技术特征:
1.美洛昔康与选自以下的共晶形成剂的基本上纯的共晶:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、富马酸、己二酸、dl
‑
苹果酸、l
‑
苹果酸、戊二酸、丙二酸、乙醇酸、樟脑酸、麦芽酚和乙基麦芽酚。2.权利要求1所述的共晶,其中所述共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、水杨酸、琥珀酸或马来酸。3.权利要求1
‑
2中任一项所述的共晶,其总杂质小于约2wt.%。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的共晶,其游离美洛昔康小于约1wt.%。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的共晶,其特征在于不存在归因于游离美洛昔康的选自6.5、11.2、13.2、14.9和17.8
°
/
‑
0.2
°
2θ的一种或多种pxrd信号。6.权利要求2所述的共晶,其中所述共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸,并且所述共晶的特征在于在13.2
°
/
‑
0.2
°
2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。7.权利要求3所述的共晶,其中所述共晶形成剂是乙酰水杨酸,并且所述共晶的特征在于在11.2
°
/
‑
0.2
°
2θ不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。8.权利要求4所述的共晶,其中所述共晶形成剂是水杨酸,并且所述共晶的特征在于在6.5
°
/
‑
0.2
°
2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。9.权利要求5所述的共晶,其中所述共晶形成剂是琥珀酸,并且所述共晶的特征在于在13.2
°
/
‑
0.2
°
2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。10.权利要求6所述的共晶,所述共晶形成剂是马来酸,并且所述共晶的特征在于在6.5
°
/
‑
0.2
°
2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。11.权利要求1
‑
10中任一项所述的共晶,其特征在于,在40 /
‑
5℃和75 /
‑
5%相对湿度(rh)下或在25℃和60%rh下储存共晶样品三个月后,通过hplc测得的总杂质小于1wt.%。12.权利要求12所述的共晶,进一步特征还在于,在40 /
‑
5℃和75 /
‑
5%rh下或在25 /
‑
5℃和60 /
‑
5%rh下储存共晶样品三个月后,通过hplc测得的任何一种单个杂质小于0.1wt.%。13.一种制备美洛昔康共晶的方法,包括:将包含美洛昔康、共晶形成剂和有机溶剂的溶液与反溶剂混合;并分离美洛昔康共晶。14.权利要求13所述的方法,其中所述共晶形成剂选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸、和水杨酸。15.权利要求13
‑
14中任一项所述的方法,其中所述有机溶剂包括极性非质子溶剂或基本上由极性非质子溶剂组成。16.权利要求15所述的方法,其中所述有机溶剂包括二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、甲酰胺、硝基甲烷、乙腈、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯或其混合物,或基本上由所述溶剂组成。17.权利要求15所述的方法,其中有机溶剂包括二甲亚砜或基本上由二甲亚砜组成。18.权利要求13
‑
17任一项所述的方法,进一步包括通过加热有机溶剂、美洛昔康和共晶形成剂形成溶液。19.权利要求18所述的方法,其中将所述有机溶剂加热至约40℃至约120℃的温度。20.一种制备美洛昔康共晶的方法,包括:
在有机溶剂中形成美洛昔康和共晶形成剂的悬浮液,搅拌悬浮液一段适合提供美洛昔康共晶的时间,和分离美洛昔康共晶;其中悬浮液中以克计的美洛昔康与以毫升计的有机溶剂之比(“w/v比”)大于约1:5;或者美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10%摩尔过量存在于悬浮液中。21.权利要求20所述的方法,其中w/v比大于约1:5;并且美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10%摩尔过量存在于悬浮液中。22.权利要求20或21所述的方法,其中所述共晶形成剂选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、富马酸、己二酸、dl
‑
苹果酸、l
‑
苹果酸、戊二酸、丙二酸、乙醇酸、樟脑酸、麦芽酚和乙基麦芽酚。23.权利要求20
‑
22中任一项所述的方法,其中所述w/v比为约1:5至1:15。24.权利要求20
‑
23中任一项所述的方法,其中所述共晶形成剂以相对于所述美洛昔康至少10%摩尔过量存在于悬浮液中。25.权利要求20
‑
23中任一项所述的方法,其中所述共晶形成剂以相对于所述美洛昔康约10%
‑
100%摩尔过量存在于悬浮液中。26.权利要求20
‑
25中任一项所述的方法,还包括使所述美洛昔康共晶与水接触一段合适时间以除去至少一部分水溶性杂质。
技术总结
美洛昔康共晶形成剂的共晶可通过从极性溶剂(例如二甲亚砜水溶液)共结晶;或通过浆料法(例如使用乙酸乙酯)来制备。这种共晶具有提高的纯度并且在储存数月下物理稳定。高的纯度并且在储存数月下物理稳定。
技术研发人员:R
受保护的技术使用者:迈兰实验室有限公司
技术研发日:2019.11.04
技术公布日:2021/11/4
再多了解一些
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