
vch/vhca[魏因海姆/苏黎世：威利
‑
vch/vhca出版社],2002。
[0066]
具有式(i)的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如，在向所述人体或动物体施用具有式(i)的化合物之后，在该人体或动物体内所形成的盐。
[0067]
另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如，如权利要求1所述的实施例)，其条件是一个或多个具体实例(例如一个、两个或三个具体实例)被单独地放弃，该实例选自由以下组成的组：实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40和41。
[0068]
另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如，如权利要求1所述的实施例)，其条件是一个或多个具体实例(例如一个、两个或三个具体实例)被单独地放弃，该实例选自由以下组成的组：实例1、2、3、4和5。
[0069]
式(i)中的可变基团的一些值如下。
[0070]
在一个实施例中，a是cr5。
[0071]
在一个实施例中，g是cr5。
[0072]
在一个实施例中，a是cr5且g是cr5。
[0073]
在一个实施例中，a是cr5且g是n。
[0074]
在一个实施例中，a是n且g是cr5。
[0075]
在一个实施例中，r5独立地选自h、f、cl、cn、me或ome。
[0076]
在一实施例中，r5独立地是h或f。
[0077]
在一个实施例中，r5是h。
[0078]
在一个实施例中，r5是f。
[0079]
在一个实施例中，a是cr5且r5是h、f、cl、cn、me或ome。
[0080]
在一个实施例中，a是cr5且r5是h或f。
[0081]
在一个实施例中，g是cr5且r5是h、f、cl、cn、me或ome。
[0082]
在一个实施例中，g是cr5且r5是h或f。
[0083]
在一个实施例中，g是n。
[0084]
在一个实施例中，a是ch且g是ch。
[0085]
在一个实施例中，a是cf且g是cf。
[0086]
在一个实施例中，a是n且g是cf。
[0087]
在一个实施例中，a是n且g是ch。
[0088]
在一个实施例中，a是cf且g是n。
[0089]
在一个实施例中，a是ch且g是n。
[0090]
在一个实施例中，d是ch。
[0091]
在一个实施例中，e是ch。
[0092]
在一个实施例中，d和e都是ch。
[0093]
在一个实施例中，d和e都是n。
[0094]
在一个实施例中，a和g都是cf且d和e都是ch，或a和g都是ch且d和e都是n，或a是ch且g是n且d和e都是ch。
[0095]
在一个实施例中，a和g都是cf且d和e都是ch，或a和g都是ch且d和e都是n。
[0096]
在一个实施例中，部分：
[0097]
选自由以下组成的组：
[0098][0099]
在一个实施例中，部分：
[0100]
选自由以下组成的组：
[0101]
在一个实施例中，部分：
[0102]
选自由以下组成的组：
[0103]
在一个实施例中，r1是h。
[0104]
在一个实施例中，r2是h。
[0105]
在另一个实施例中，r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基。
[0106]
在一个实施例中，r3是h。
[0107]
在另一个实施例中，r3是ome。
[0108]
在一个实施例中，r4是h。
[0109]
在另一个实施例中，r4是ome。
[0110]
在一个实施例中，r3或r4中的一个是ome且另一个是h。
[0111]
在一个实施例中，r4是ome且r3是h。
[0112]
在一个实施例中，r6是h。在一个实施例中，r6是me。在另一个实施例中，r6是f。
[0113]
在一个实施例中，r7是h。在一个实施例中，r7是me。在另一个实施例中，r7是f。
[0114]
在一个实施例中，r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环。
[0115]
在一个实施例中，r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环。
[0116]
在一个实施例中，r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环。
[0117]
在一个实施例中，r8表示h、me、f、ch2f、chf2、cf3、cn、ch2cn、ch2ome、ch2oh、c(o)oh、c(o)ome或so2me。在一个实施例中，r8选自h、me、f、c(o)oh和c(o)ome。在一个实施例中，r8是h。在另一个实施例中，r8是me。在另一个实施例中，r8是f。在另一个实施例中，r8是ch2f。在另一个实施例中，r8是chf2。在另一个实施例中，r8是cf3。在另一个实施例中，r8是cn。在另一个实施例中，r8是ch2cn。在另一个实施例中，r8是ch2ome。在另一个实施例中，r8是ch2oh。在另一个实施例中，r8是c(o)oh。在另一个实施例中，r8是c(o)ome。在另一个实施例中，r8是so2me。
[0118]
在一个实施例中，r6、r7和r8各自表示f。在另一个实施例中，r6和r7各自表示h且r8表示f。
[0119]
在一个实施例中，基团
‑
ch2‑
c(r6)(r7)(r8)选自由以下组成的组：
[0120][0121]
在一个实施例中，基团
‑
ch2‑
c(r6)(r7)(r8)选自由以下组成的组：
[0122][0123]
在一个实施例中，基团
‑
ch2‑
c(r6)(r7)(r8)选自由以下组成的组：
[0124]
在一个实施例中，接头是任选取代的连接部分，该连接部分包含长度为6至15个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至4个任选地被独立地选自o和n的杂原子替代。
[0125]
在一个实施例中，接头是任选取代的连接部分，该连接部分包含长度为6至12个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至4个任选地被独立地选自o、n和s的杂原子替代。
[0126]
在一个实施例中，接头是任选取代的连接部分，该连接部分包含长度为6至12个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至4个任选地被独立地选自o和n的杂原子替代。
[0127]
在一个实施例中，接头任选地被氧代取代以在该接头内形成羰基基团，即，接头中的碳原子的两个氢被单个氧代(＝o)替代。
[0128]
在一个实施例中，接头的链是非支链、环状、饱和链。
[0129]
在一个实施例中，接头是c3‑
14
亚烷基链，其中亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元独立地任选地被独立地选自
‑
c(o)
‑
、
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
、
‑
nme
‑
、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团替代。
[0130]
在一个实施例中，接头是c3‑
14
亚烷基链，其中亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元独
立地任选地被独立地选自
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
、
‑
nme
‑
、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团替代。
[0131]
在一个实施例中，亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元任选地被独立地选自
‑
o
‑
、
‑
nme
‑
、环烷基和杂环烷基的基团替代。
[0132]
在一个实施例中，c3‑
14
亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元独立地任选地被选自
‑
o
‑
、环烷基和杂环烷基的基团替代。
[0133]
在一个实施例中，c3‑
14
亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元独立地任选地被选自
‑
o
‑
和杂环烷基的基团替代。
[0134]
在一个实施例中，c3‑
14
亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元独立地任选地被选自
‑
o
‑
、
‑
nme
‑
、环烷基和含氮的杂环烷基基团的基团替代。
[0135]
任何杂环烷基任选地带有1个或2个(例如1个)氧代取代基。
[0136]
在一个实施例中，接头是c3‑7亚烷基链。
[0137]
在一个实施例中，接头是非支链亚烷基链。
[0138]
在一个实施例中，接头是支链亚烷基链。
[0139]
在另一个实施例中，接头是非支链c3‑7亚烷基链。
[0140]
在另一个实施例中，接头是支链c3‑7亚烷基链。
[0141]
在一个实施例中，c3‑
14
亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元独立地任选地被选自
‑
o
‑
和含氮的杂环烷基基团的基团替代。
[0142]
在一个实施例中，不多于三个
‑
ch2‑
单元被含氮的杂环烷基基团替代。
[0143]
在一个实施例中，接头由
‑
x
‑
[w]
p
‑
het1‑
部分表示，其中：
[0144]
x选自由
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c(o)
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
het2‑
c(o)
‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烯基、
‑
o
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基
‑
和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑6亚烷基组成的组，其中亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元独立地被
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
或
‑
nme
‑
替代；
[0145]
w选自
‑
het3‑
c1‑6亚烷基；
[0146]
het1是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0147]
het2是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0148]
het3是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0149]
cyc是c3‑6环烷基；
[0150]
p是0或1；
[0151]
其中杂环烷基任选地被1个或2个氧代取代基取代。
[0152]
接头的het1部分直接附接至e3连接酶弹头，且接头的x部分直接附接至er结合剂。当p是0时，接头的x部分内的亚烷基基团直接附接至het1，且当p是1时，接头的x部分内的亚烷基基团直接附接至w。
[0153]
在一个实施例中，e3连接酶弹头是经由het1中的氮原子附接的。
[0154]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c(o)
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基、
‑
o
‑
het2‑
c1‑6亚烷基和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑6亚烷基。
[0155]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基、
‑
o
‑
het2‑
c1‑6亚烷基和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑6亚烷基。
[0156]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基、
‑
o
‑
het2‑
c1‑3亚烷基和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑3亚烷基。
[0157]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
亚甲基，x是
‑
het2‑
亚乙基、
‑
het2‑
亚丙基、亚己基、
‑
o
‑
亚戊基、
‑
c(o)
‑
het2‑
亚甲基、
‑
het2‑
o
‑
亚乙基、
‑
het2‑
o
‑
亚乙基、
‑
het2‑
ch2n(me)
‑
、
‑
het2‑
(ch2)2n(me)
‑
、
‑
het2‑
ch(me)
‑
、
‑
o
‑
cyc
‑
亚乙基、
‑
o
‑
cyc
‑
亚乙基和
‑
o
‑
het2‑
亚甲基。
[0158]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
亚甲基、
‑
het2‑
亚乙基、
‑
het2‑
亚丙基、
‑
het2‑
o
‑
亚乙基、
‑
het2‑
o
‑
亚丙基、
‑
o
‑
亚戊基、
‑
het2‑
ch2n(me)
‑
、
‑
o
‑
cyc
‑
亚乙基、
‑
het2‑
(ch2)2n(me)
‑
、
‑
het2‑
ch(me)
‑
和
‑
o
‑
het2‑
亚甲基。
[0159]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
亚甲基。
[0160]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
亚乙基。
[0161]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
亚丙基。
[0162]
在一个实施例中，x是亚己基。
[0163]
在一个实施例中，x是
‑
o
‑
亚戊基。
[0164]
在一个实施例中，x是
‑
c(o)
‑
het2‑
亚甲基。
[0165]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
o
‑
亚乙基。
[0166]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
o
‑
亚丙基。
[0167]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
ch2n(me)
‑
。
[0168]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
(ch2)2n(me)
‑
。
[0169]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
ch(me)
‑
。
[0170]
在一个实施例中，x是
‑
o
‑
cyc
‑
亚乙基。
[0171]
在一个实施例中，x是
‑
o
‑
het2‑
亚甲基。
[0172]
在一个实施例中，p是0。
[0173]
在一个实施例中，p是1。
[0174]
当p是1时，w存在，而当p是0时，w不存在。
[0175]
在一个实施例中，w选自
‑
het3‑
c1‑3亚烷基。
[0176]
在一个实施例中，
‑
het3‑
亚甲基。
[0177]
在一个实施例中，het1选自由哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、含氮的螺双环杂环烷基和含氮的桥接的双环杂环烷基组成的组。
[0178]
在一个实施例中，het1选自由哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基、3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基、2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基、氮杂环丁烷
‑1‑
基和2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基组成的组。
[0179]
在一个实施例中，het1是哌啶
‑1‑
基。
[0180]
在一个实施例中，het1是哌嗪
‑1‑
基。
[0181]
在一个实施例中，het1是3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基。
[0182]
在一个实施例中，het1是7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基。
[0183]
在一个实施例中，het1是3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基。
[0184]
在一个实施例中，het1是2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基。
[0185]
在一个实施例中，het1是2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基。
[0186]
在一个实施例中，het1是氮杂环丁烷
‑1‑
基。
[0187]
在一个实施例中，het1是2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基。
[0188]
在一个实施例中，het2选自由哌啶基、氮杂环丁烷基和含氮的螺双环杂环烷基组成的组。
[0189]
在一个实施例中，het2选自由哌啶
‑4‑
基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基、7
‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、2
‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑1‑
基、氮杂环丁烷
‑3‑
基和3
‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基组成的组。
[0190]
在一个实施例中，het2是哌啶
‑4‑
基。
[0191]
在一个实施例中，het2是3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基。
[0192]
在一个实施例中，het2是7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基。
[0193]
在一个实施例中，het2是7
‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基。
[0194]
在一个实施例中，het2是2
‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基。
[0195]
在一个实施例中，het2是2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基。
[0196]
在一个实施例中，het2是6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑1‑
基。
[0197]
在一个实施例中，het2是氮杂环丁烷
‑3‑
基。
[0198]
在一个实施例中，het2是3
‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基。
[0199]
在一个实施例中，het3是含氮的单环杂环烷基。
[0200]
在一个实施例中，het3选自由哌啶基、哌嗪基和氮杂环丁烷基组成的组。
[0201]
在一个实施例中，het3选自由哌啶
‑4‑
基、哌嗪
‑1‑
基和氮杂环丁烷
‑
1基组成的组。
[0202]
在一个实施例中，het3是哌啶基。
[0203]
在一个实施例中，het3是哌啶
‑4‑
基。
[0204]
在一个实施例中，het3是哌嗪基。
[0205]
在一个实施例中，het3是哌嗪
‑1‑
基。
[0206]
在一个实施例中，het3是氮杂环丁烷基。
[0207]
在一个实施例中，het3是氮杂环丁烷
‑1‑
基。
[0208]
在一个实施例中，cyc是环丁基。
[0209]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基、
‑
o
‑
het2‑
c1‑6亚烷基和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑6亚烷基，且het2选自由哌啶基、氮杂环丁烷基和含氮的螺双环杂环烷基组成的组，且cyc是c4‑6环烷基。在一个实施例中，x选自het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基、
‑
o
‑
het2‑
c1‑3亚烷基和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑3亚烷基，且het2选自由哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基、3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基、2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基、氮杂环丁烷
‑1‑
基和2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基组成的组，且cyc是环丁基。
[0210]
在一个实施例中，w是
‑
het3‑
亚甲基且het3是含氮的单环杂环烷基。在一个实施例中，w是
‑
het3‑
亚甲基且het3选自由哌啶基、哌嗪基和氮杂环丁烷基组成的组。
[0211]
在一个实施例中，接头由
‑
x
‑
het1‑
部分表示，其中：
[0212]
x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c(o)
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
het2‑
c(o)
‑
c1‑6亚烷基或
‑
c1‑6亚烯基，其中亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元独立地被
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
或
‑
nme
‑
替代；
[0213]
het1是含氮的单环或双环杂环烷基基团；并且
[0214]
het2是含氮的单环或双环杂环烷基基团。
[0215]
接头的het1部分直接附接至e3连接酶弹头，且接头的x部分直接附接至er结合剂。接头的x部分内的亚烷基基团直接附接至het1。
[0216]
在一个实施例中，e3连接酶弹头是经由het1中的氮原子附接的。
[0217]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
、
‑
c(o)
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
和
‑
c1‑6亚烷基
‑
。
[0218]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
和
‑
c1‑6亚烷基
‑
。
[0219]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
亚甲基
‑
。
[0220]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
亚乙基
‑
。
[0221]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
亚丙基
‑
。
[0222]
在一个实施例中，x是
‑
亚己基
‑
。
[0223]
在一个实施例中，x是
‑
o
‑
亚戊基
‑
。
[0224]
在一个实施例中，x是
‑
c(o)
‑
het2‑
亚甲基
‑
。
[0225]
在一个实施例中，x是
‑
het2‑
o
‑
亚乙基
‑
。
[0226]
在一个实施例中，het1选自由哌嗪基、含氮的螺双环杂环烷基和含氮的桥接的双环杂环烷基组成的组。
[0227]
在一个实施例中，het1选自由哌嗪
‑1‑
基、2,6
‑
二氮杂螺[3,3]庚基、1,2,3,3a,4,5,6,6a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯、2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷和2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷组成的组。
[0228]
在一个实施例中，het1是单环杂环烷基基团。
[0229]
在一个实施例中，het1是哌嗪基。
[0230]
在一个实施例中，het1是哌嗪
‑1‑
基。
[0231]
在一个实施例中，het2是含有一个环氮的单环杂环烷基基团。
[0232]
在一个实施例中，het2选自由氮杂环丁烷基和哌啶基组成的组。
[0233]
在一个实施例中，het2选自由氮杂环丁烷
‑1‑
基和哌啶
‑1‑
基组成的组。
[0234]
在一个实施例中，het2是哌啶基。
[0235]
在一个实施例中，het2是哌啶
‑1‑
基。
[0236]
在一个实施例中，x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
和
‑
c1‑6亚烷基
‑
；het1是哌嗪基；且het2是哌啶基。
[0237]
在一个实施例中，接头选自由以下组成的组：
[0238]
[0239][0240]
在一个实施例中，接头选自由以下组成的组：
[0241]
[0242][0243]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1‑
部分选自由以下组成的组：
[0244][0245]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1‑
部分选自由以下组成的组：
[0246][0247]
在一个实施例中，接头选自由以下组成的组：
[0248]
[0249][0250]
在一个实施例中，接头选自由以下组成的组：
[0251]
[0252][0253]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1部分选自由以下组成的组：
[0254][0255]
在一个实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0256]
a和g独立地是cr5或n；
[0257]
d和e独立地是ch或n；
[0258]
r1是h；
[0259]
r2是h；
[0260]
或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；
[0261]
r3是h或ome；
[0262]
r4是h或ome；
[0263]
r5独立地选自h、f、cl、cn、me或ome；
[0264]
r6是h、me或f；
[0265]
r7是h、me或f；
[0266]
或者r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或
[0267]
氧杂环丁烷基环；
[0268]
r8是h、me、f、ch2f、chf2、cf3、cn、ch2cn、ch2ome、ch2oh、c(o)oh、c(o)ome或so2me；
[0269]
接头由
‑
x
‑
het1‑
表示，其中x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c(o)
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
het2‑
c(o)
‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基，其中亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元被
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
或
‑
nme
‑
替代；het1是含氮的单环或双环杂环烷基基团；且het2是含氮的单环或双环杂环烷基基团。
[0270]
在一个实施例中，het1选自由哌嗪
‑1‑
基、2,6
‑
二氮杂螺[3,3]庚基、1,2,3,3a,4,
5,6,6a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯、2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷和2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷组成的组。
[0271]
在一个实施例中，het2选自由氮杂环丁烷基和哌啶基组成的组。
[0272]
在一个实施例中，het1是哌嗪基且x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基和
‑
c1‑6亚烷基，其中het2是哌啶基。
[0273]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1‑
选自由以下组成的组：
[0274][0275]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1‑
部分选自由以下组成的组：
[0276][0277]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1‑
部分选自由以下组成的组：
[0278][0279]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1部分选自由以下组成的组：
[0280][0281]
在一个实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0282]
a和g都是cf或都是ch，或a是ch且g是n；
[0283]
d和e都是ch或都是n；
[0284]
r1是h；
[0285]
r2是h；
[0286]
或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；
[0287]
r3是h；
[0288]
r4是h或ome；
[0289]
r6是h、me或f；
[0290]
r7是h、me或f；
[0291]
或者r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或
[0292]
氧杂环丁烷基环；
[0293]
r8是h、me、f、ch2f、chf2、cf3、cn、ch2cn、ch2ome、ch2oh、c(o)oh、c(o)ome或so2me；
[0294]
接头由
‑
x
‑
[y]
n
‑
het1‑
部分表示，其中：
[0295]
x选自由
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烯基、
‑
o
‑
het2‑
c1‑6亚烷基、
‑
c1‑6亚烷基和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑6亚烷基组成的组，其中亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元独立地被
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
或
‑
nme
‑
替代；
[0296]
w选自
‑
het3‑
c1‑6亚烷基；
[0297]
het1是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0298]
het2是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0299]
het3是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0300]
cyc是c3‑6环烷基；
[0301]
p是0或1；
[0302]
其中杂环烷基任选地被1个或2个氧代取代基取代。
[0303]
在一个实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0304]
a和g都是cf或都是ch，或a是ch且g是n；
[0305]
d和e都是ch或都是n；
[0306]
r1是h；
[0307]
r2是h；
[0308]
或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；
[0309]
r3是h；
[0310]
r4是h或ome；
[0311]
r6是me；
[0312]
r7是me；
[0313]
r8是f；
[0314]
接头由
‑
x
‑
[w]
p
‑
het1‑
部分表示，其中：
[0315]
x选自由
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
、
‑
c1‑6亚烷基
‑
、
‑
o
‑
het2‑
c1‑3亚烷基和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑3亚烷基组成的组，其中亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元独立地被
‑
o
‑
或
‑
nme
‑
替代；
[0316]
w选自
‑
het3‑
c1‑3亚烷基；
[0317]
het1是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0318]
het2是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0319]
het3是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
[0320]
cyc是c3‑6环烷基；
[0321]
p是0或1；
[0322]
其中杂环烷基任选地被1个或2个氧代取代基取代。
[0323]
在一个实施例中，het1选自由哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基、3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基、2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基、氮杂环丁烷
‑1‑
基和2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基组成的组。
[0324]
在一个实施例中，het2选自由哌啶
‑4‑
基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基、7
‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、2
‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑1‑
基、氮杂环丁烷
‑3‑
基和3
‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基组成的组。
[0325]
在一个实施例中，het3选自由哌啶
‑4‑
基、哌嗪
‑1‑
基和氮杂环丁烷
‑
1基组成的组。
[0326]
在一个实施例中，cyc是环丁基。
[0327]
在一个实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0328]
a和g都是cf或都是ch；
[0329]
d和e都是ch或都是n；
[0330]
r1是h；
[0331]
r2是h；
[0332]
或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；
[0333]
r3是h或ome；
[0334]
r4是h或ome；
[0335]
r6是h、me或f；
[0336]
r7是h、me或f；
[0337]
或者r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或
[0338]
氧杂环丁烷基环；
[0339]
r8是h、me、f、ch2f、chf2、cf3、cn、ch2cn、ch2ome、ch2oh、c(o)oh、c(o)ome或so2me；
[0340]
接头由
‑
x
‑
het1‑
表示，其中x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基或
‑
c1‑6亚烷基
[0341]
其中亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元被
‑
o
‑
替代；het1是含氮的单环杂环烷基基团；且het2是含氮的单环杂环烷基基团。
[0342]
在一个实施例中，
‑
het1‑
是哌嗪基。
[0343]
在一个实施例中，
‑
het2‑
是哌啶基。
[0344]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1‑
部分选自由以下组成的组：
[0345][0346]
在一个实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0347]
a和g都是cf或都是ch；
[0348]
d和e都是ch或都是n；
[0349]
r1是h；
[0350]
r2是h；
[0351]
或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；
[0352]
r3是h；
[0353]
r4是h；
[0354]
r6是me；
[0355]
r7是me；
[0356]
r8是f；
[0357]
接头由
‑
x
‑
het1‑
表示，其中x选自
‑
het2‑
c1‑6亚烷基或
‑
c1‑6亚烷基
‑
其中亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元被
‑
o
‑
替代；het1是含氮的单环杂环烷基基团；且het2是含氮的单环杂环烷基基团。
[0358]
在一个实施例中，
‑
het1‑
是哌嗪基。
[0359]
在一个实施例中，
‑
het2‑
是哌啶基。
[0360]
在一个实施例中，接头或
‑
x
‑
het1‑
部分选自由以下组成的组：
[0361]
在一个实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下组成的组：
[0362]3‑
[5
‑
[4
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0363]3‑
[5
‑
[4
‑
[2
‑
[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]乙基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0364]2‑
[2,6
‑
二氧代3
‑
哌啶基]
‑5‑
[4
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮甲酸酯；
[0365]3‑
[5
‑
[4
‑
[2
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]氧基]乙基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0366]3‑
[5
‑
[4
‑
[5
‑
[3,5
‑
二氟
‑4‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]苯氧基]戊基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0367]3‑
{5
‑
[4
‑
({4
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}甲基)哌啶
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基}哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0368]3‑
(5
‑
{9
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0369]3‑
(5
‑
{4
‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0370]3‑
(5
‑
{4
‑
[(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0371]3‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)乙基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0372]3‑
(5
‑
{9
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0373]3‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0374]3‑
(5
‑
{4
‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0375]3‑
{5
‑
[4
‑
({1
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌啶
‑4‑
基}甲基)哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基}哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0376]3‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑3‑
甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0377]3‑
(5
‑
{4
‑
[(3
‑
{[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基](甲基)氨基}氮杂环丁烷
‑1‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0378]3‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(3
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基)乙基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0379]3‑
(5
‑
{4
‑
[(3
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0380]3‑
(5
‑
{10
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0381]3‑
(5
‑
{10
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0382]3‑
(5
‑
{9
‑
[(1
‑
{6
‑
[(1s,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0383]3‑
(5
‑
{9
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0384]3‑
[5
‑
(9
‑
{2
‑
[(1s,3r)
‑3‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)环丁基]乙基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0385]3‑
(5
‑
{9
‑
[5
‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)戊基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0386]3‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑2‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0387]3‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)乙基]
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0388]3‑
(5
‑
{4
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0389]3‑
(5
‑
{2
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0390]3‑
(5
‑
{4
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0391]3‑
(5
‑
{6
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0392]3‑
(5
‑
{4
‑
[(6
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑6‑
氮杂螺[2.5]辛
‑1‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0393]3‑
[5
‑
(3
‑
{[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基](甲基)氨基}氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0394]3‑
(5
‑
{(1r,4r)
‑5‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0395]3‑
(5
‑
{4
‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑3‑
甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0396]3‑
(5
‑
{4
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑3‑
甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0397]3‑
(5
‑
{4
‑
[1
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0398]3‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氮杂环丁烷
‑3‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0399]3‑
[5
‑
(4
‑
{3
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)氧基]丙基}哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0400]3‑
(5
‑
{4
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；
[0401]3‑
(5
‑
{4
‑
[5
‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)戊基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；以及
[0402]3‑
[5
‑
(4
‑
{[9
‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)
‑3‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基]甲基}哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮。
[0403]
具有式(i)的化合物具有两个或更多个手性中心，并且将认识到的是具有式(i)的化合物可以另外在任何相对比例的具有式(i)的化合物的一种或多种其他可能的对映异构体和/或非对映异构体存在或不存在下制备、分离和/或提供。富含对映体的/对映体纯的和/或富含非对映体的/非对映体纯的化合物的制备可以通过本领域熟知的有机化学标准技术进行，例如通过从富含对映体的或对映体纯的起始材料合成，合成过程中使用适当的富含对映体的或对映体纯的催化剂，和/或通过拆分外消旋的或部分富含的立体异构体混合物(例如通过手性色谱法)进行。
[0404]
用于在药学背景下使用，可能优选的是在不存在大量其他立体异构形式的情况下提供具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0405]
因此，在一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地连同具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
[0406]
在另一个实施例中，上述组合物中的％de是≥95％。
[0407]
在另一个实施例中，上述组合物中的％de是≥98％。
[0408]
在另一个实施例中，上述组合物中的％de是≥99％。
[0409]
在另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地连同具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以对映体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
[0410]
在另一个实施例中，上述组合物中的％ee是≥95％。
[0411]
在另一个实施例中，上述组合物中的％ee是≥98％。
[0412]
在另一个实施例中，上述组合物中的％ee是≥99％。
[0413]
在另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地连同具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以对映体过量(％ee)≥90％和非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
[0414]
在上述组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
[0415]
·
％ee是≤5％且％de是≥80％。
[0416]
·
％ee是≤5％且％de是≥90％。
[0417]
·
％ee是≤5％且％de是≥95％。
[0418]
·
％ee是≤5％且％de是≥98％。
[0419]
·
％ee是≥95％且％de是≥95％。
[0420]
·
％ee是≥98％且％de是≥98％。
[0421]
·
％ee是≥99％且％de是≥99％。
[0422]
在另一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0423]
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；任选地进一步包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以对映体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
[0424]
在另一个实施例中，上述组合物中的％ee是≥95％。
[0425]
在另一个实施例中，上述组合物中的％ee是≥98％。
[0426]
在另一个实施例中，上述组合物中的％ee是≥99％。
[0427]
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；任选地进一步包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
[0428]
在另一个实施例中，上述组合物中的％de是≥95％。
[0429]
在另一个实施例中，上述组合物中的％de是≥98％。
[0430]
在另一个实施例中，上述组合物中的％de是≥99％。
[0431]
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；任选地进一步包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以对映体过量(％ee)≥90％和非对映体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
[0432]
在上述药物组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
[0433]
·
％ee是≥95％且％de是≥95％。
[0434]
·
％ee是≥98％且％de是≥98％。
[0435]
·
％ee是≥99％且％de是≥99％。
[0436]
具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可以按无定形形式、结晶形式、或半结晶形式制备、使用或提供，并且任何给定的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐能够被形成为多于一种结晶/多晶型形式，包括水合的(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化学计量水合物)和/或溶剂化形式。应当理解的是，本说明书涵盖了任何以及所有具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的此类固体形式。
[0437]
在另外的实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物，该化合物通过在以下
‘
实例’部分所描述的方案可获得。
[0438]
本说明书旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素应理解为
包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。
[0439]
为避免疑义，应了解如果在本说明书中某一基团经
‘
上文所定义’或
‘
本文定义’限定，那么所述基团涵盖首次出现且最广泛的定义以及对该基团的每一个和所有可替代性定义。
[0440]
本说明书的另一个方面提供了用于制备具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。合适的方法通过以下代表性方法变化形式来说明，其中除非另有说明，否则a、d、e、g、接头以及r1至r8具有上文定义的含义中的任一种。通过有机化学的标准程序可以获得必要的起始材料。此类起始材料的制备结合以下代表性方法变化形式并在随附实例中进行了描述。可替代地，通过与有机化学家的普通技术中说明的那些程序类似的程序可获得必要的起始材料。
[0441]
一般方案
[0442]
具有式(i)的化合物可以通过例如以下来制成：
[0443]
a)在本领域已知为合适的还原胺化的条件下，例如在合适的胺还原试剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下并且在合适的溶剂(例如dcm)中和合适的温度(例如室温)下，使具有式(ii)的醛化合物与具有式(iii)的胺化合物进行还原胺化反应。在某个方面中，在接头基团中存在氮的情况下，用在本领域已知的条件下可除去的保护基团(如boc或cbz)保护该氮。
[0444][0445]
a、d、g、e、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8如本文中所定义，并且式(ii)中的表示在式(iii)中不存在且如本文中所定义的接头的部分。
[0446]
b)在本领域已知为合适的胺烷基化反应的条件下，例如在合适的碱(例如碳酸钾)存在下并且在合适的溶剂(例如dmf)中和合适的温度(如50℃)下，使具有式(iv)的化合物(其中lg为离去基团(例如，甲苯磺酰基基团或卤化物如溴化物))与具有式(iii)的胺化合物进行胺烷基化反应。在某个方面中，在接头基团中存在氮的情况下，用在本领域已知的条件下可除去的保护基团(如boc或cbz)保护该氮。
[0447][0448]
a、d、g、e、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8如本文中所定义，并且式(iv)中的表示在式(iii)中不存在且如本文中所定义的接头的部分。
[0449]
c)在本领域已知为合适的布赫瓦尔德(buchwald)偶联反应的条件下，例如在合适的钯催化剂(如pd(oac)2)、合适的配体(如binap)、合适的碱(如碳酸钠)存在下，并且在合适的溶剂(例如甲苯)中和合适的温度(如100℃)下，使具有式(v)的化合物(其中y为卤化物(如溴化物))与具有式(vi)的胺化合物进行布赫瓦尔德偶联反应。在某些方面中，在接头基团中存在氮的情况下，用在本领域已知的条件下可除去的保护基团(如boc或cbz)保护该氮。
[0450][0451]
a、d、g、e、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8如本文中所定义，n为1或2且n
′
为1或2，并且式(vi)中的表示在式(v)中不存在且如本文中所定义的接头的部分。
[0452]
d)在合适的溶剂(例如乙腈)中，在合适的碱(例如碳酸钾)存在下，并且在合适的温度(如80℃
‑
90℃)下，将具有式(vii)的合适的胺与具有式(viii)的化合物(其中lg是本领域已知的离去基团，例如卤化物(如溴化物))烷基化。
[0453][0454]
a、d、g、e、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8如本文中所定义，m为1或2且m
′
为1或2，并且式(vii)中的表示在式(viii)中不存在，反之亦然，且如本文中所定义的接头的部分。
[0455]
e)在合适的布赫瓦尔德反应条件下，使用钯催化剂(如pd(oac)2或pd
‑
peppsi
‑
ihept
cl
)、合适的配体(如binap)、合适的碱(如碳酸钠或碳酸铯)，在合适的溶剂(如甲苯或1,4
‑
二噁烷)中，将具有式(ix)的芳基卤化物化合物(其中z是氯化物、溴化物或碘化物)与具有式(vii)的胺化合物胺化。另一种合适的反应是使用合适的碱(如dipea)，在合适的溶剂(如nmp)中并加热至合适的温度(如140℃)，使具有式(vii)的化合物与具有式(ix)的化合物(其中z是氟化物、氯化物或溴化物)进行亲核芳族取代反应。
[0456][0457]
a、d、g、e、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8如本文中所定义，并且m为1或2且m
′
为1或2，并且式(vii)中的表示在式(ix)中不存在且如本文中所定义的接头的部分。
[0458]
f)在合适的温度(如40℃)下在甲酸中，对具有式(x)的叔丁基氨基甲酸酯化合物与具有式(xi)的缩醛化合物进行双重脱保护，随后蒸发至干且溶解在合适的溶剂(如dcm)中并添加合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)。
[0459][0460]
a、d、g、e、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8如本文中所定义，并且m为1或2且m
′
为1或2且n为0或1或2或3且n
′
为0或1或2或3，并且式(x)中的表示在式(xi)中不存在的接头的部分，并且式(xi)中的表示在式(x)中不存在且如本文中所定义的接头的部分。
[0461]
g)在合适的温度(如40℃)下在甲酸中，对具有式(xii)的叔丁基氨基甲酸酯化合物与具有式(xiii)的缩醛化合物进行双重脱保护，随后蒸发至干且溶解在合适的溶剂(如dcm)中并添加合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)。
[0462][0463]
a、d、g、e、r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8如本文中所定义，并且m为1或2且m
′
为1或2且n为0或1或2或3且n
′
为0或1或2或3，并且式(x)中的表示在式(xi)中不存在的接头的部分，并且式(xi)中的表示在式(x)中不存在且如本文中所定义的接头的部分。
[0464]
对于本领域的普通技术人员而言，具有式(ii)、式(iv)、式(v)、式(vii)、式(x)和式(xiii)的化合物可参考wo 2018019793中所述的程序来制备，该文献通过引用并入本文。
[0465]
对于本领域的普通技术人员而言，具有式(iii)、式(vi)、式(viii)、式(ix)、式(xi)和式(xii)的化合物可参考wo 2018071606、wo 2018140809、wo 2018102725和us 20180228907中所述的程序来制备，这些文献通过引用并入本文。
[0466]
应当理解的是，上述方法变化形式中的方法步骤的其他排列也有可能。
[0467]
当需要具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐时，它可以通过例如所述化合物与合适的酸或合适的碱的反应来获得。
[0468]
也应了解，在上文提及的一些反应中，可能必需或希望的是保护化合物中的任何敏感官能团。必需或希望保护的情况和适用于保护的方法为本领域普通技术人员所知。常规保护基团可以根据标准实践使用(出于说明，参见t.w.green,protective groups in organic synthesis[有机合成中的保护基团],john wiley and sons[约翰
·
威利父子出版公司],1991)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等的基团，那么本文提及的一些反应中可能希望的是保护该基团。
[0469]
用于氨基或烷基氨基基团的合适的保护基团是，例如酰基基团，例如烷酰基基团，如乙酰基；烷氧羰基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基基团；芳基甲氧羰基基团，例如苄氧羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于以上保护基团的脱保护条件必然随着保护基团的选择而变化。因此，举例来说，如烷酰基或烷氧羰基基团或芳酰基基团等的酰基基团可以例如通过用如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)等的合适的碱水解来去除。可替代地，如叔丁氧羰基基团等的烷氧羰基基团可以例如通过用如盐酸、硫酸、甲酸、磷酸或三氟乙酸等的合适的酸处理来去除，且如苄氧羰基基团等的芳基甲氧羰基基团可以例如通过经如钯碳等的催化剂氢化或通过用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)处理来去除。用于伯氨基基团的合适的替代保护基团是例如邻苯二甲酰基团，该基团可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来去除。
[0470]
这些保护基团可以在该合成的任何方便的阶段使用在化学领域中熟知的常规技术来去除。
[0471]
本文定义的某些中间体是新颖的，并且这些是作为本说明书的另外的特征来提供的。
[0472]
生物学测定
[0473]
使用以下测定来测量本说明书的化合物的作用。
[0474]
erα结合测定
[0475]
化合物结合至分离的雌激素受体α配体结合结构域(erα
‑
lbd(gst))的能力在竞争测定中使用lanthascreen
tm
时间分辨荧光共振能量转移(tr
‑
fret)检测端点来评估。对于lanthascreen tr
‑
fret端点，合适的荧光团(fluormone es2，赛默飞世尔公司(thermofisher)，产品代码p2645)和重组人雌激素受体α配体结合结构域，残基307
‑
554(在内部表达和纯化)用来测量化合物结合。该测定原理是：将erα
‑
lbd(gst)添加至荧光配体中以形成受体/荧光团复合物。使用铽标记的抗gst抗体(产品代码pv3551)通过结合至受体的gst标签来间接标记受体，并且通过测试化合物置换荧光配体从而导致tb
‑
抗gst抗体与示踪剂之间的tr
‑
fret信号损失的能力来检测竞争性结合。使用beckman coulter bioraptr frd微流体工作站进行所有试剂的添加，如下来进行该测定：
[0476]
1.将120nl的测试化合物声学分配到黑色低容量384孔测定板中。
[0477]
2.在es2筛选缓冲液中制备1x erα
‑
lbd/tb
‑
抗gst ab，并且孵育15分钟。
[0478]
3.将6μl的1x ar
‑
lbd/tb
‑
抗
‑
gst ab试剂分配至该测定板的每个孔中，随后将6μl荧光团试剂分配至该测定板的每个孔中
[0479]
4.覆盖该测定板以保护这些试剂免受光照和蒸发，并且在室温下孵育4小时。
[0480]
5.在337nm处激发并且使用bmg pherastar测量每个孔在490nm和520nm处的荧光发射信号。
[0481]
使用labcyte echo 550，将化合物直接从含有连续稀释化合物的化合物来源微板(4个孔分别含有10mm、0.1mm、1mm和10nm最终化合物)给予至测定微板中。echo 550是一种液体处理机，其使用声学技术来进行dmso化合物溶液的直接微板至微板的转移，并且该系统可以被编程以从不同来源板孔中转移多个小nl体积的化合物，以给出在该测定中所需的连续稀释的化合物，然后将其回填以跨稀释范围归一化dmso浓度。
[0482]
将总120nl的化合物加上dmso添加至每个孔中，并且将化合物以12点浓度响应形式在最终化合物浓度范围分别为10μm、2.917μm、1.042μm、0.2083μm、0.1μm、0.0292μm、0.0104μm、0.002083μm、0.001μm、0.0002917μm、0.0001042μm和0.00001μm上进行测试。将用每种化合物获得的tr
‑
fret剂量响应数据导出到合适的软件包(如origin或genedata)中，以进行曲线拟合分析。将竞争性erα结合表示为ic
50
值。这是通过计算使示踪剂化合物与erα
‑
lbd结合减少50％所需的化合物浓度来确定的。
[0483]
mcf
‑
7er降解测定
[0484]
将化合物下调雌激素受体(er)数目的能力在基于细胞的免疫荧光测定中使用mcf
‑
7人导管癌乳腺细胞系来评估。将mcf
‑
7细胞直接从含有2mm l
‑
谷氨酰胺和5％(v/v)活性炭/葡聚糖处理胎牛血清的测定培养基(不含酚红的杜氏改良伊格尔培养基(dulbecco's modified eagle's medium，dmem)；sigma d5921)的冷冻小瓶(大约5
×
106个细胞)中复苏。使用无菌18g x 1.5英寸(1.2
×
40mm)宽规格的针将细胞注射一次，并且使用coulter counter(贝克曼公司(beckman))来测量细胞密度。将细胞进一步稀释在测定培养基中至密度为3.75
×
104个细胞/ml，并且使用thermo scientific matrix wellmate或thermo multidrop将40μl/孔添加至透明底黑色组织培养处理的384孔板(柯仕达公司(costar)，编
号3712)中。在细胞接种后，将板在37℃、5％co2下孵育过夜(liconic转盘孵育器)。使用labcyte echo
tm
型号555化合物重新格式化仪生成测试数据，该格式化仪是自动化工作单元(集成的echo 2工作单元)的一部分。测试化合物的化合物储备溶液(10mm)用来产生384孔化合物剂量板(labcyte p
‑
05525
‑
cv1)。将40μl的每种10mm化合物储备溶液分配到第一四分之一孔中，并且然后使用hydra ii(matrix uk)液体处理单元在dmso中进行1:100逐步连续稀释，以给出40μl的经稀释的化合物，分别至四分之一孔2(0.1mm)、3(1μm)和4(0.01μm)中。将40μl的dmso添加至该源板上的行p的孔中，允许跨剂量范围归一化dmso。为了向对照孔投加剂量，将40μl的dmso添加至行o1中，并且将在dmso中的40μl的100μm氟维司群添加至该化合物源板上的行o3中。
[0485]
echo使用声学技术来进行dmso化合物溶液至测定板的直接微板至微板转移。该系统可以被编程以便以多个增量在微板之间转移低至2.5nl的体积，并且在这样做时在该测定板中产生一系列稀释的化合物，然后将其回填以跨稀释范围归一化dmso浓度。使用集成的echo 2工作单元用如上制备的化合物源板将化合物分配到细胞板上，产生具有3倍稀释和一个最终10倍稀释的12点一式两份3μm至3pm剂量范围。将dmso给予最大信号对照孔，以给出最终浓度为0.3％，并且将氟维司群给予最小信号对照孔，以相应地给出最终浓度为100nm。将板在37℃、5％co2下进一步孵育18
‑
22小时，并且然后通过添加20μl的11.1％(v/v)甲醛溶液(在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)进行固定，给出3.7％(v/v)的最终甲醛浓度。将细胞在室温下固定20min，随后用250μl pbs/proclin(含杀生物防腐剂的pbs)使用biotek洗板机洗涤两次，然后将40μl的pbs/proclin添加至所有孔中，并且将这些板储存在4℃下。将上述固定方法在集成的echo 2工作单元上进行。使用自动化autoelisa工作单元来进行免疫染色。将pbs/proclin从所有的孔中吸出并且将这些细胞用含有0.5％tween
tm 20(v/v)的40μl pbs在室温下透化1小时。将这些板在含proclin的250μl的pbs/0.05％(v/v)tween 20(含杀生物防腐剂的pbst)中洗涤三次，并且然后添加20μl的erα(sp1)兔单克隆抗体(赛默飞世尔公司，1:1000在pbs/tween
tm
/3％(w/v)牛血清白蛋白中)。将这些板在4℃下孵育过夜(liconic转盘孵育器)并且然后在含proclin的250μl的pbs/0.05％(v/v)tween
tm 20(pbst)中洗涤三次。然后，将这些板与20μl/孔的山羊抗兔igg alexafluor 594抗体(含hoechst，以1:5000在pbs/tween
tm
/3％(w/v)牛血清白蛋白中)在室温下孵育1小时。然后，将这些板在含proclin的250μl的pbs/0.05％(v/v)tween
tm 20(含杀生物防腐剂的pbst)中洗涤三次。将20μl的pbs添加至每个孔中，并且将这些板覆盖上黑色板密封件并且储存在4℃下，随后进行读取。
[0486]
使用cellomics cellinsight读取594nm处来读取板，以测量每个孔中的erα受体水平。计算mean_circspottotalinten算法，用于表示erα表达。将数据导出到genedata中以进行曲线拟合分析。将erα受体的下调表示为ic
50
值并且通过计算使erα表达降低50％所需的化合物浓度来确定。
[0487]
生成在表a中示出的数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)。
[0488]
表a
[0489]
[0490][0491]
根据本说明书的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0492]
这些组合物可以是呈适用于口服使用(例如，作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆剂或酏剂)或适用于胃肠外施用(例如，作为用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌含水或含油溶液)的形式。组合物可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规程序获得。因此，旨在口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
[0493]
有关配制品的另外的信息，请读者参考comprehensive medicinal chemistry[综合医药化学](corwin hansch；编辑委员会主席)(pergamon press[培格曼出版社]1990)的第5卷中的第25.2章。
[0494]
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然变化，这取决于该治疗的主体和具体施用途径。
[0495]
为实现治疗或预防目的的本说明书的化合物的剂量大小自然将根据疾病病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径，根据熟知的医学原则而变化。
[0496]
如上所述，已知经由erα的信号传导通过以下作用中的一种或多种引起肿瘤形成：介导癌症和其他细胞的增殖、介导血管生成事件以及介导癌细胞的运动性、迁移性和侵袭性。发现本说明书的化合物在er阳性乳腺癌细胞系中具有强力抗增殖活性，这被认为是erα蛋白的拮抗和降解的结果。
[0497]
因此，本说明书的化合物可以具有作为抗肿瘤剂的价值，具体来说，作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、活动、播散以及侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤生长和存活并抑制转移性肿瘤生长。确切地说，本说明书的化合物可以具有在抑制和/或治疗实体肿瘤疾病方面作为抗增殖药剂和抗侵袭剂的价值。确切地说，本说明书的化合物可以用于预防或治疗对erα的抑制敏感且参与信号转导步骤的那些肿瘤，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞增殖和存活以及使肿瘤细胞转移的迁移能力和侵袭性。另外，本说明书的化合物可以用于预防或治疗单独或部分地通过拮抗并降解erα来介导的那些肿瘤，即这些化合物可以用于在需要此类治疗的温血动物中产生erα抑制作用。
[0498]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中用作药物。
[0499]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中产生抗增殖作用。
[0500]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。
[0501]
根据本说明书的另一方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物(如人类)中产生抗增殖作用的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0502]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭剂。
[0503]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭剂的药物中的用途。
[0504]
根据本说明书的另一方面，提供了用于通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来在需要此类治疗的温血动物(如人类)中产生抗侵袭作用的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0505]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中预防或治疗癌症。
[0506]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中预防或治疗癌症的药物中的用途。
[0507]
根据本说明书的另一方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物(如人类)中预防或治疗癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0508]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类等的温血动物中预防或治疗实体肿瘤疾病。
[0509]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人类等的温血动物中预防或治疗实体肿瘤疾病的药物中的用途。
[0510]
根据本说明书的另一方面，提供了用于在需要此类治疗的温血动物(如人类)中预
防或治疗实体肿瘤疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0511]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗对参与信号转导步骤的erα的抑制敏感的那些肿瘤，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性和迁移能力。
[0512]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗对参与信号转导步骤的erα的抑制敏感的那些肿瘤的药物中的用途，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性和迁移能力。
[0513]
根据本说明书的另一方面，提供了用于预防或治疗对参与信号转导步骤的erα的抑制敏感的那些肿瘤的方法，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性和迁移能力，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0514]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于对erα提供抑制作用。
[0515]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于对erα提供抑制作用的药物中的用途。
[0516]
根据本说明书的另一方面，还提供了用于对erα提供抑制作用的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0517]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于对erα提供选择性抑制作用。
[0518]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于对erα提供选择性抑制作用的药物中的用途。
[0519]
根据本说明书的另一方面，还提供了用于对erα提供选择性抑制作用的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0520]
本文描述了可以结合至erα配体结合结构域并选择性诱导erα降解的化合物。在基于生物化学和细胞的测定中，本说明书的化合物证明是强力雌激素受体结合剂并且降低erα的细胞水平并且因此可以用于治疗雌激素敏感性疾病或病症(包括已经对内分泌疗法形成抗性的疾病)，即用于在治疗乳腺癌和妇科癌症(包括子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌)及表达erα突变蛋白的癌症中使用，这些突变蛋白可以是从头突变或由于用之前的内分泌疗法(如芳香酶抑制剂)治疗已经产生的。
[0521]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌或妇科癌症中使用。
[0522]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗乳腺癌或妇科癌症的药物中的用途。
[0523]
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗乳腺癌或妇科癌症的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0524]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌中使用。
[0525]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学
上可接受的盐在制造用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的药物中的用途。
[0526]
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0527]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌中使用。
[0528]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
[0529]
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗乳腺癌的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0530]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌中使用，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性。
[0531]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗乳腺癌的药物中的用途，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性。
[0532]
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗乳腺癌的方法，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0533]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗er ve乳腺癌中使用。
[0534]
根据本说明书的另一方面，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗er ve乳腺癌的药物中的用途。
[0535]
根据本说明书的另一方面，提供了用于治疗er ve乳腺癌的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0536]
本文所定义的抗癌治疗可以作为单独疗法施用，或除本说明书的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可以包括以下抗肿瘤剂类别：
‑
[0537]
(i)cdk4/6的抑制剂，如帕博西尼、瑞博西尼和玻玛西尼(abemaciclib)。
[0538]
在治疗癌症的上述组合、药物组合物、用途和方法的一个方面，是用于治疗乳腺癌或妇科癌症，如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌，特别是乳腺癌(如er ve乳腺癌)的方法。
[0539]
根据本说明书的另一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与选自上文列出的一种的抗肿瘤剂的组合。
[0540]
可以在典型地根据常见处方方案进行的护理疗法标准之上添加如上所述的组合疗法。
[0541]
虽然具有式(i)的化合物主要具有作为用于在温血动物(包括人类)中使用的治疗剂的价值，但它们也有用在需要抑制er
‑
α的任何时候。因此，它们有用于作为用于在开发新生物测试以及寻找新药理学药剂中使用的药理学标准。
[0542]
实例
[0543]
现在将通过参考以下说明性实例进一步解释本披露内容。
[0544]
除非另外说明，否则起始材料可商购获得。所有溶剂和商业试剂均是实验室级别，并且按收到的原样使用。
[0545]
一般实验
[0546]
现将在以下实例中说明本披露内容，其中总体上：
[0547]
(i)除非另有说明，否则操作在室温(rt)(即在17℃至25℃范围内)下和在惰性气体(如n2或ar)气氛下进行；
[0548]
(ii)一般而言，反应过程之后接着是通常与质谱仪(lcms)联接的薄层色谱法(tμc)和/或分析型高效液相色谱法(hplc或uplc)。给出的反应时间不一定是可以达到的最小值；
[0549]
(iii)在必要的时候，将有机溶液经无水mgso4或na2so4干燥，使用传统的相分离技术或通过使用如(xiii)中描述的scx进行工作程序，通过在真空中的旋转蒸发或在genevac ht
‑
4/ez
‑
2或biotage v10中进行蒸发；
[0550]
(iv)在存在的情况下，产量不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要更大量的反应产物，则重复反应；
[0551]
(v)一般而言，具有式(i)的终产物的结构是通过核磁共振(nmr)和/或质谱技术来确认的；电喷雾质谱数据使用联接到采集阳离子和阴离子数据的沃特斯(waters)单重四极质谱仪的沃特斯acquity uplc来获得，并且通常仅报道与母体结构相关的离子，仪器的固有误差是
±
0.3da并且记录所观察的质量；质子nmr化学位移值在δ尺度上使用在500mhz场强度下操作的布鲁克(bruker)av500光谱仪，在400mhz下操作的布鲁克av400或在300mhz下操作的布鲁克av300来测量。除非另有说明，否则在500mhz下在d6
‑
二甲亚砜中获得nmr光谱。已使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰；电喷雾高分辨率质谱数据使用联接到采集阳离子数据或等效值的布鲁克microtof
‑
q ii四极杆/飞行时间质谱仪的沃特斯acquity uplc来获得；
[0552]
(vi)除非另有说明，否则包含不对称的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；
[0553]
(vii)中间体不一定完全纯化，但是其结构和纯度通过tlc、分析型hplc/uplc、和/或nmr分析和/或质谱法来评定；
[0554]
(viii)除非另有说明，否则在默克(merck)kieselgel二氧化硅(art.9385)上或在反相二氧化硅(弗卢卡(fluka)硅胶90c18)上或在silicycle筒(40
‑
63μm二氧化硅，4至330g重量)上或在格雷斯(grace)resolv柱(4
‑
120g)上或在redisep rf 1.5快速柱上或在redisep rf高性能gold快速柱(150
‑
415g重量)上或在redisep rf gold c18反相柱(20
‑
40μm二氧化硅)上，使用teledyne isco combiflash companion、teledyne isco combiflash rf或teledyne isco rf lumen系统或类似系统手动地或自动化进行快速柱色谱法；
[0555]
(ix)在c18反相二氧化硅上典型地使用沃特斯xselect csh c18 obd柱(5μm二氧化硅，30mm直径，100mm长度)使用极性递减混合物作为洗脱剂，例如利用水作为溶剂a并利用乙腈作为溶剂b[使用另外的改性剂流来提供含有0.1％
‑
5％甲酸或0.1％
‑
5％水性氢氧化铵(d＝0.91)的流动相]进行制备型反相hplc(rp hplc)；典型的程序将如下：溶剂梯度经10
‑
20分钟，在每分钟40
‑
50ml，从溶剂a和b的95:5混合物分别至溶剂a和b的5:95混合物(或按情况而定可替代的比率)。
[0556]
(x)使用以下分析型uplc方法；一般而言，以1ml/分钟的流速使用反相c18二氧化硅，并且通过电喷雾质谱法以及通过记录220
‑
320nm的波长范围的uv吸收进行检测。使用具有2.1x50mm尺寸和1.7微米粒度的沃特斯xselect csh c18柱在csh c18反相二氧化硅上进行分析型uplc。使用极性递减混合物作为洗脱液，例如使用作为溶剂a的水(含有0.1％甲酸或0.1％氨)与作为溶剂b的乙腈的极性递减混合物，进行梯度分析。典型的2分钟分析型uplc方法采用超过1.3分钟的溶剂梯度，每分钟大约1ml，从溶剂a和b的97:3混合物分别至溶剂a和b的3:97混合物。
[0557]
(xi)当某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得时，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的精确化学计量；
[0558]
(xii)在反应涉及使用微波时，使用以下微波反应器之一：biotage引发剂、个人化学公司(personal chemistry)的emrys optimizer、个人化学公司的smithcreator或cem探测器；
[0559]
(xiii)通过强阳离子交换(scx)色谱法，使用isolute spe快速scx
‑
2或scx
‑
3柱(国际吸着剂技术有限公司(international sorbent technology limited)，中格拉摩根(mid glamorgan)，英国)对化合物进行纯化；
[0560]
(xiv)使用gilson gx
‑
281 hplc和daicel chiralpak ic(2x25cm，5um)或daicel chiralpak if(2x25cm，5um)，进行以下制备型手性hplc方法；一般而言，流速为10ml/分钟
‑
350ml/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的uv吸收进行检测。在合适的溶剂混合物中使用约1
‑
100mg/ml的样品浓度，注射体积为0.5
‑
10ml，运行时间为10
‑
150分钟，典型的烘箱温度为25℃
‑
35℃；
[0561]
(xv)使用shimadzu uflc和daicel chiralpak ic
‑
3(50x 4.6mm 3um)或daicel chiralpak if
‑
3(50x 4.6mm 3um)，进行以下分析型手性hplc方法；一般而言，流速为1ml/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的uv吸收进行检测。在合适的溶剂(如etoh)中使用约1mg/ml的样品浓度，注射体积为约10μl，运行时间为10
‑
60分钟，典型的烘箱温度为25℃
‑
35℃；
[0562]
(xvi)使用以下制备型手性超临界流体色谱(sfc)方法；一般而言，流速为约70ml/分钟，并且通过在254nm的典型波长下的uv吸收进行检测。在合适的溶剂(如meoh)中使用约100mg/ml的样品浓度，注射体积为约0.5ml，运行时间为10
‑
150分钟，典型的烘箱温度为25℃
‑
35℃；
[0563]
(xvii)一般而言，使用acd命名，chemdraw ultra(剑桥软件公司(cambridgesoft))或biovia draw 2016的“结构到名称”部分命名实例和中间体化合物；
[0564]
(xviii)除了以上提到的名称以外，还使用了以下缩写：
[0565][0566]
中间体1a：(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[0567][0568]
将(r)
‑
n
‑
(1
‑
(1h
‑
吲哚
‑3‑
基)丙
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑2‑
甲基丙
‑1‑
胺(14.56g，58.65mmol)和2
‑
氯嘧啶
‑5‑
甲醛(8.36g，58.7mmol)在甲苯(285ml)和乙酸(29ml)中的溶液在90℃下搅拌4h。允许将反应混合物冷却至rt，浓缩并用dcm(250ml)稀释，并且用饱和nahco3(2x200ml)和饱和盐水(150ml)洗涤。将有机层用相分离柱干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至50％etoac)进行纯化，以提供呈膏状固体的标题化合物(16.0g，73％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.12(3h,d),1.31(3h,d),1.51(3h,d),2.5
‑
2.64(2h,m),2.64
‑
2.77(2h,m),3.05(1h,ddd),5.22(1h,d),7.15(1h,td),7.22(1h,td),7.34(1h,d),7.55(1h,d),7.79(1h,s),8.53(2h,d)；m/z:es [m h]

373.0。
[0569]
中间体1b：苄基4
‑
(二甲氧基甲基)哌啶
‑1‑
甲酸酯
[0570][0571]
在0℃在n2下，将4
‑
甲酰基
‑
n
‑
cbz
‑
哌啶(5.00g，20.22mmol)溶解在meoh(11.4ml)中，然后添加氯化钛(iv)(0.11ml，1.01mmol)在dcm(1.1ml)中的溶液，并在15分钟后添加三乙胺(0.338ml，2.43mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用dcm(50ml)和水(20ml)稀释，并在rt下搅拌30分钟。分离各层，将有机层经疏水性玻璃料干燥并浓缩。将产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至50％etoac)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(5.16g，87％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.14
‑
1.33(2h,m),1.63
‑
1.82(3h,m),2.63
‑
2.84(2h,m),3.35(6h,s),4.02(1h,d),4.13
‑
4.3(2h,m),5.12(2h,s),7.3
‑
7.44(5h,m)。
[0572]
中间体1c：4
‑
(二甲氧基甲基)哌啶
[0573][0574]
在钢加压反应器中，在20℃在n2下，将二羟基钯10wt％(0.73g，0.52mmol)添加至在meoh(60ml)中的苄基4
‑
(二甲氧基甲基)哌啶
‑1‑
甲酸酯(7.60g，25.9mmol)中。将所得悬浮液用n2和h2吹扫并在4atm下于20℃搅拌2天。将反应混合物经硅藻土过滤并用meoh(500ml)洗涤。将滤液浓缩以提供呈无色油状物的标题化合物(4.0g，97％)；1h nmr
(400mhz,cdcl3,30℃)1.19
‑
1.41(2h,m),1.69
‑
1.86(3h,m),2.61(2h,td),3.15(2h,d),3.35(6h,s),4.03(1h,d),4.47(1h,s)。
[0575]
中间体1d：(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(二甲氧基甲基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[0576][0577]
在90℃下，将(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(250mg，0.67mmol)、4
‑
(二甲氧基甲基)哌啶(107mg，0.67mmol)和dipea(0.35ml，2.01mmol)在dmf(5ml)中搅拌4h。将反应混合物冷却至rt，并用etoac(25ml)和水(25ml)稀释。将有机物分离，并用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0％至100％etoac)进行纯化，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(268mg，81％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.09(3h,d),1.31(3h,d),1.46(3h,d),1.55(2h,d),1.81(2h,d),1.88(1h,ddd),2.48
‑
2.61(2h,m),2.67(2h,d),2.76
‑
2.86(2h,m),3.24(1h,d),3.36(6h,s),4.03(1h,d),4.76(2h,d),4.98(1h,s),7.06
‑
7.19(2h,m),7.27(1h,d),7.51(1h,d),7.73(1h,d),8.17(2h,d)；m/z:es [m h]

496.4。
[0578]
中间体1e：1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲醛
[0579][0580]
在rt下，将硫酸(2m)(2.70ml，5.41mmol)滴加至在thf(5ml)中的(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(二甲氧基甲基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(134mg，0.27mmol)中。将溶液在rt下搅拌20min，然后用水(20ml)和etoac(20ml)稀释。将有机物分离，并将水溶液用nahco3溶液(ph 7
‑
8)中和并用etoac(2x 20ml)萃取。将合并的有机物用饱和nacl溶液洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(无需纯化直接用于下一步)；m/z:es [m h]

450.4。
[0581]
中间体1f：叔丁基4
‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0582][0583]
向5
‑
溴异苯并呋喃
‑
1(3h)
‑
酮(9.0g，42.3mmol)和叔丁基哌嗪
‑1‑
甲酸酯(7.87g，42.3mmol)在1,4
‑
二噁烷(100ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(3.87g，4.22mmol)和(9,9
‑
二甲基
‑
9h
‑
呫吨
‑
4,5
‑
二基)双(二苯基膦)(2.45g，4.22mmol)和磷酸钾(17.94g，84.50mmol)。将混合物在n2下在100℃搅拌18h。将混合物冷却至rt，并通过硅藻土垫过滤，用etoac(100ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物在etoac:庚烷(100ml，v/v＝l:1)中研磨，过滤，用et2o(200ml)洗涤并干燥，以提供呈橙色固体的标题化合物(10.6g，79％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.49(9h,s),3.31
‑
3.42(4h,m),3.55
‑
3.67(4h,m),5.21(2h,s),6.80(1h,s),6.98(1h,dd),7.76(1h,d)；m/z:es [m h]

319.3。
[0584]
中间体1g：4
‑
(4
‑
(叔丁氧羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(羟基甲基)苯甲酸
[0585][0586]
将氢氧化钠(5.33g，133.2mmol)分批添加至叔丁基4
‑
(1
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(10.6g，33.3mmol)在meoh(25ml)、thf(25ml)和水(25ml)中的溶液中并在rt下搅拌1h。将溶液用hcl(2m)调节至ph 4
‑
5，并萃取至etoac(250ml x 3)中。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并在减压下浓缩。将粗材料用et2o(100ml)研磨，并通过真空过滤收集，以提供呈黄色固体的标题化合物(8.23g，74％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.43(9h,s),3.28(4h,s),3.41
‑
3.57(4h,m),4.80(2h,s),5.08(1h,s),6.82(1h,dd),7.22(1h,d),7.79(1h,d),12.24(1h,s)；m/z:es [m h]

337.0
[0587]
中间体1h：叔丁基4
‑
(3
‑
(羟基甲基)
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0588][0589]
在
‑
10℃下，向4
‑
(4
‑
(叔丁氧羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(羟基甲基)苯甲酸(3.25g，9.66mmol)在meoh(20ml)和etoac(20ml)中的溶液中滴加tms
‑
重氮甲烷(2m在己烷中，14.5ml，30.0mmol)。将溶液在
‑
10℃下搅拌1h，然后用水(100ml)稀释，并用etoac(100ml x 3)萃取。将有机物经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈油状物的标题化合物
(假定为定量)；m/z:es [m h]

351.0
[0590]
中间体1i：叔丁基4
‑
(3
‑
(溴甲基)
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0591][0592]
向叔丁基4
‑
(3
‑
(羟基甲基)
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(3.39g，9.66mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加三苯基膦(3.80g，14.5mmol)和过溴甲烷(4.81g，14.5mmol)。将溶液在25℃下搅拌1h，用水(200ml)淬灭，并用etoac(100ml x 2)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至50％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(2.2g，55％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.49(9h,s),3.24
‑
3.38(4h,m),3.54
‑
3.62(4h,m),3.89(3h,s),4.96(2h,s),6.78(1h,dd),6.88(1h,d),7.93(1h,d)。
[0593]
中间体1j：叔丁基4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0594][0595]
向叔丁基4
‑
(3
‑
(溴甲基)
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(2.20g，5.32mmol)在mecn(30ml)中的溶液中添加3
‑
氨基哌啶
‑
2,6
‑
二酮hcl(1.31g，7.98mmol)和dipea(2.8ml，16.0mmol)。将溶液在80℃下搅拌4h，然后在rt下搅拌72h。将反应混合物温热至80℃，持续24h。将反应混合物冷却至rt，并在减压下浓缩。将残余物用et2o(50ml)研磨，然后过滤。将滤饼用et2o(50ml)和mecn(50ml)洗涤，然后在真空下干燥，以提供呈淡灰色固体的标题化合物(1.50g，66％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.43(9h,s),1.93
‑
2(1h,m),2.38(1h,dd),2.61(1h,s),2.85
‑
2.95(1h,m),3.27(4h,s),3.43
‑
3.54(4h,m),4.34(2h,d),5.05(1h,dd),7.08(2h,d),7.54(1h,d),10.92(1h,s)；m/z:es [m h]

429.3。
[0596]
中间体1k：3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮盐酸盐
[0597][0598]
在rt下，将在二噁烷(8.75ml，35.0mmol)中的4m hcl添加至在1,4
‑
二噁烷(2ml)中的叔丁基4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(1.50g，3.50mmol)中并将反应搅拌1h。添加etoac(5ml)，并将反应混合物搅拌10min。通过过滤收集所得沉淀物，并将固体用etoac(2x5ml)洗涤，然后在真空下干燥，以提供呈深灰色固体(hcl
盐)的标题化合物(1.08g，85％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.97(1h,dd),2.36
‑
2.44(1h,m),2.60(1h,d),2.84
‑
2.99(1h,m),3.23(4h,s),3.5
‑
3.57(4h,m),4.27(1h,s),4.34(1h,s),5.06(1h,dd),7.11
‑
7.18(2h,m),7.59(1h,d),9.17(2h,s),10.93(1h,s)；m/z:es [m h]

329.0。
[0599]
实例1：3
‑
[5
‑
[4
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0600][0601]
将1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲醛(58mg，0.13mmol)、乙酸钠(32mg，0.39mmol)和3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮hcl(47.4mg，0.13mmol)溶解在dcm(5ml)和meoh(1ml)中并搅拌10min。添加氰基三氢硼酸钠(24mg，0.39mmol)，并将反应在rt下搅拌30min。将反应混合物用水(20ml)和etoac(50ml)稀释。将有机物分离，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型hplc(沃特斯xselect csh c18 odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％甲酸)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化，以呈淡黄色固体的标题化合物(9mg，9％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.20(2h,dd),1.30(3h,d),1.47(3h,d),1.86(4h,d),2.19(1h,dtd),2.27(2h,d),2.29
‑
2.38(1h,m),2.48
‑
2.56(1h,m),2.58
‑
2.63(4h,m),2.65(2h,s),2.76
‑
2.94(4h,m),3.27(1h,s),3.29
‑
3.38(4h,m),4.25(1h,d),4.41(1h,d),4.73(2h,d),5.00(1h,s),5.19(1h,dd),6.87(1h,s),6.99(1h,dd),7.14(2h,dtd),7.29(1h,s),7.48
‑
7.54(1h,m),7.64
‑
7.75(2h,m),7.95(1h,d),8.18(2h,s)；m/z:es [m h]

762.3。
[0602]
中间体2a：苄基4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌啶
‑1‑
甲酸酯
[0603]
[0604]
在0℃下，向2
‑
(哌啶
‑4‑
基)乙
‑1‑
醇(5.00g，38.7mmol)在dcm(100ml)中的溶液中添加在水(100ml)中的碳酸钠(18.46g，174.1mmol)，并滴加氯甲酸苄酯(6.08ml，42.6mmol)。将混合物在rt下搅拌6h，然后用水(100ml)稀释，并用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至70％etoac)进行纯化，以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(8.34g，82％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.15(2h,qd),1.43(1h,t),1.52(2h,q),1.62(1h,dddd),1.69(2h,t),2.78(2h,t),3.69(2h,q),4.14(2h,dd),5.12(2h,s),7.28
‑
7.45(5h,m)；m/z:es [m h]

264.3。
[0605]
中间体2b：苄基4
‑
(2
‑
氧代乙基)哌啶
‑1‑
甲酸酯
[0606][0607]
在0℃下，向苄基4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌啶
‑1‑
甲酸酯(8.34g，31.7mmol)在dcm(150ml)中的溶液中添加3
‑
氧代
‑
1l5
‑
苯并[d][1,2]碘氧杂戊环
‑
1,1,1(3h)
‑
三基三乙酸酯(14.78g，34.84mmol)。将反应在rt下搅拌3h并通过添加饱和nahco3溶液(50ml)淬灭，并过滤以除去固体残余物。将固体残余物用dcm(50ml)洗涤。将有机层分离并用盐水(20ml x 2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至50％etoac)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(5.20g，63％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.20(2h,q),1.71(2h,d),2.07(1h,tq),2.38(2h,dd),2.82(2h,t),4.16(2h,s),5.12(2h,s),7.31
‑
7.43(5h,m),9.77(1h,t)；m/z:es [m h]

262.2。
[0608]
中间体2c：苄基4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶
‑1‑
甲酸酯
[0609][0610]
在15℃下，向苄基4
‑
(2
‑
氧代乙基)哌啶
‑1‑
甲酸酯(5.20g，19.9mmol)在meoh(60ml)中的溶液中添加三甲氧基甲烷(10.9ml，99.5mmol)和4
‑
甲基苯磺酸(0.17g，0.99mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h。将反应通过添加水(50ml)淬灭并用dcm(100ml)稀释。将有机层用盐水(20ml x 3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的标题化合物(5.90g，96％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.04
‑
1.25(2h,m),1.5
‑
1.57(2h,m),1.57
‑
1.63(1h,m),1.68(2h,t),2.78(2h,t),3.31(6h,s),4.15(2h,d),4.46(1h,
t),5.12(2h,s),7.27
‑
7.37(5h,m)。
[0611]
中间体2d：4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶
[0612][0613]
在钢加压反应器中，在20℃在n2下，将二羟基钯10wt％(0.540g，0.38mmol)添加至在meoh(60ml)中的苄基4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶
‑1‑
甲酸酯(5.90g，19.2mmol)中。将所得悬浮液用n2和h2吹扫并在4atm下于20℃搅拌3天。将反应混合物经硅藻土过滤，并将饼用meoh(250ml)洗涤。将滤液浓缩以提供呈无色油状物的标题化合物(3.14g，94％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.15
‑
1.28(2h,m),1.53
‑
1.56(2h,m),1.72(2h,d),2.63(2h,td),3.04
‑
3.14(2h,m),3.31(8h,s),4.47(1h,t).。
[0614]
中间体2e：(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[0615][0616]
在90℃下，将(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(2.5g，6.7mmol)、4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶(1.2g，6.7mmol)和dipea(3.5ml，20.1mmol)在dmf(50ml)中搅拌4h。将反应混合物冷却至rt，并用etoac(25ml)和水(25ml)稀释。将有机物分离，并用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(2.15g，63％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.09(3h,d),1.19(2h,td),1.29(3h,d),1.46(3h,d),1.56(2h,d),1.63
‑
1.73(1h,m),1.77(2h,d),2.48
‑
2.62(2h,m),2.68(2h,d),2.86(2h,td),3.27(1h,s),3.32(6h,s),4.50(1h,t),4.70(2h,d),4.99(1h,s),7.08
‑
7.19(2h,m),7.27(1h,d),7.51(1h,d),7.65(1h,s),8.17(2h,s)；m/z:es [m h]

510.2。
[0617]
中间体2f：2
‑
(1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)乙醛
[0618][0619]
将(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(2.0g，3.9mmol)溶解于1,4
‑
二噁烷(30ml)和甲酸(20ml)中并温热至45℃，持续1.5h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型hplc(沃特斯xselect csh c18 odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％nh3)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(1.06g，58％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.19
‑
1.34(5h,m),1.47(3h,d),1.79(2h,d),2.17(1h,ddt),2.40(2h,dd),2.46
‑
2.62(2h,m),2.68(2h,d),2.91(2h,td),3.26(1h,s),4.72(2h,d),5.00(1h,s),7.14(2h,dtd),7.28(1h,d),7.51(1h,d),7.66(1h,s),8.18(2h,s),9.80(1h,t)；m/z:es [m h]

464.0。
[0620]
实例2：3
‑
[5
‑
[4
‑
[2
‑
[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]乙基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0621][0622]
将2
‑
(1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)乙醛(1.05g，2.26mmol)、乙酸钠(0.557g，6.79mmol)和3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮hcl(0.826g，2.26mmol)溶解在dcm(25ml)和meoh(5ml)中并搅拌1h。添加氰基三氢硼酸钠(0.427g，6.79mmol)，并将反应在rt下搅拌30min。将反应混合物用水(20ml)和etoac(50ml)稀释。将有机物分离，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型hplc(沃特斯xselect csh c18 odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％nh3)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将hplc级分用dcm(500ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，使其穿过相分离柱并浓缩。将产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac，然后是etoac中的20％etoh)进行进一步纯化，以提供呈白
色固体的标题化合物(0.326g，19％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)0.94(0h,t),1.10(3h,d),1.15
‑
1.26(2h,m),1.30(3h,d),1.41
‑
1.53(5h,m),1.58(1h,s),1.77(2h,d),2.04(0h,s),2.19(1h,dtd),2.32(1h,qd),2.41
‑
2.49(2h,m),2.48
‑
2.63(6h,m),2.68(2h,d),2.84(4h,tdd),3.19
‑
3.39(5h,m),4.12(0h,q),4.25(1h,d),4.41(1h,d),4.71(2h,d),4.99(1h,s),5.18(1h,dd),5.30(0h,s),6.87(1h,s),6.99(1h,dd),7.13(2h,dtd),7.27(1h,d),7.51(1h,d),7.72(2h,t),7.92(1h,s),8.17(2h,s)；m/z:es [m h]

776.5。
[0623]
中间体3a：叔丁基4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0624][0625]
向5
‑
氟异苯并呋喃
‑
1,3
‑
二酮(7.50g，45.2mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中添加乙酸钠(7.41g，90.3mmol)和3
‑
氨基哌啶
‑
2,6
‑
二酮盐酸盐(7.43g，45.2mmol)。将混合物在120℃下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物倒入水(200ml)中并搅拌10min。将混合物过滤，用水(2x50ml)洗涤并在真空下干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(11.8g，94％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)2.03
‑
2.12(1h,m),2.52
‑
2.66(2h,m),2.90(1h,ddd),5.17(1h,dd),7.73(1h,ddd),7.85(1h,dd),8.01(1h,dd),11.12(1h,s)；m/z:es
‑
[m
‑
h]
‑
275.1。
[0626]
中间体3b：叔丁基4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0627][0628]
将叔丁基哌嗪
‑1‑
甲酸酯(2.97g，15.9mmol)、2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
氟异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮(4.00g，14.5mmol)、dipea(7.80ml，43.4mmol)和nmp(60ml)在微波反应器中在140℃下加热2h。将反应混合物冷却至rt，用水(100ml)稀释并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水(2x50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(3.95g，62％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.43(9h,s),2.03(1h,ddd),2.53
‑
2.65(2h,m),2.77
‑
2.97(1h,m),3.48(8h,s),5.08(1h,dd),7.25(1h,dd),7.35(1h,d),7.70(1h,d),11.06(1h,s)。
[0629]
中间体3c：2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮盐酸盐
[0630]
[0631]
在rt下，将在二噁烷(22.3ml，89.3mmol)中的4m hcl添加至在dcm(100ml)中的叔丁基4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(3.95g，8.93mmol)中。将反应在rt下搅拌18h。将溶剂在减压下去除，以提供呈淡黄色固体(hcl盐)的标题化合物(3.40g，100％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)2.04(1h,ddd),2.55
‑
2.65(2h,m),2.90(1h,ddd),3.22(4h,s),3.67
‑
3.73(4h,m),5.09(1h,dd),7.33(1h,dd),7.46(1h,d),7.75(1h,d),9.22(2h,s),11.07(1h,s)；m/z:es [m h]

343.2。
[0632]
实例3：2
‑
[2,6
‑
二氧代3
‑
哌啶基]
‑5‑
[4
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮。甲酸盐
[0633][0634]
将1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲醛(0.022g，0.050mmol)、乙酸钠(0.012g，0.15mmol)和2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮hcl(0.019g，0.050mmol)溶解在dcm(2ml)和meoh(0.5ml)中并搅拌10min。添加氰基三氢硼酸钠(9.2mg，0.15mmol)，并将反应在rt下搅拌30min。将反应混合物用水(20ml)和etoac(50ml)稀释。将有机物分离，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将产物通过制备型hplc(沃特斯xselect csh c18 odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％甲酸)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化，以提供呈淡黄色固体(甲酸盐)的标题化合物(0.012g，30％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.16
‑
1.23(2h,m),1.30(3h,d),1.47(3h,d),1.86(4h,d),2.08
‑
2.18(1h,m),2.27(2h,d),2.49
‑
2.56(1h,m),2.56
‑
2.6(4h,m),2.67(2h,d),2.7
‑
2.77(1h,m),2.79(1h,dd),2.88(3h,t),3.26(1h,s),3.4
‑
3.45(4h,m),4.74(2h,d),4.93(1h,dd),5.00(1h,s),7.05(1h,dd),7.11(1h,td),7.14
‑
7.19(1h,m),7.27(2h,dd),7.5
‑
7.53(1h,m),7.63(1h,s),7.69(1h,d),7.93(1h,s),8.02(1h,s),8.19(2h,s)；m/z:es [m h]

776.2。
[0635]
中间体4a：2
‑
((1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)氧基)乙
‑1‑
醇
[0636][0637]
将2
‑
(哌啶
‑4‑
基氧基)乙
‑1‑
醇(193mg，1.33mmol)、dipea(0.580ml，3.33mmol)和(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(414mg，1.11mmol)溶解在dmf(3.1ml)中，并密封在微波管中。将反应在微波反应器中加热至120℃持续15分钟。将温度升高至140℃，并将反应混合物再搅拌7分钟。将反应混合物用meoh(1ml)稀释并通过制备型hplc(沃特斯xselect csh c18 odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％(按体积计)nh3oh(28％
‑
30％在h2o中))与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化，以提供呈黄色干膜的标题化合物(500mg，94％)。1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.29(3h,d),1.47(3h,d),1.54
‑
1.66(2h,m),1.94(2h,dq),1.98
‑
2.03(1h,m),2.46
‑
2.74(4h,m),3.19
‑
3.31(1h,m),3.37(2h,ddd),3.54
‑
3.64(3h,m),3.69
‑
3.79(2h,m),4.29(2h,dt),4.99(1h,s),7.13(2h,dtd),7.26(1h,d),7.51(1h,d),7.74(1h,s),8.18(2h,s)；m/z:es
‑
[m
‑
h]
‑
480.3。
[0638]
实例4：3
‑
[5
‑
[4
‑
[2
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]氧基]乙基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0639][0640]
在0℃下，将so3‑
吡啶复合物(136mg，0.86mmol)添加至2
‑
((1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)氧基)乙
‑1‑
醇(206mg，0.43mmol)和三乙胺(0.119ml，0.86mmol)在dcm(1.0ml)
‑
dmso(1.0ml)中的溶液中。允许将反应温热至rt，持续18小时。将反应用dcm(20ml)和水(20ml)稀
释并分离各层。将有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥并蒸发，以提供粗制醛产物，将其溶解在dcm(2.8ml)和meoh(1.4ml)中。然后添加3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮2hcl(184mg，0.46mmol)、乙酸钠(103mg，1.25mmol)，并将所得混合物在室温在n2下搅拌45分钟。添加氰基三氢硼酸钠(79mg，1.25mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用甲醇(2ml)稀释，过滤并通过制备型hplc(沃特斯csh c18 obd柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％nh3水溶液)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将含有所需化合物的级分用dcm(4x30ml)萃取。将合并的有机相经相分离器干燥并浓缩，以提供呈灰色固体的标题化合物(91mg，28％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.30(3h,d),1.47(3h,d),1.56
‑
1.66(2h,m),1.85
‑
1.98(2h,m),2.11
‑
2.22(1h,m),2.22
‑
2.42(1h,m),2.47
‑
2.63(2h,m),2.68(7h,dq),2.74
‑
2.97(2h,m),3.2
‑
3.29(1h,m),3.3
‑
3.35(4h,m),3.39(2h,ddd),3.47
‑
3.51(1h,m),3.52
‑
3.61(1h,m),3.68(2h,t),4.19
‑
4.31(3h,m),4.40(1h,d),5.00(1h,s),5.18(1h,ddd),6.86(1h,s),6.98(1h,dd),7.08
‑
7.2(2h,m),7.28(1h,d),7.48
‑
7.55(1h,m),7.66
‑
7.75(2h,m),7.89(1h,s),8.18(2h,s)；m/z:es [m h]

792.7。
[0641]
中间体5a：5
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)苯氧基)戊
‑1‑
醇
[0642][0643]
在20℃在n2下，将rock phos pd g3(0.086g，0.10mmol)一次性添加至戊烷
‑
1,5
‑
二醇(1.29ml，12.3mmol)、(1r,3r)
‑1‑
(4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(1.00g，2.05mmol)和碳酸铯(2.34g，7.18mmol)在甲苯(10ml)中的脱气混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌18h。允许将反应冷却至rt并用etoac(50ml)和水(15ml)稀释。收集有机层并且将其用饱和盐水溶液(20ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发，以提供呈橙色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至80％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.53g，55％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.14
‑
1.33(7h,m),1.49
‑
1.59(2h,m),1.59
‑
1.69(2h,m),1.81(2h,dt),2.39(1h,dd),2.60(1h,dd),2.86(1h,dd),3.09(1h,dd),3.68(3h,q),3.92(2h,t),5.18(1h,s),6.35
‑
6.43(2h,m),7.05
‑
7.14(2h,m),7.19
‑
7.24(1h,m),7.40(1h,s),7.47
‑
7.55(1h,m)；m/z:es
‑
[m
‑
h]
‑
473.3。
[0644]
中间体5b：5
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)苯氧基)戊醛
[0645][0646]
在0℃下，将so3‑
吡啶复合物(344mg，2.16mmol)添加至5
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)苯氧基)戊
‑1‑
醇(455mg，0.96mmol)和三乙胺(0.334ml，2.40mmol)在dcm(1.6ml)
‑
dmso(1.6ml)中的溶液中。允许将反应温热至rt，持续18h。向反应中第二次添加so3‑
吡啶复合物(344mg，2.16mmol)。将反应用dcm(20ml)和水(20ml)稀释，然后分离各层。将有机层用盐水洗涤，然后干燥并蒸发，以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至60％etoac)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(186mg，41％)；m/z:es [m h] 473.2。
[0647]
实例5：3
‑
[5
‑
[4
‑
[5
‑
[3,5
‑
二氟
‑4‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]苯氧基]戊基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0648][0649]
在rt在n2下，将3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮hcl(81mg，0.19mmol)、5
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)苯氧基)戊醛(100mg，0.15mmol)和乙酸钠(37mg，0.44mmol)在dcm(2ml)和meoh(1ml)中的溶液搅拌20min。添加氰基三氢硼酸钠(26mg，0.42mmol)，并将所得溶液在rt下搅拌2天。将反应混合物用meoh(3ml)稀释，过滤并通过制备型hplc(沃特斯csh c18 obd柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％nh3水溶液)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将含有所需化合物的级分用dcm(2x30ml)萃取。将合并的有机相经相分离器干燥并浓缩，提供呈黄色干膜的标题化合物(108mg，93％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.20(6h,dd),1.54(2h,s),1.60(2h,s),1.75
‑
1.86(2h,m),2.15
‑
2.24(1h,m),2.25
‑
2.46(4h,m),2.56
‑
2.64(5h,m),2.76
‑
2.95(3h,m),3.09(1h,d),3.29
‑
3.37(4h,m),3.68(1h,s),3.92(2h,t),4.25(1h,d),4.41(1h,d),5.14
‑
5.23(2h,m),6.39(2h,d),6.87(1h,s),6.95
‑
7.02(1h,m),7.05
‑
7.14(2h,m),7.19
‑
7.23(1h,m),7.39(1h,s),7.48
‑
7.54(1h,m),7.73(1h,d),7.86(1h,s)；m/z:es [m h]

785.4。
[0650]
中间体6a：叔丁基4
‑
((1
‑
((苄氧基)羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0651][0652]
在20℃在空气下，将三乙酰氧基硼氢化钠(6.8g，32mmol)一次性添加至在二氯甲烷(50ml)中的1
‑
boc
‑
哌嗪(4.0g，21mmol)、4
‑
甲酰基
‑
n
‑
cbz
‑
哌啶(6.4g，26mmol)和乙酸(1.5ml，26mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释，分离各层，并将水层用二氯甲烷(3x 40ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(用庚烷中的50％至70％etoac洗脱)进行纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(8.83g，98％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)0.91
‑
1.05(2h,m),1.40(9h,s),1.6
‑
1.77(3h,m),2.12(2h,d),2.22
‑
2.32(4h,m),2.79(2h,s),3.26
‑
3.33(4h,m),3.99(2h,d),5.07(2h,s),7.28
‑
7.44(5h,m)；m/z es [m h] 418.3。
[0653]
中间体6b：叔丁基4
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0654][0655]
在1atm的氢气氛下且在20℃下，将在乙醇(40ml)中的叔丁基4
‑
((1
‑
((苄氧基)羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(9.5g，23mmol)和10％活性炭上的氢氧化钯(3.20g，2.28mmol)搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将固体用etoh洗涤。将滤液蒸发至干，溶解在etoh(40ml)中，并添加10％活性炭上的氢氧化钯(3.20g，2.28mmol)。将悬浮液在1atm的氢气氛下且在20℃下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将固体用etoh(100ml)洗涤。将滤液蒸发至干，以提供呈灰色固体的标题化合物(5.61g，87％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.03
‑
1.2(2h,m),1.40(9h,s),1.61
‑
1.79(3h,m),2.11(2h,d),2.2
‑
2.31(4h,m),2.63(2h,td),3.07(2h,d),3.22
‑
3.36(4h,m)，未观察到可交换的质子；m/z:es [m h] 284.2。
[0656]
中间体6c：叔丁基4
‑
((1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0657][0658]
在20℃在空气下，将dipea(2.80ml，16.1mmol)添加至在dmso(25ml)中的(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(3.0g，8.1mmol)和叔丁基4
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(2.75g，9.70mmol)中。将所得悬浮液在50℃下搅拌20小时。反应不完全，并且进一步添加dipea(2.80ml，16.1mmol)，并且将悬浮液在50℃下再搅拌8小时。将反应混合物用etoac(200ml)稀释，并且依次用水(4x50ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的30％至70％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(3.52g，71％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.00(2h,d),1.08(3h,d),1.28(3h,d),1.40(12h,s),1.75(3h,d),2.13(2h,d),2.26
‑
2.32(4h,m),2.44
‑
2.49(1h,m),2.6
‑
2.9(4h,m),3.15(1h,s),3.30(5h,s),4.61(2h,d),4.91(1h,s),6.98(1h,td),7.06(1h,td),7.27(1h,d),7.43(1h,d),8.10(2h,s),10.71(1h,s)；m/z:es [m h] 620.5。
[0659]
中间体6d：苄基4
‑
(二丁氧基甲基)哌啶
‑1‑
甲酸酯
[0660][0661]
在20℃在空气下，将4
‑
甲基苯磺酸水合物(0.1g，0.53mmol)添加至在正丁醇(40ml)中的苄基4
‑
甲酰基哌啶
‑1‑
甲酸酯(20g，81mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。反应不完全，并且添加硫酸镁(10.6g，88.1mmol)，并将悬浮液在50℃下再搅拌1小时。反应不完全，因此将温度升高至70℃，并将反应混合物再搅拌1天。过滤反应混合物，并将滤液收集到含有2m碳酸钾水溶液(40ml)的容器中。将固体用etoac(200ml)洗涤。除去水层，并且将有机层依次用2m碳酸钾水溶液(2x40ml)和饱和盐水(2x20ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至30％etoac)进行纯化，以提供呈无色液体的标题化合物(20.5g，67％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)0.88(6h,t),1.11(2h,qd),1.27
‑
1.4(4h,m),1.47(4h,dq),1.65(2h,d),1.73(1h,dtt),2.75(2h,s),3.37(2h,dt),3.54(2h,dt),3.95
‑
4.06(2h,m),4.16(1h,d),5.07(2h,s),7.25
‑
7.44(5h,m)；m/z:es
‑
m
‑
377.1。
[0662]
中间体6e：4
‑
(二丁氧基甲基)哌啶
[0663][0664]
在1atm的氢气氛下且在20℃下，将在乙醇(120ml)中的苄基4
‑
(二丁氧基甲基)哌啶
‑1‑
甲酸酯(20.5g，54.30mmol)和10％活性炭上的氢氧化钯(3.8g，2.71mmol)搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土过滤，用etoh(200ml)冲洗固体。将滤液蒸发至干，以提供呈无色油状物的标题化合物(13.1g，99％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)0.88(6h,t),1.07(2h,qd),1.26
‑
1.4(4h,m),1.41
‑
1.51(4h,m),1.51
‑
1.65(3h,m),2.05(1h,s),2.31
‑
2.46(2h,m),2.90(2h,d),3.36(2h,dt),3.52(2h,dt),4.10(1h,d)。
[0665]
中间体6f：3
‑
(5
‑
溴
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0666][0667]
在20℃在空气下，将dipea(8.0ml，45.00mmol)一次性添加至甲基4
‑
溴
‑2‑
(溴甲基)苯甲酸酯(4.62g，15mmol)和3
‑
氨基哌啶
‑
2,6
‑
二酮盐酸盐(3.70g，22.50mmol)在乙腈(67ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至20℃并过滤。将固体用mecn(20ml)和乙醚(2x20ml)洗涤，以提供呈蓝色固体的标题化合物(3.80g，78％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.95
‑
2.08(1h,m),2.34
‑
2.46(1h,m),2.57
‑
2.65(1h,m),2.91(1h,ddd),4.35(1h,d),4.48(1h,d),5.11(1h,dd),7.67(1h,d),7.72(1h,dd),7.83
‑
7.96(1h,m),10.98(1h,s)；m/z:es [m h] 324.9。
[0668]
中间体6g：3
‑
[5
‑
[4
‑
(二丁氧基甲基)
‑1‑
哌啶基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0669][0670]
在40℃在氮气下，将pd
‑
peppsi
‑
ihept
cl
(1.13g，1.16mmol)添加至3
‑
(5
‑
溴
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮(7.5g，23mmol)、4
‑
(二丁氧基甲基)哌啶(7.5g，31mmol)和碳酸铯(22.7g，69.6mmol)在1,4
‑
二噁烷(230ml)中的脱气混合物中。将所得混合物真空脱气，用氮气回填并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用dcm(375ml)和10％acoh水溶液(250ml)稀释，分离各层，并将水层用dcm(375ml)萃取。将合并的有机层依次用饱和nahco3(250ml)和水(100ml)洗涤。添加盐水(100ml)。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干。将残余物用dcm(150ml)、水(100ml)和饱和盐水(50ml)稀释，分离各层，并将水层用dcm(2x125ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将粗固体用etoac(75ml)研磨，以给出固体，将其通过过滤收集，依次用etoac(2x25ml)、etoac:et2o
(1:1；20ml)和et2o(20ml)洗涤，并在真空下干燥，以提供呈淡灰色固体的标题化合物(7.21g，64％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)0.89(6h,t),1.25
‑
1.42(6h,m),1.43
‑
1.55(4h,m),1.67
‑
1.88(3h,m),1.97(1h,ddt),2.28
‑
2.44(1h,m),2.55
‑
2.65(1h,m),2.71
‑
2.84(2h,m),2.90(1h,ddd),3.40(2h,dt),3.56(2h,dt),3.89(2h,d),4.18(1h,s),4.21(1h,d),4.32(1h,d),5.04(1h,dd),6.98
‑
7.09(2h,m),7.50(1h,d),10.91(1h,s)；es [m h] 486.3。
[0671]
实例6：3
‑
{5
‑
[4
‑
({4
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}甲基)哌啶
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基}哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0672][0673]
在20℃在空气下，将甲酸(40ml)添加至叔丁基4
‑
((1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(3.43g，5.53mmol)和3
‑
[5
‑
[4
‑
(二丁氧基甲基)
‑1‑
哌啶基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮(3.58g，6.64mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干，添加dcm(50ml)，再次蒸发至干并溶解在ipa(20ml)和dcm(40ml)中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.52g，16.6mmol)，并将混合物搅拌30min。将反应混合物用dcm(170ml)和饱和nahco3(170ml)稀释，分离各层，并将水层用dcm(100ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将残余物溶解在dcm中，吸附到氧化铝上并蒸发至干。将残余物通过快速氨基
‑
二氧化硅色谱法(洗脱梯度为dcm中的0至2％meoh)进行纯化。将纯级分蒸发至干。将残余物溶解在18ml的dmso/ipa(1:1)中，并在sepiatec sfc系统上使用以下sfc条件进行纯化：柱：thar 2
‑
ep 30x250mm，5微米流动相：a＝2
‑
丙醇 0.1％dea/b＝scco2梯度35％
‑
45％a经5分钟；流速：90ml/min；bpr：120巴；温度：40摄氏度；210nm。将含有产物的级分蒸发至干，再溶解于mecn中，超声处理5min并蒸发至干，以提供呈白色固体的标题化合物(1.65g，1.92mmol，35％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)0.99(2h,q),1.09(3h,d),1.17(2h,d),1.28(3h,d),1.42(3h,d),1.75(6h,t),1.89
‑
2.02(1h,m),2.13(4h,t),2.22
‑
2.49(11h,m),2.53
‑
2.66(2h,m),2.68
‑
3(6h,m),3.15(1h,s),3.86(2h,d),4.20(1h,d),4.32(1h,d),4.61(2h,d),4.91(1h,s),5.04(1h,dd),6.93
‑
7.1(4h,m),7.28(1h,d),7.43(1h,d),7.50(1h,d),8.10(2h,s),10.70(1h,s),10.91(1h,s)；m/z:es [m h] 859.6。
[0674]
中间体7a：叔丁基9
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑5‑
基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
甲酸酯
[0675][0676]
在40℃在氮气下，将pd
‑
peppsi
‑
ihept
cl
(0.53g，0.54mmol)添加至3
‑
(5
‑
溴
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮(3.5g，10.8mmol)、3
‑
boc
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷(3.6g，14.2mmol)和碳酸铯(10.6g，32.5mmol)在1,4
‑
二噁烷(100ml)中的脱气混合物中。将所得混合物真空脱气，用氮气回填并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用dcm(150ml)和10％acoh水溶液(100ml)稀释，分离各层，并将水层用dcm(150ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将粗固体用etoac(35ml)研磨，以给出固体，将其通过过滤收集，依次用etoac(2x15ml)和etoac:et2o(1:1；20ml)洗涤，并在真空下干燥，以提供呈淡蓝色固体的标题化合物(4.14g，77％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.40(13h,s),1.51
‑
1.64(4h,m),1.96(1h,ddd),2.27
‑
2.44(1h,m),2.59(1h,dt),2.90(1h,ddd),3.32(8h,dd),4.20(1h,d),4.32(1h,d),5.04(1h,dd),7.04(2h,d),7.50(1h,d),10.91(1h,s)；m/z:es [m h] 497.3。
[0677]
中间体7b：(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(二丁氧基甲基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[0678][0679]
将4
‑
(二丁氧基甲基)哌啶(2.15g，8.85mmol)、dipea(4.30ml，24.1mmol)和(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(3g，8.05mmol)溶解在dmso(25ml)中并加热至90℃，持续2小时30分钟并冷却至rt。将反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并依次用水(3x100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac)进行纯化。将纯级分蒸发至干，以提供呈无色胶状物的标题化合物(4.00g，86％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)0.85
‑
0.96(6h,m),1.09(3h,d),1.21
‑
1.42(11h,m),1.46(3h,d),1.51
‑
1.6(2h,m),1.79
‑
1.94(3h,m),2.46
‑
2.75(4h,m),2.75
‑
2.89(2h,m),3.18
‑
3.35(1h,m),3.42(2h,dt),3.61(2h,dt),4.14(1h,d),4.75(2h,d),4.99(1h,s),7.11(1h,td),7.16(1h,td),7.26
‑
7.3(1h,m),7.51(1h,d),7.63(1h,s),8.17(2h,s)；m/z:es [m h] 581.5
[0680]
实例7：3
‑
(5
‑
{9
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0681][0682]
在20℃在空气下，将甲酸(40ml)添加至(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(二丁氧基甲基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(3.5g，6.04mmol)和叔丁基9
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑5‑
基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
甲酸酯(3.60g，7.24mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干，添加dcm(50ml)，再次蒸发至干，并溶解在ipa(20ml)和dcm(40ml)中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.84g，18.1mmol)，并将混合物搅拌30min(轻微起泡)。将反应混合物用dcm(170ml)和饱和nahco3(170ml)稀释，分离各层，并将水层用dcm(170ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将残余物溶解在dcm中，吸附到氧化铝上并蒸发至干。将粗产物通过快速氨基
‑
二氧化硅色谱法(洗脱梯度为dcm中的0至2.5％meoh)进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干。将残余物溶解在10.0ml的dmso/ipa 1:1中，并在sepiatec sfc系统上使用以下sfc条件进行纯化：柱：thar 2
‑
ep 30x250mm，5微米流动相：a＝2
‑
丙醇 0.1％dea/b＝scco2梯度35％
‑
45％a经5分钟；流速：90ml/min bpr：120巴温度：40摄氏度uv最大值210nm。将含有产物的级分蒸发至干，悬浮在mecn(50ml)中，超声处理5min并蒸发至干，以提供呈白色固体的标题化合物(2.1g，42％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)0.89
‑
1.06(2h,m),1.09(3h,d),1.28(3h,d),1.35
‑
1.59(11h,m),1.66
‑
1.87(3h,m),1.9
‑
2.01(1h,m),2.14(2h,d),2.27
‑
2.49(7h,m),2.54
‑
2.65(2h,m),2.68
‑
2.98(4h,m),3.15(1h,s),3.30(4h,s),4.20(1h,d),4.32(1h,d),4.61(2h,d),4.91(1h,s),5.04(1h,dd),6.98(1h,td),7.01
‑
7.1(3h,m),7.28(1h,d),7.43(1h,d),7.50(1h,d),8.10(2h,s),10.71(1h,s),10.91(1h,s)；m/z:es [m h] 830.6。
[0683]
中间体8a：3
‑
(1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)丙
‑1‑
醇
[0684][0685]
将3
‑
(哌啶
‑4‑
基)丙
‑1‑
醇(230mg，1.61mmol)、dipea(0.70ml，4.02mmol)和(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(500mg，1.34mmol)溶解在dmf(3.8ml)中，并密封在微波管中。将反应在微波反应器中加热至140℃持续30分钟。将反应混合物用甲醇(1ml)稀释并通过制备型hplc(沃特斯xselect csh c18 odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％(按体积计)nh3oh(28％
‑
30％在h2o中))与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化，以提供呈淡粉色泡沫的标题化合物(400mg，62％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.06
‑
1.22(5h,m),1.24
‑
1.37(5h,m),1.41
‑
1.66(7h,m),1.76(2h,d),2.43
‑
2.76(4h,m),2.84(2h,t),3.18
‑
3.33(1h,m),3.64(2h,q),4.71(2h,d),4.97(1h,s),7.13(2h,dtd),7.27(1h,d),7.51(1h,d),7.81(1h,s),8.16(2h,s)；m/z:es [m h] 480.3。
[0686]
中间体8b：3
‑
(1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)丙醛
[0687][0688]
在20℃下，将so3‑
吡啶复合物(143mg，0.90mmol)添加至3
‑
(1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)丙
‑1‑
醇(215mg，0.45mmol)和三乙胺(0.125ml，0.90mmol)在dcm(1ml)
‑
dmso(1ml)中的溶液中。允许将反应温热至rt，持续1小时。将反应用dcm(20ml)和水(20ml)稀释，分离各层。将有机物用盐水(20ml)洗涤，经相分离器干燥并蒸发，以提供粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步；m/z:es [m h] 540.3。
[0689]
实例8：3
‑
(5
‑
{4
‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四
氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0690][0691]
在rt在氮气下，将3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮hcl(185mg，0.46mmol)、3
‑
(1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)丙醛(200mg，0.42mmol)和乙酸钠(103mg，1.26mmol)在dcm(2.8ml)和meoh(1.4ml)中的溶液搅拌45分钟。添加氰基三氢硼酸钠(79mg，1.26mmol)，并将所得溶液在rt下搅拌1小时。将反应混合物用甲醇(2ml)稀释，过滤并通过制备型hplc(沃特斯csh c18 obd柱，30x100mm id，5微米粒度)，使用水(含有0.1％甲酸)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将含有所需化合物的级分用氯化钠饱和并用氯仿(3x30ml)萃取。将合并的有机相经相分离器干燥并浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为etoac中的0至10％etoh)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(61mg，18％)；1h nmr(500mhz,cdcl3,27℃)1.12(3h,d),1.14
‑
1.23(2h,m),1.26
‑
1.36(5h,m),1.39
‑
1.71(6h,m),1.79(2h,d),2.11
‑
2.76(12h,m),2.77
‑
2.98(4h,m),3.17
‑
3.51(5h,m),4.28(1h,d),4.43(1h,d),4.74(2h,d),5.02(1h,s),5.21(1h,dd),6.90(1h,s),7.01(1h,d),7.11
‑
7.16(1h,m),7.16
‑
7.21(1h,m),7.30(1h,d),7.48
‑
7.58(1h,m),7.68
‑
7.83(2h,m),7.98(1h,s),8.20(2h,s)；m/z:es [m h] 790.4。
[0692]
中间体9a：叔丁基9
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
甲酸酯
[0693][0694]
在氮气下，将叔丁基3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
甲酸酯盐酸盐(0.772g，2.66mmol)、(1r,3r)
‑1‑
(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(0.9g，2.41mmol)和dipea(1.26ml，7.24mmol)在dmf(10ml)中搅拌，并将混合物加热至90℃持续3小时。将混合物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间分配。将有机相经mgso4干燥，过滤，蒸发，然后通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.05g，74％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.09(3h,d),1.29(6h,d),1.42
‑
1.55(17h,m),2.44
‑
2.63(2h,m),2.67(2h,d),3.25(1h,s),3.34
‑
3.44(4h,m),3.68
‑
3.84(4h,m),4.99(1h,s),7.10(1h,td),7.16(1h,td),7.26
‑
7.3(1h,m),7.51(1h,d),7.84(1h,s),8.17(2h,s)；m/z:es
‑
[m
‑
h]
‑
589.1。
[0695]
实例9：3
‑
(5
‑
{4
‑
[(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0696][0697]
在20℃在空气下，将甲酸(40ml)添加至叔丁基9
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
甲酸酯(2.5g，4.23mmol)和3
‑
[5
‑
[4
‑
(二丁氧基甲基)
‑1‑
哌啶基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮(2.4g，4.45mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌1.5小时。将
反应混合物蒸发至干，添加dcm(50ml)，再次蒸发至干并溶解在ipa(20ml)和dcm(40ml)中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g，12.74mmol)，并将混合物搅拌30min。将反应混合物用dcm(170ml)和饱和nahco3(170ml)稀释，分离各层，并将水层用dcm(100ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发，以提供粗产物。将残余物溶解在dcm中，吸附到氧化铝上并蒸发至干。将粗产物通过快速氨基
‑
二氧化硅色谱法(洗脱梯度为dcm中的0至2％meoh)进行纯化。将含有产物的级分蒸发，以提供呈白色固体的标题化合物(3.35g，95％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.08(3h,d),1.11
‑
1.22(2h,m),1.28(3h,d),1.34
‑
1.55(11h,m),1.77(3h,d),1.85
‑
2.01(1h,m),2.15(2h,d),2.27
‑
2.44(5h,m),2.44
‑
2.49(1h,m),2.52
‑
2.64(3h,m),2.67
‑
2.98(4h,m),3.14(1h,s),3.63
‑
3.75(4h,m),3.85(2h,d),4.20(1h,d),4.32(1h,d),4.92(1h,s),5.04(1h,dd),6.92
‑
7.11(4h,m),7.28(1h,d),7.43(1h,d),7.50(1h,d),8.10(2h,s),10.71(1h,s),10.91(1h,s)；m/z:es [m h]

830.5。
[0698]
中间体10a：3
‑
(5
‑
(4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0699][0700]
在20℃在氮气下，将pd
‑
peppsi
‑
ihept
cl
(0.602g，0.62mmol)添加至在1,4
‑
二噁烷(45ml)中的3
‑
(5
‑
溴
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮(4.0g，12mmol)、碳酸铯(12.1g，37.1mmol)和4
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)哌啶(2.25g，13.0mmol)中。将所得悬浮液在105℃下搅拌2小时。将反应混合物用dcm(200ml)稀释，并依次用在水中的5％acoh(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发，以提供粗制深蓝色产物。将粗粉末用etoac(30ml)研磨，以给出固体，将其通过过滤收集，用etoac:醚(1:1；30ml)洗涤，并在真空下干燥，以给出呈灰色粉末的标题化合物(3.90g，76％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.25(2h,qd),1.49(2h,t),1.53
‑
1.68(1h,m),1.76(2h,d),1.97(1h,ddq),2.29
‑
2.43(1h,m),2.54
‑
2.64(1h,m),2.75
‑
2.85(2h,m),2.90(1h,ddd),3.23(6h,s),3.85(2h,d),4.20(1h,d),4.32(1h,d),4.48(1h,t),5.04(1h,dd),7.03(2h,d),7.45
‑
7.54(1h,m),10.91(1h,s)；m/z:es [m h] 416.3。
[0701]
实例10：3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)乙基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0702][0703]
在rt在空气下，将甲酸(3ml)添加至叔丁基9
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺
odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％甲酸)与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将含有所需化合物的级分合并，冷蒸发至最小量的溶剂，用饱和nahco3碱化。将水相用dcm(4x30ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)洗涤，经相分离器干燥，并冷蒸发至干，以提供呈淡米色固体的标题化合物(44mg，7％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,30℃)1.10(3h,d),1.14
‑
1.36(7h,m),1.41
‑
1.67(12h,m),1.76(2h,d),2.00(0h,s),2.15
‑
2.23(1h,m),2.25
‑
2.46(7h,m),2.48
‑
2.74(4h,m),2.76
‑
3.01(4h,m),3.14
‑
3.39(5h,m),4.24(1h,d),4.40(1h,d),4.70(2h,d),4.99(1h,s),5.19(1h,dd),5.30(0h,s),6.86(1h,s),6.97(1h,dd),7.11(1h,td),7.16(1h,td),7.26
‑
7.29(1h,m),7.49
‑
7.55(1h,m),7.56
‑
7.67(1h,m),7.71(1h,d),7.76
‑
8(1h,m),8.17(2h,s),8.30(0h,s)；m/z:es
‑
[m
‑
h]
‑
842.1。
[0707]
中间体12a：5
‑
氟
‑7‑
甲氧基异苯并呋喃
‑
1(3h)
‑
酮
[0708][0709]
在25℃在氮气下，将乙酸钯(ii)(1.06g，4.7mmol)一次性添加至在二噁烷(5ml)中的4
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯甲酸(8g，47mmol)、二溴甲烷(10ml，143mmol)和磷酸氢二钾(24.57g，141mmol)中。将所得溶液在140℃下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至20％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(3.52g，41％)；1h nmr(400mhz,cdcl3,24℃)4.00(3h,s),5.23(2h,s),6.63
‑
6.77(2h,m)；m/z:es [m h] 183.1。
[0710]
中间体12b：叔丁基4
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0711][0712]
将叔丁基哌嗪
‑1‑
甲酸酯(4.65g，25.0mmol)添加至在dmso(30ml)中的5
‑
氟
‑7‑
甲氧基异苯并呋喃
‑
1(3h)
‑
酮(3.5g，19mmol)中。将所得溶液在120℃下搅拌50小时。将反应混合物用水(150ml)稀释，过滤。将滤饼用水(3x25ml)洗涤，浓缩并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为dcm中的0至60％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(4.30g，64％)；1h nmr(300mhz,dmso,24℃)1.43(9h,s),3.36
‑
3.52(8h,m),3.87(3h,s),5.13(2h,s),6.48(1h,d),6.57(1h,d)；m/z:es [m h] 349.1。
[0713]
中间体12c：4
‑
(4
‑
(叔丁氧羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
甲氧基苯甲酸
[0714][0715]
将氢氧化钠(0.046g，1.15mmol)添加至在meoh(40ml)、thf(40ml)和水(40ml)中的叔丁基4
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(0.1g，0.29mmol)中。将所得溶液在rt下搅拌4小时。将反应混合物用水(100ml)稀释，并依次用etoac(4x 200ml)和饱和盐水(2x100ml)洗涤，将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发，以提供呈白色固体的标题化合物(5.1g，97％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步；1h nmr(300mhz,dmso,24℃)1.43(9h,s),3.10
‑
3.28(4h,m),3.30
‑
3.55(4h,m),3.76(3h,s),4.45(2h,s),5.11(1h,s),6.47(1h,d),6.66(1h,d),12.40(1h,s)；m/z:es [m h] 367.1。
[0716]
中间体12d：叔丁基4
‑
(3
‑
(羟基甲基)
‑5‑
甲氧基
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0717][0718]
在
‑
10℃下，将三甲基硅烷基重氮甲烷(20.47ml，40.94mmol)滴加至在meoh(40ml)和etoac(40ml)中的4
‑
(4
‑
(叔丁氧羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(羟基甲基)
‑6‑
甲氧基苯甲酸(5g，13.65mmol)中。将所得溶液在
‑
10℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭，用etoac(3x300ml)萃取，将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发，以提供呈白色固体的标题化合物(4.0g，77％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步；1h nmr(300mhz,dmso,24℃)1.43(9h,s),3.18
‑
3.34(4h,m),3.36
‑
3.55(4h,m),3.65
‑
3.80(6h,m),4.32(1h,s),4.60(2h,s),6.54(1h,d),6.68(1h,d)；m/z:es [m h] 381.1。
[0719]
中间体12e：叔丁基4
‑
(3
‑
(溴甲基)
‑5‑
甲氧基
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0720][0721]
在25℃下，将三苯基膦(3.59g，13.7mmol)一次性添加至在thf(80ml)中的叔丁基4
‑
(3
‑
(羟基甲基)
‑5‑
甲氧基
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(4.00g，10.5mmol)和四溴化碳(4.53g，13.7mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至8％etoac)进行纯化，以提
供呈白色固体的标题化合物(2.5g，54％)；1h nmr(300mhz,dmso,24℃)1.43(9h,s),3.20
‑
3.32(4h,m),3.41
‑
3.48(4h,m),3.65
‑
4.00(6h,m),4.60(2h,s),6.54(1h,d),6.68(1h,d)；m/z:es [m h] 443.0。
[0722]
中间体12f：叔丁基4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯
[0723][0724]
在25℃下，将dipea(2.95ml，16.9mmol)一次性添加至在乙腈(2ml)中的叔丁基4
‑
(3
‑
(溴甲基)
‑5‑
甲氧基
‑4‑
(甲氧羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(2.5g，5.64mmol)和3
‑
氨基哌啶
‑
2,6
‑
二酮盐酸盐(1.39g，8.46mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤，并将饼用thf(3x20ml)洗涤。将滤液浓缩并通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为dcm中的0至50％etoac)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.43g，55％)；1h nmr(300mhz,cdcl3,24℃)1.51(9h,s),2.11
‑
2.25(1h,m),2.25
‑
2.43(1h,m),2.74
‑
2.96(2h,m),3.25
‑
3.40(4h,m),3.60
‑
3.72(4h,m),3.97(3h,s),4.23(1h,d),4.39(1h,d),5.10
‑
5.22(1h,m),6.47(1h,s),6.55(1h,s),8.03(1h,s)；m/z(es )，[m h] ＝459.1。
[0725]
中间体12g：3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮双甲酸盐
[0726][0727]
将甲酸(1.43g，31.2mmol)添加至叔丁基4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯(1.43g，3.12mmol)中。将所得溶液在rt下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速c18
‑
快速色谱法(洗脱梯度为水(0.1％甲酸)中的0至30％mecn)进行纯化，以提供呈黑色固体的标题化合物(1.30g，97％)，其无需进一步纯化即可用于下一步；1h nmr(300mhz,dmso,24℃)1.85
‑
1.99(1h,m),2.22
‑
2.42(1h,m),2.51
‑
2.65(1h,m),2.80
‑
2.98(1h,m),3.10
‑
3.26(2h,m),3.27
‑
3.39(1h,m),3.40
‑
3.57(4h,m),3.84(3h,s),4.06
‑
4.18(1h,m),4.19
‑
4.31(1h,m),4.91
‑
5.03(1h,m),6.51
‑
6.59(1h,m),6.61
‑
6.69(1h,m),6.78
‑
7.19(4h,m),8.19(2h,d),10.95(1h,s)；m/z:es [m h] 359.1。
[0728]
实例12：3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮
[0729][0730]
在室温在氮气下，将粗制3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮双甲酸盐(190mg，0.42mmol)、2
‑
(1
‑
(5
‑
((1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
基)乙醛(100mg，0.22mmol)和乙酸钠(53mg，0.65mmol)在dcm(1.4ml)和meoh(0.7ml)中的溶液搅拌2小时。添加三乙酰氧基氢硼酸钠(137mg，0.65mmol)，并将所得溶液在20℃下搅拌10min。将反应用盐水(200ml)稀释，并用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过制备型hplc(沃特斯xselect csh c18 odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有(按体积计)1％nh4oh(28％
‑
30％在h2o中))与mecn(50％
‑
95％梯度)的极性递减混合物作为洗脱剂进行纯化。将含有所需化合物的级分冷蒸发，将所得混合物用盐水(30ml)稀释，并用dcm(3x20ml)萃取。使合并的有机物穿过相分离柱，并在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(70mg，40％)；1h nmr(400mhz,dmso,30℃)1.09(5h,d),1.28(4h,d),1.37
‑
1.5(5h,m),1.60(1h,s),1.74(2h,d),1.86
‑
1.97(1h,m),2.21
‑
2.44(5h,m),2.54
‑
2.98(7h,m),3.08
‑
3.21(1h,m),3.84(3h,s),4.11(1h,d),4.23(1h,d),4.61(2h,d),4.85
‑
5.02(2h,m),6.48(1h,s),6.60(1h,s),6.92
‑
7.1(2h,m),7.28(1h,d),7.44(1h,d),8.10(2h,s),10.71(1h,s),10.88(1h,s)，6个质子因dmso和或水峰而模糊；m/z:es [m h] 806.4。
[0731]
使用与上述那些类似的合成方法制备实例13至41(下表)。
[0732]
[0733]
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739]
[0740]
[0741]
[0742]
[0743]
[0744][0745]
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的说明书、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其许多形式改编和应用本说明书，因为它们可能最适合特定用途的要求。本说明书和它的特定实例，尽管表明了本说明书的实施例，但是仅旨在用于说明的目的。因此本说明书并不受限于在本说明书中描述的说明性实施例，并且可以被不同地修改。此外，应理解的是，为清楚起见，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成单个的实施例。相反地，为简洁起见，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成它们的子组合。