雌激素受体降解PROTAC的制作方法

技术特征：
1.一种具有式(i)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：a和g独立地是cr5或n；d和e独立地是ch或n；r1是h；r2是h；或者r1和r2连同它们所附接的碳一起形成羰基；r3是h或ome；r4是h或ome；r5独立地选自h、f、cl、cn、me或ome；r6是h、me或f；r7是h、me或f；或者r6和r7连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷基环；r8是h、me、f、ch2f、chf2、cf3、cn、ch2cn、ch2ome、ch2oh、c(o)oh、c(o)ome或so2me；接头是任选取代的连接部分，该连接部分包含长度为6至15个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和或不饱和链，其中这些碳原子中的1至6个任选地被独立地选自o、n和s的杂原子替代。2.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该接头是c3‑
14
亚烷基链，其中该亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元可独立地任选地被选自
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
、
‑
nme
‑
、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团替代。3.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该接头是c3‑
14
亚烷基链，其中该亚烷基链中的一至四个
‑
ch2‑
单元任选地被独立地选自
‑
o
‑
、
‑
nme
‑
、环烷基和杂环烷基的基团替代。4.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中接头由
‑
x
‑
[w]
p
‑
het1‑
部分表示，其中：x选自由
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
、
‑
c(o)
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
、
‑
het2‑
c(o)
‑
c1‑6亚烷基
‑
、
‑
c1‑6亚烯基
‑
、
‑
o
‑
het2‑
c1‑6亚烷基
‑
、
‑
c1‑6亚烷基
‑
和
‑
o
‑
cyc
‑
c1‑6亚烷基组成的组，其中该亚烷基链中的一个或两个
‑
ch2‑
单元独立地被
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
或
‑
nme
‑
替代；w选自
‑
het3‑
c1‑6亚烷基
‑
；het1是含氮的单环或双环杂环烷基基团；
het2是含氮的单环或双环杂环烷基基团；het3是含氮的单环或双环杂环烷基基团；cyc是c3‑6环烷基；p是0或1；其中杂环烷基任选地被1个或2个氧代取代基取代。5.如权利要求4所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中het1选自由哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基、3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基、2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基、氮杂环丁烷
‑1‑
基和2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基组成的组。6.如权利要求4或权利要求5所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中het2选自由哌啶
‑4‑
基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、7
‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基、7
‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、2
‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基、6
‑
氮杂螺[2.5]辛
‑1‑
基、氮杂环丁烷
‑3‑
基和3
‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基组成的组。7.如权利要求4至6中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中het3选自由哌啶
‑4‑
基、哌嗪
‑1‑
基和氮杂环丁烷
‑
1基组成的组。8.如权利要求4至7中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中cyc是环丁基。9.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中接头选自由以下组成的组：
10.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分：选自由以下组成的组：以及11.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分：
选自由以下组成的组：12.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团
‑
ch2‑
c(r6)(r7)(r8)选自由以下组成的组：)选自由以下组成的组：以及13.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团
‑
ch2‑
c(r6)(r7)(r8)选自由以下组成的组：以及14.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3和r4都是h或者r3或r4中的一个是ome且另一个是h。15.如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2都是h。16.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下组成的组：3
‑
[5
‑
[4
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
[5
‑
[4
‑
[2
‑
[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]乙基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；2
‑
[2,6
‑
二氧代3
‑
哌啶基]
‑5‑
[4
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮甲酸酯；3
‑
[5
‑
[4
‑
[2
‑
[[1
‑
[5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基]
‑4‑
哌啶基]氧基]乙基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
[5
‑
[4
‑
[5
‑
[3,5
‑
二氟
‑4‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑3‑
甲基
‑
1,3,4,9
‑
四氢吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基]苯氧基]戊基]哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
{5
‑
[4
‑
({4
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}甲基)哌啶
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基}哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{9
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)乙基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{9
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
{5
‑
[4
‑
({1
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌啶
‑4‑
基}甲基)哌嗪
‑1‑
基]
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基}哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑3‑
甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(3
‑
{[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基](甲基)氨基}氮杂环丁烷
‑1‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(3
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基)乙基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧
代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(3
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑
10
‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{10
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{10
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]
‑7‑
氧杂
‑
3,10
‑
二氮杂螺[5.6]十二烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{9
‑
[(1
‑
{6
‑
[(1s,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{9
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
[5
‑
(9
‑
{2
‑
[(1s,3r)
‑3‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)环丁基]乙基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{9
‑
[5
‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)戊基]
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑2‑
氧代
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(9
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)乙基]
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{2
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(7
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)甲基]哌啶
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{6
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(6
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}
‑6‑
氮杂螺[2.5]辛
‑1‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
[5
‑
(3
‑
{[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基](甲基)氨基}氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{(1r,4r)
‑5‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[3
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑3‑
甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)丙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑3‑
甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[1
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[2
‑
(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氮杂环丁烷
‑3‑
基)乙基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
[5
‑
(4
‑
{3
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)氧基]丙基}哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[(1
‑
{5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}哌啶
‑4‑
基)甲基]哌嗪
‑1‑
基}
‑7‑
甲氧基
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
{4
‑
[5
‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)戊基]哌嗪
‑1‑
基}
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；以及3
‑
[5
‑
(4
‑
{[9
‑
({5
‑
[(1r,3r)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1h
‑
β
‑
咔啉
‑1‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氧基)
‑3‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基]甲基}哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮。17.一种药物组合物，该药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。18.如权利要求1至16中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。19.如权利要求1至16中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用
于在治疗癌症中使用。20.如权利要求1至16中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗癌症的药物的用途。21.一种用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，其中该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的如权利要求1至16中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。22.如权利要求19至21中任一项所述的用于使用的化合物、用途或方法，其中该癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌。

技术总结
本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物：(I)及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、接头、A、G、D和E具有本文定义的含义中的任一种。本说明书还涉及此类化合物及其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的方法中，例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及参与制备此类化合物的方法和中间体化合物，并且涉及含有此类化合物的药物组合物。且涉及含有此类化合物的药物组合物。且涉及含有此类化合物的药物组合物。


技术研发人员：杨斌 T
受保护的技术使用者：阿斯利康（瑞典）有限公司
技术研发日：2020.03.27
技术公布日：2021/11/14