一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法与流程

1.本发明涉及合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法。


背景技术：

2.普仑司特为九十年代中期上市的新型抗哮喘药物，特点是毒性极低，是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体拮抗剂之一。，对ltc4、ltd4、lte4均有显著抑制，特别是对ltd4(引起人体气管平滑肌收缩的主要成分)有显著抑制作用，在临床上不仅对特应型的哮喘，而且对感染型、混合型、慢性型、发作型和非季节性的支气管哮喘均有效；无严重不良反应，不影响p450药酶，无药物相互作用问题。
3.现有文献可以查到，普仑司特有半水合物和无水物两种固体形态，其中，半水合物是稳定性态，无水物在湿度大于5％的条件下，将迅速转变为半水合物，现有市售药品均为半水合物。普仑司特的水溶性和肠粘膜通透性均较低，为低溶解度/低渗透性药物(bcs分类ⅳ类)，因此固体的粒径对其溶出度具有较大影响。根据对原研制剂的研究及相关溶出度实验，普仑司特的粒度分布d90在10～20μm的范围内30min内溶出能达到90％以上，并在不同的溶出介质中差异较小。
4.普仑司特现有的合成方法中，终产品主要有采用叠氮化钠和氰基成四氮唑法；或者缩合四氮唑后，再采用浓盐酸成环法等方法，各种合成方法普仑司特粗品纯度一般在95％左右，需要纯化才能供药用。现有文献和专利中，对普仑司特的纯化和结晶工艺方法鲜有报道。
5.石岗在其硕士论文中，阐述了采用不良溶剂加热回流的方法进行纯化，单一溶剂的纯化效果较差，而混合溶剂的纯化效果较好，优选乙醇/二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基甲酰胺、乙酸乙酯/二甲基甲酰胺效果较好，重复上述试验研究人员发现，混合溶剂一次纯化后，可使产品的纯度达到99.0％，要进一步提高纯度，需要多次精制；研究人员还发现纯化后制备的颗粒粒度较大，粉碎多次仍然难以达到粒度分布d90≤20μm的粒度要求。


技术实现要素：

6.针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，经过两次处理可以直接制备得到d90≤20μm的普仑司特，且同时去除普仑司特中的杂质，获得纯度能达到99.5％以上的普仑司特。
7.为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
8.一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，包括步骤为：
9.步骤一、采用水不溶性有机溶剂与二甲基甲酰胺混溶后，加入普仑司特粗品后，加热回流，得到溶液a；
10.步骤二、将溶液a快速加入水溶液中，快速搅拌下，析出固体；
11.步骤三、过滤后分离，干燥，过筛，得到粒度分布小于60μm的普仑司特；
12.步骤四、将粒度分布小于60μm的普仑司特颗粒经过一次气流粉碎，得到达到粒度分布d90≤20μm普仑司特颗粒；
13.所述水不溶性有机溶剂和二甲基甲酰胺混溶可以为任意比例，水不溶性有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸乙酯和二氯甲烷任意比例的混合溶剂；
14.所述水溶液，包括酸性水溶液、中性水溶液和碱性水溶液。
15.上述技术方案中，所述碱性水溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水的一种或几种。
16.上述技术方案中，所述水不溶性有机溶剂和二甲基甲酰胺混溶比例为二甲基甲酰胺占总混溶液的50％—80％重量比。
17.上述技术方案中，所述水溶液的温度优选0—10摄氏度。
18.本发明采用将有一定温度的混合溶剂加入冷水中的方式，使得产品快速析晶，干燥后得到粒径较合适的颗粒，尤其是在碱性水溶液中，得到的普仑司特具有较高的纯度，在碳酸氢钠的水溶液中析晶产品的纯度能达到99.5％以上。
19.本发明一次性制备得到纯度、粒径均符合原料药要求的普仑司特产品，该方法操作简单，析晶过程块，所得产品易于粉碎，适合工业化生产。
具体实施方式
20.下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
21.作为实施例所示的一种凝胶制剂的制备实施例如下：
22.实施例1：在400g乙酸乙酯和600g二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加入400g普仑司特粗品(纯度95.4％)，开启搅拌，升温至微回流，待完全溶解后，在搅拌状态下，将上述溶液加入到0℃下1000ml碳酸氢钠水溶液(浓度10％m/m)中，快速搅拌下析出固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤，真空干燥的固体。粒度分布d90为58.5μm，产品纯度99.6％。
23.对上述普仑司特精制品采用气流粉碎一次，所得固体粉末的粒度分布d90为19.2μm。
24.实施例2：在100g二氯甲烷、300g乙酸乙酯和600g二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加入400g普仑司特粗品(纯度95.4％)，开启搅拌，升温至微回流，待完全溶解后，在搅拌状态下，将上述溶液加入0℃下1000ml碳酸氢钠水溶液(浓度15％m/m)中，快速搅拌下析出固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤，真空干燥固体。粒度分布d90为54.3μm，产品纯度99.7％。
25.对上述普仑司特精制品采用气流粉碎一次，所得固体粉末的粒度分布d90为18.1μm。
26.实施例3：在300g乙酸乙酯和700g二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加入400g普仑司特粗品(纯度95.4％)，开启搅拌，升温至微回流，待完全溶解后，在搅拌状态下，将上述溶液加入到5℃下1000ml碳酸氢钠水溶液(浓度10％m/m)中，快速搅拌下析出固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤，真空干燥的固体。粒度分布d90为57.6μm，产品纯度99.5％。
27.对上述普仑司特精制品采用气流粉碎一次，所得固体粉末的粒度分布d90为19.4μm。
28.实施例4，同理，发明人还对于实施例1中，在其他条件同实施例1条件下，对各不同水溶液析晶颗粒纯度进行了试验，见表1.以及对于实施例1中，其他条件同实施例1条件下，碳酸氢钠水溶液在不同温度水溶液析晶粒度，见表2。
29.表1
[0030][0031]
表2
[0032][0033]
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。


技术特征：
1.一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，其特征在于：包括步骤为：步骤一、采用水不溶性有机溶剂与二甲基甲酰胺混溶后，加入普仑司特粗品后，加热回流，得到溶液a；步骤二、将溶液a快速加入水溶液中，快速搅拌下，析出固体；步骤三、过滤后分离，干燥，过筛，得到粒度分布小于60μm的普仑司特；步骤四、将粒度分布小于60μm的普仑司特颗粒经过一次气流粉碎，得到达到粒度分布d90≤20μm普仑司特颗粒；所述水不溶性有机溶剂和二甲基甲酰胺混溶可以为任意比例，水不溶性有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸乙酯和二氯甲烷任意比例的混合溶剂；所述水溶液，包括酸性水溶液、中性水溶液和碱性水溶液。2.根据权利要求1所述一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，其特征在于：所述碱性水溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，其特征在于：所述水不溶性有机溶剂和二甲基甲酰胺混溶比例为二甲基甲酰胺占总混溶液的50％—80％重量比。4.根据权利要求1
‑
3中任意所述的一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，其特征在于：所述水溶液的温度优选0—10摄氏度。

技术总结
本发明提供了一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，包括步骤为：步骤一、采用水不溶性有机溶剂与二甲基甲酰胺混溶后，加入普仑司特粗品后，加热回流，得到溶液A；步骤二、将溶液A快速加入水溶液中，快速搅拌下，析出固体；步骤三、过滤后分离，干燥，过筛，得到粒度分布小于60μm的普仑司特；步骤四、将粒度分布小于60μm的普仑司特颗粒经过一次气流粉碎，得到达到粒度分布D90≤20μm普仑司特颗粒；本发明一次性制备得到纯度、粒径均符合原料药要求的普仑司特产品，该方法操作简单，析晶过程块，所得产品易于粉碎，适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：鲁光英
受保护的技术使用者：湖南复瑞生物医药技术有限责任公司
技术研发日：2021.08.03
技术公布日：2021/11/8