美洛昔康共晶的制作方法

美洛昔康共晶
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2018年11月5日提交的印度临时申请第201841041849号；2019年5月3日提交的印度临时申请第201941017796号；以及2019年5月3日提交的印度临时申请第201941017804号的申请日的优先权；前述每一项在此通过引用整体并入。
3.发明背景
技术领域
4.本发明涉及纯度提高的美洛昔康共晶及其制备方法。
5.相关技术的描述
6.美洛昔康被称为4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑2‑
噻唑基)
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰胺
‑
1,1
‑
二氧化物。美洛昔康由以下式1的化学结构描述：
[0007][0008]
美洛昔康是一种非甾体抗炎药(nsaid)和退热药，目前用于缓解关节炎、发热症状，并可用作炎症病况的镇痛药。其最初由boehringeringelheim开发，并以melox、movalis和recoxa等品牌在欧洲销售，用于治疗类风湿性关节炎、短期用于骨关节炎和强直性脊柱炎。在美国，它以和销售，用于治疗骨关节炎，和qmiiz
tm odt用于治疗成人骨关节炎和所有年龄段的类风湿性关节炎。美洛昔康商品化为片剂、口腔崩解片和胶囊，每剂7.5和15毫克，口服混悬剂每剂7.5毫克/5毫升。
[0009]
美国专利号8,124,603和8,389,512公开了美洛昔康的各种共晶，包括与富马酸、琥珀酸、己二酸、苯甲酸、dl
‑
苹果酸、l
‑
苹果酸、戊二酸、乙酰水杨酸、水杨酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、马来酸、4
‑
羟基苯甲酸、丙二酸、乙醇酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、樟脑酸、麦芽酚、乙基麦芽酚和氢化肉桂酸的共晶。
[0010]
发明概述
[0011]
本公开提供残留杂质减少的方法和共晶产物，包括过量的、未配合的/残留的美洛昔康或共晶形成剂(即，如本文所定义的“游离api”和/或“游离共晶形成剂”)。通过广泛的研究，已开发出基本上消除此类杂质的方法，其产生相对于游离api、游离共晶形成剂和/或残留溶剂而言基本上纯的美洛昔康共晶。此方案适用于大规模共晶生产。
[0012]
在一方面，本发明提供“基本上纯的”美洛昔康共晶，其中“基本上纯的”在本文中相对于游离api、游离共晶形成剂和/或残留溶剂定义。例如，当根据下述方法收集时，当共晶的pxrd谱不存在一个或多个可归因于选自6.5、11.2、13.2、14.9和17.8
°
/
‑
0.2
°
2θ的游离美洛昔康的一个或多个信号时，美洛昔康共晶可以是“基本上不含游离美洛昔康”。美洛
昔康的特征2θ峰中任一个的不存在证实了共晶中不存在游离美洛昔康，并进一步证实了共晶的相纯度。
[0013]
在另一方面，本发明提供一种制备适于商业规模生产的美洛昔康共晶的方法，包括在有机溶剂中形成美洛昔康和共晶形成剂的溶液，将该溶液与反溶剂(anti
‑
solvent)混合，并分离美洛昔康共晶。
[0014]
在另一方面，本发明提供一种制备适于商业规模生产的美洛昔康共晶体的方法，包括在有机溶剂中形成美洛昔康和共晶形成剂的悬浮液，将悬浮液搅动(例如，搅拌)一段适合于提供美洛昔康共晶的时间，并分离美洛昔康共晶，其中悬浮液中以克计的美洛昔康与以毫升计的有机溶剂之比(“w/v比”)大于约1:5；或者美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10％摩尔过量存在于悬浮液中。
[0015]
附图的简要说明
[0016]
图1是根据实施例1制备的美洛昔康和乙酰水杨酸(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0017]
图2是根据实施例2制备的美洛昔康和1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0018]
图3是根据实施例3制备的美洛昔康和水杨酸晶型iii(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0019]
图4是(a)美洛昔康(晶型i)；(b)根据实施例1制备的美洛昔康:乙酰水杨酸共晶(1:1)；和(c)根据美国专利第8,124,603号的实施例43中公开的现有技术方法制备的美洛昔康:乙酰水杨酸共晶(1:1)的粉末x射线衍射图(pxrd)的比较；箭头表示现有技术方法的产物中游离美洛昔康杂质的特征峰。
[0020]
图5是(a)美洛昔康(晶型i)；(b)根据实施例3制备的美洛昔康：水杨酸晶型iii共晶(1:1)；和(c)根据美国专利第8,124,603号的实施例44中公开的现有技术方法制备的美洛昔康:水杨酸晶型iii共晶(1:1)的粉末x射线衍射图(pxrd)的比较；箭头表示现有技术方法的产物中游离美洛昔康杂质的特征峰。
[0021]
图6是(a)美洛昔康(晶型i)；(b)根据实施例2制备的美洛昔康：1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸共晶(1:1)；和(c)根据美国专利第8,124,603号的实施例45中公开的现有技术方法制备的美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸共晶(1:1)的粉末x射线衍射图(pxrd)的比较；箭头表示现有技术方法的产物中游离美洛昔康杂质的特征峰。
[0022]
图7是根据实施例6获得的美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0023]
图8是根据实施例7获得的美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0024]
图9是(a)美洛昔康(晶型i)；(b)根据实施例8制备的美洛昔康：乙酰水杨酸共晶(1:1)；(c)根据美国专利第8,124,603号的实施例43中公开的现有技术方法制备的美洛昔康:乙酰水杨酸共晶(1:1)的粉末x射线衍射图(pxrd)的比较；箭头表示现有技术方法的产物中游离美洛昔康杂质的特征峰。
[0025]
图10是(a)美洛昔康(晶型i)；(b)根据实施例9制备的美洛昔康：水杨酸晶型iii共晶(1:1)；和(c)根据美国专利第8,124,603号的实施例44中公开的现有技术方法制备的美
洛昔康:水杨酸晶型iii共晶(1:1)的粉末x射线衍射图(pxrd)的比较；箭头表示现有技术方法的产物中游离美洛昔康杂质的特征峰。
[0026]
图11是(a)美洛昔康(晶型i)；(b)根据实施例10制备的美洛昔康：马来酸共晶(1:1)；和(c)根据美国专利第8,124,603号的实施例42中公开的现有技术方法制备的美洛昔康:马来酸共晶(1:1)的粉末x射线衍射图(pxrd)的比较；箭头表示现有技术方法的产物中游离美洛昔康杂质的特征峰。
[0027]
图12是(a)美洛昔康(晶型i)；(b)根据实施例11制备的美洛昔康：琥珀酸共晶(2:1)；和(c)根据美国专利第8,124,603号的实施例46中公开的现有技术方法制备的美洛昔康:琥珀酸共晶(2:1)的粉末x射线衍射图(pxrd)的比较。
[0028]
图13a是水过滤之前根据实施例12制备的美洛昔康:琥珀酸共晶(2:1)的dsc热谱图(thermogram)；注意存在痕量琥珀酸污染(在约187℃吸热)。
[0029]
图13b是在50
±
5℃下水过滤之后根据实施例12制备的美洛昔康:琥珀酸共晶(2:1)的dsc热谱图；注意完全没有琥珀酸污染(在约187℃没有吸热)。
[0030]
图14是根据实施例13获得的美洛昔康和乙酰水杨酸(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0031]
图15是根据实施例14获得的美洛昔康和水杨酸晶型iii(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0032]
图16是根据实施例15获得的美洛昔康和马来酸(1:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0033]
图17是根据实施例16获得的美洛昔康和琥珀酸(2:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0034]
图18是根据实施例17获得的美洛昔康和琥珀酸(2:1)共晶的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0035]
发明详述
[0036]
已经注意到，根据例如美国专利第8,124,603和8,389,512号中公开的方法制备的美洛昔康共晶可产生具有显著残留杂质的共晶产物，包括过量的、未配合的/残留的美洛昔康或共晶形成剂(即，如本文所定义的“游离api”和/或“游离共晶形成剂”)。通过广泛的研究，已开发出基本上消除此类过量杂质的方法，其首次产生相对于游离api、游离共晶形成剂和/或残留溶剂而言基本上纯的美洛昔康共晶。
[0037]
如本文所用，“共晶”是指由两个或两个以上不同分子构成的晶体物质，这些分子以规定的化学计量比共存于晶体晶胞中，并以非离子和非共价方式相互作用。在本文中，共晶包含至少一种活性药物成分(api)和至少一种共晶形成剂(“共晶形成剂(co
‑
former)”)。在某些实施方案中，本文的“共晶”是由一种活性药物成分(api)和一种共晶形成剂(“共晶形成剂”)构成的结晶物质。如本文所用，“非离子”是指能量上有利的分子相互作用，其不被认为是离子键或全共价键，并且包括例如氢键。
[0038]
共晶形成剂可选自例如pka为约2.95至4.70或约2.95至3.55的羧酸类，例如富马酸、琥珀酸、己二酸、苯甲酸、dl
‑
苹果酸、l
‑
苹果酸、戊二酸、乙酰水杨酸、水杨酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、马来酸、4
‑
羟基苯甲酸、丙二酸、乙醇酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、樟脑酸、麦芽酚、乙基麦芽酚和氢化肉桂酸。
[0039]
在一个实施方案中，共晶形成剂选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸和水杨酸。在另一个实施方案中，共晶形成剂选自富马酸、琥珀酸、己二酸、dl
‑
苹果酸、l
‑
苹果酸、戊二酸、马来酸、丙二酸、乙醇酸、樟脑酸、麦芽酚和乙基麦芽酚。
[0040]
在一个实施方案中，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸或水杨酸、琥珀酸或马来酸。在另一个实施方案中，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸。在另一个实施方案中，共晶形成剂是乙酰水杨酸。在另一个实施方案中，共晶形成剂是水杨酸。在另一个实施方案中，共晶形成剂是琥珀酸。在另一个实施方案中，共晶形成剂是马来酸。
[0041]
上述每种共晶形成剂都能与美洛昔康形成共晶。确定组合物是共晶还是盐的一种方法是考虑成分的pka值差。例如，当api及其共晶形成剂的δpka(即pka(碱的共轭酸)
‑
pka(酸))大于或等于3时，大量的质子转移导致电离和盐的形成。然而，当api和共晶形成剂都具有可电离官能团，且api及其共晶形成剂的δpka(即pka(碱的共轭酸)
‑
pka(酸))小于或等于约1.5(例如，约1.2或约1.0)时，质子转移可能不太明显，且这种相互作用可被认为是非离子的。
[0042][0043]
通常，“共晶形成剂”不是溶剂。不是共晶形成剂的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、丙二醇、乙二醇、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、甲苯和二甲苯。
[0044]
如本文所用，“基本上纯的”是指物质(例如，共晶)含有小于约1wt.％的任何一种杂质，和/或小于约2.5wt.％的总杂质，和/或小于5000ppm的任何一种残留溶剂。
[0045]
如本文所用，“约”是指参考值的 /
‑
10％。在某些实施方案中，“约”是指参考值的 /
‑
9％，或 /
‑
8％，或 /
‑
7％，或 /
‑
6％，或 /
‑
5％，或 /
‑
4％，或 /
‑
3％，或 /
‑
2 /
‑
或 /
‑
1％。
[0046]
在某些实施方案中，“基本上纯的”是指物质(例如，共晶)含有小于约2wt.％，或小于约1wt.％，或小于约0.5wt.％的总杂质，或小于约0.3wt.％的总杂质。
[0047]
在某些实施方案中，“基本上纯的”是指物质(例如，共晶)含有小于约1.0wt.％，或小于0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种杂质。
[0048]
在其他实施方案中，“基本上纯的”是指物质(例如，共晶)含有小于约1.0wt.％，或小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种为游离api(例如，美洛昔康)和/或游离共晶形成剂的杂质。
[0049]“游离api”和“游离共晶形成剂”分别是指在共晶的晶体晶胞内未彼此配合的api和共晶形成剂分子。可在共晶内鉴定游离api和/或游离共晶形成剂，例如通过粉末x射线衍射光谱(pxrd)、热重分析(tga)和/或差示扫描量热法(dsc)分析鉴定，正如本领域技术人员所熟悉的那样。在一个实施方案中，可通过粉末x射线衍射光谱(pxrd)鉴定游离api和/或游离共晶形成剂，如下文“美洛昔康共晶的x射线粉末衍射分析”一节所述。
[0050]
在其他实施方案中，“基本上纯的”是指物质(例如，共晶)含有小于约1.0wt.％，或小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的“游离api”，例如美洛昔康。
[0051]
在其他实施方案中，“基本上纯的”是指物质(例如，共晶)含有小于约1.0wt.％，或小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种“游离共晶形成剂”杂质。
[0052]
在其他实施方案中，“基本上纯的”美洛昔康共晶的特征在于不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。例如，美洛昔康共晶的pxrd的特征在于不存在一个或多个可归因于选自6.5、11.2、13.2、14.9和17.8
°
/
‑
0.2 2θ的游离美洛昔康的pxrd信号，如根据下文“美洛昔康共晶(pxrd)的x射线粉末衍射分析”一节测量。
[0053]
例如，
[0054]“基本上纯的”美洛昔康：1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸共晶(1:1)可被表征为在13.2
°
/
‑
0.2 2θ(“2θ”)处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号)；
[0055]“基本上纯的”美洛昔康：乙酰水杨酸共晶(1:1)可被表征为在11.2
°
/
‑
0.2 2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号；
[0056]“基本上纯的”美洛昔康：水杨酸共晶(1:1)可被表征为在6.5
°
/
‑
0.22θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号；
[0057]“基本纯的”美洛昔康：琥珀酸晶体(2:1)可被表征为在13.2
°
/
‑
0.22θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号；和
[0058]“基本上纯的”美洛昔康：马来酸晶体(1:1)可被表征为在6.5
°
/
‑
0.22θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。
[0059]
在其他实施方案中，“基本上纯的”是指物质(例如，共晶)含有小于约5000ppm，或小于约4500ppm，或小于约4000ppm，或小于约3500ppm，或小于约3000ppm，或小于约2000ppm，或小于约1000ppm，或小于约500ppm的任何一种残留溶剂。此类残留溶剂可以是以下方法中描述的任何一种有机溶剂和/或反溶剂。
[0060]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，并且共晶含有约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；或约100ppm至约4000ppm的二甲亚砜；或约100ppm至约3000ppm的二甲亚砜；或约100ppm至约2000ppm的二甲亚砜；或约100ppm至约1000ppm的二甲亚砜；或约300ppm至约5000ppm的二甲亚砜；或约300ppm至约4000ppm的二甲亚砜；或约300ppm至约3000ppm的二甲亚砜；或约300ppm至约2000ppm的二甲亚砜；或约300ppm至约1000ppm的二甲基亚砜。
[0061]
在某些实施方案中，残留溶剂为二甲亚砜，共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如，美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0062]
在某些实施方案中，残留溶剂为二甲亚砜，共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0063]
在某些实施方案中，残留溶剂为二甲亚砜，共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0064]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如，美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0065]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0066]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0067]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如，美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0068]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0069]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0070]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如，美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0071]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0072]
在某些实施方案中，残留溶剂是二甲亚砜，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的二甲亚砜；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0073]
在某些实施方案中，共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。在其他实施方案中，共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离美洛昔康杂质。在其他实施方案中，共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离共晶形成剂杂质。
[0074]
在某些实施方案中，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离美洛昔康杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0075]
在某些实施方案中，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离美洛昔康杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0076]
在某些实施方案中，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如，美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离美洛昔康杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约
0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0077]
在某些实施方案中，共晶形成剂是琥珀酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是琥珀酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离美洛昔康杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是琥珀酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0078]
在某些实施方案中，共晶形成剂是马来酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是马来酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离美洛昔康杂质。在另一个实施方案中，共晶形成剂是马来酸，并且共晶含有小于约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0079]
在某些其他实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，并且共晶含有约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；或约100ppm至约4000ppm乙酸乙酯；或约100ppm至约3000ppm乙酸乙酯；或约100ppm至约2000ppm乙酸乙酯；或约100ppm至约1000ppm乙酸乙酯；或约300ppm至约5000ppm乙酸乙酯；或约300ppm至约4000ppm乙酸乙酯；或约300ppm至约3000ppm乙酸乙酯；或约300ppm至约2000ppm乙酸乙酯；或约300ppm至约1000ppm乙酸乙酯。
[0080]
在某些实施方案中，残留溶剂为乙酸乙酯，共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0081]
在某些实施方案中，残留溶剂为乙酸乙酯，共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0082]
在某些实施方案中，残留溶剂为乙酸乙酯，共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0083]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种是游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂的杂质。
[0084]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0085]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是水杨酸，并且共晶含有
(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0086]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0087]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0088]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是乙酰水杨酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0089]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0090]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0091]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离的共晶形成剂杂质。
[0092]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是琥珀酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0093]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是琥珀酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0094]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是琥珀酸，并且共晶含有(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0095]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是马来酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离api(例如美洛昔康)和/或游离共晶形成剂杂质。
[0096]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是马来酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任意一种游离美洛昔康杂质。
[0097]
在某些实施方案中，残留溶剂是乙酸乙酯，共晶形成剂是马来酸，并且共晶包含(a)约100ppm至约5000ppm的乙酸乙酯；和(b)小于约1.0wt.％，或约0.5wt.％，或小于约0.3wt.％，或小于约0.15wt.％，或小于约0.10wt.％，或小于约0.05wt.％的任何一种游离共晶形成剂杂质。
[0098]
值得注意的是，本文提供的基本上纯的美洛昔康共晶是储存稳定的。如本文所用，“储存稳定”是指共晶样品在所述条件下储存后,通过hplc测量，总杂质小于1wt.％(例如，小于0.5wt.％或小于0.2wt.％或小于0.15wt.％)。在某些实施方案中，通过hplc测量，储存稳定共晶的总杂质为0.05wt.％至1wt.％或0.05wt.％至0.5wt.％或0.05wt.％至0.2wt.％或0.05wt.％至0.15wt.％。
[0099]
在另外的实施方案中，在所述条件下储存后，储存稳定共晶的任何一种单个杂质小于0.1wt.％(例如，小于0.05wt.％或小于0.03wt.％)，通过hplc测量；例如，任何一种单个杂质为约0.03wt.％至0.1wt.％，通过hplc测量。单个杂质的实例包括甲基美洛昔康、乙基美洛昔康和美洛昔康相关化合物a、b、c和d(根据美洛昔康usp专论，usp35
‑
3789)。usp美洛昔康相关化合物a为4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸乙酯1,1
‑
二氧化物；usp美洛昔康相关化合物b为5
‑
甲基噻唑
‑2‑
胺；usp美洛昔康相关化合物c为异丙基
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
羧酸盐
‑
1,1
‑
二氧化物；以及usp美洛昔康相关化合物d为4
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)
‑
2h
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰胺
‑
1,1
‑
二氧化物。
[0100]
在一个实例中，本文提供的基本上纯的美洛昔康共晶在25℃
±
2℃/60％
±
5％相对湿度(rh)下储存3、6、9和/或12个月后是储存稳定的。在另一个实例中，本文提供的基本上纯的美洛昔康共晶在40℃
±
2℃/75％
±
5％相对湿度(“rh”)下储存1、2、3和/或6个月后是储存稳定的。
[0101]
在另一个实例中，本文提供的基本上纯的美洛昔康共晶在25℃
±
2℃/60％
±
5％相对湿度(“rh”)和/或40℃
±
2℃/75％
±
5％相对湿度(“rh”)下储存后是储存稳定的，使得美洛昔康相关化合物a、b、c和d、甲基美洛昔康和乙基美洛昔康在储存后各自以小于0.1wt.％或小于0.05wt.％或小于0.03wt.％存在，或无法检测到，各自通过hplc测定。例如，美洛昔康相关化合物a、b、c和d在储存后可能基本上检测不到，并且甲基美洛昔康和乙基美洛昔康在储存后各自以小于0.1wt.％、或小于0.05wt.％或小于0.03wt.％存在，各自通过hplc测定。
[0102]
结晶法共结晶(方法1)
[0103]
可根据以下共结晶方法制备的美洛昔康共晶的实例包括但不限于：
[0104][0105]
本文中，基本上纯的美洛昔康共晶可以根据包括以下的方法制备：在有机溶剂中形成美洛昔康溶液和共晶形成剂以形成溶液，将溶液与反溶剂合并，以及分离美洛昔康共晶。某些实施方案中，共晶形成剂为芳族羧酸，包括但不限于上表中的那些。美洛昔康和共晶形成剂可在溶液中以约1:1至约1:2的摩尔比混合。在某些实施方案中，美洛昔康：共晶形成剂可在溶液中以约1:1至约1:1.5的摩尔比混合。在某些实施方案中，美洛昔康：共晶形成剂可在溶液中以约1:1至约1:1.3的摩尔比混合。
[0106]
有机溶剂可包括极性非质子溶剂或基本上由其组成。合适的有机溶剂包括但不限于二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、甲酰胺、硝基甲烷、乙腈、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯或其混合物。
[0107]
在一实施方案中，有机溶剂包括二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮或其混合物。在另一个实施方案中，溶剂包括二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺或其混合物。在另一个实施方案中，溶剂包括二甲亚砜。
[0108]
在制备美洛昔康溶液时，可加热有机溶剂以促进美洛昔康和共晶形成剂的溶解。例如，可将有机溶剂加热至高达所选有机溶剂或溶剂混合物沸点的温度，时间量适合形成美洛昔康溶液。在某些实施方案中，有机溶剂可以在约40℃至约120℃、或约50℃至约120℃、或约60℃至约120℃、或约70℃至约120℃，或约80℃至约120℃，或约90℃至约120℃的温度下加热。
[0109]
在其他实施方案中，可将有机溶剂加热至约40℃至约100℃、或约50℃至约100℃、或约60℃至约100℃、或约70℃至约100℃，或约80℃至约100℃，约90℃至约100℃，或约40℃，或约50℃，或约60℃，或约70℃，或约75℃，或约80℃，或约85℃，或约90℃，或约95℃，或约100℃的温度。
[0110]
在另一个实施方案中，有机溶剂包括(a)二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮或其混合物；(b)二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺或其混合物；或(c)二甲亚砜；并且将有机溶剂加热至所选溶剂或溶剂混合物的沸点；或约50℃至约120℃、或约70℃至约120℃、或约80℃至约120℃；或约50℃至约100℃；或约70℃至约100℃；或约
80℃至约100℃；或约90℃至约100℃；或约95℃；或约100℃的温度。
[0111]
在另一个实施方案中，有机溶剂包括(a)二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺或其混合物；或(b)二甲亚砜；并且将有机溶剂加热至所选有机溶剂或溶剂混合物的沸点；或约50℃至约120℃，或约70℃至约120℃，或约80℃至约120℃；或约50℃至约100℃；或约70℃至约100℃；或约80℃至约100℃；或约90℃至约100℃；或约95℃；或约100℃的温度。
[0112]
在另一个实施方案中，有机溶剂包括二甲亚砜，并且将有机溶剂加热至有机溶剂或溶剂混合物沸点的温度；或约50℃至约120℃，或约70℃至约120℃，或约80℃至约120℃；或约50℃至约100℃；或约70℃至约100℃；或约80℃至约100℃；或约90℃至约100℃之间；或约95℃；或约100℃的温度。
[0113]
在一个实例中，当共晶形成剂是乙酰水杨酸时，美洛昔康和乙酰水杨酸可以在约80℃或90℃至约100℃下溶解在有机溶剂中。在一个实施方案中，美洛昔康和共晶形成剂可以在约80℃或90℃至约100℃下溶解在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中。在另一个实施方案中，美洛昔康和共晶形成剂可以在约80℃或85℃或90℃或95℃下溶解在二甲基亚砜中。
[0114]
在另一个实例中，当共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸时，美洛昔康和共晶形成剂可以在约80℃或90℃至约100℃下溶解在有机溶剂中。在一个实施方案中，美洛昔康和乙酰水杨酸可以在约80℃或90℃至约100℃下溶解在二甲亚砜或二甲基甲酰胺中。在另一个实施方案中，美洛昔康和共晶形成剂可以在约80℃或85℃或90℃或95℃下溶解在二甲基亚砜中。
[0115]
在另一个实例中，当共晶形成剂是水杨酸时，美洛昔康和共晶形成剂可以在约80℃或90℃至约100℃下溶解在有机溶剂中。在一个实施方案中，美洛昔康和乙酰水杨酸可以在约80℃或90℃至约100℃下溶解在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中。在另一个实施方案中，美洛昔康和共晶形成剂可以在约80℃或85℃或90℃或95℃下溶解在二甲基亚砜中。
[0116]
在制备美洛昔康和共晶形成剂的溶液之后，可以将反溶剂与溶液混合以引发所需共晶的结晶。一般而言，反溶剂是可与有机溶剂混溶且所需共晶难溶于其中的溶剂。在一个实施方案中，反溶剂为水。添加顺序可以是溶液到反溶剂或反溶剂到溶液。
[0117]
与有机溶液混合的反溶剂的量是适合促进所需共晶结晶的量。在某些实施方案中，有机溶剂与反溶剂的体积比在约1:99至99:1之间，例如在1:50至1:1之间，或1:50至1:3(体积)。在一个实例中，该比例为约1:35或1:10或1:7.5或1:5或1:3.7(体积)。
[0118]
分离共晶可使用本领域技术人员熟悉的技术进行，例如重力过滤或抽吸过滤，或离心。在一种实施方式中，通过过滤去除溶剂。过滤后的共晶可用另一种溶剂洗涤。例如，共晶可以用烃洗涤，例如环己烷或正庚烷。
[0119]
浆料法共结晶(方法2)
[0120]
可根据以下浆料法制备的美洛昔康共晶的实例包括但不限于：
[0121][0122][0123]
本文中，基本上纯的美洛昔康共晶可以根据包括以下的方法制备：在有机溶剂中形成美洛昔康和共晶形成剂的悬浮液、将悬浮液搅动(例如，搅拌)一段适合于提供美洛昔康共晶的时间，并分离美洛昔康共晶，其中悬浮液中以克计的美洛昔康与以毫升计的有机溶剂的之比(“w/v比”)大于约1:5；或者美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10％摩尔过量存在于悬浮液中。在一个实施方案中，w/v比大于约1:5；且美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10％摩尔过量存在于悬浮液中。
[0124]
如本文所用，术语“摩尔过量”是指本文所述悬浮液中美洛昔康或共晶形成剂的量超过制备中由美洛昔康共晶的晶胞定义的摩尔量。例如，如果共晶为美洛昔康：乙酰水杨酸共晶(1:1)，且悬浮液含有1.0mol美洛昔康和1.3mol乙酰水杨酸，则乙酰水杨酸摩尔过量为30％。在另一个实例中，如果共晶为美洛昔康:琥珀酸共晶(2:1)，且悬浮液含有0.5mol美洛昔康和0.4mol琥珀酸，则琥珀酸摩尔过量为60％。在后一个实例中，由于美洛昔康是限定的，那么琥珀酸在所需的0.25mol的基础上多存在0.15mol；(0.15mol过量/0.25mol需要)x100＝60％摩尔过量琥珀酸。
[0125]
在一个实施方案中，美洛昔康以相对于共晶形成剂至少10％摩尔过量存在。例如，美洛昔康可以相对于共晶形成剂至少15％或20％或25％或30％或35％或40％或45％或50％或55％或60％或65％或70％或75％或80％或85％或90％或95％或100％摩尔过量存在。在其他实例中，美洛昔康可以相对于共晶形成剂至少10
‑
100％或10
‑
90％或10
‑
80％或10
‑
70％或10
‑
60％或10
‑
50％或10
‑
40％或10
–
30％过量存在。在其它实例中，美洛昔康可以相对于共晶形成剂至少20
–
100％或20
–
90％或20
–
80％或20
–
70％或20
–
60％或20
–
50％或20
–
40％或20
–
30％过量存在。
[0126]
在另一个实施方案中，共晶形成剂以相对于美洛昔康至少10％摩尔过量存在。例
如，共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少15％或20％或25％或30％或35％或40％或45％或50％或55％或60％或65％或70％或75％或80％或85％或90％或95％或100％摩尔过量存在。在其他实例中，共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少10
‑
100％或10
‑
90％或10
‑
80％或10
‑
70％或10
‑
60％或10
‑
50％或10
‑
40％或10
‑
30％摩尔过量存在。在其他实例中，共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少20
‑
100％或20
‑
90％或20
‑
80％或20
‑
70％或20
‑
60％或20
‑
50％或20
‑
40％或20
‑
30％过量存在。在其他实例中，共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少30
‑
100％或30
‑
90％或30
‑
80％或30
‑
70％或30
‑
60％或30
‑
50％过量存在。在其他实例中，共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少40
‑
100％或40
‑
90％或40
‑
80％或40
‑
70％或40
‑
60％过量存在。
[0127]
在某些实施方案中，w/v比为约1:5至约1:15。在其他实施方案中，w/v比为约1:5至约1:12；或约1:5至约1:10；或约1:5至约1:8。
[0128]
在组合中，w/v比可为约1:5至约1:15，且共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少10
‑
100％过量或10
‑
50％过量存在。或者，w/v比可为约1:5至约1:10，且共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少10
‑
100％过量或10
‑
50％过量存在。或者，w/v比可为约1:5至约1:8，且共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少10
‑
100％过量或10
‑
50％过量存在。
[0129]
在另一种组合中，w/v比可为约1:5至约1:15，且共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少20
‑
100％过量或20
‑
50％过量存在。或者，w/v比可为约1:5至约1:10，且共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少20
‑
100％过量或20
‑
50％过量存在。或者，w/v比可为约1:5至约1:8，且共晶形成剂可以相对于美洛昔康至少20
‑
100％过量或20
‑
50％过量存在。
[0130]
有机溶剂可包含或基本上由溶剂组成，溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二烷、氯仿和二氯甲烷。在某些实施方案中，有机溶剂包含乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、四氢呋喃或其混合物。在另一个实施方案中，有机溶剂包含乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃。在另一个实施方案中，有机溶剂包含乙酸乙酯。
[0131]
在制备美洛昔康悬浮液时，可将有机溶剂加热。例如，可将有机溶剂加热至高达50℃的温度。此外，在搅动(例如，搅拌)美洛昔康悬浮液的同时，可将有机溶剂加热。例如，可将有机溶剂加热至高达50℃的温度。在任一情况下，可将美洛昔康悬浮液保持在约20℃至约50℃的温度下一段适合形成美洛昔康共晶的时间。在某些实施方案中，可将美洛昔康悬浮液保持在约20℃至约40℃；或约30℃至约40℃的温度一段适合形成美洛昔康共晶的时间。在前述每一个实施方案中，合适的一段时间可为约5分钟至约48小时；或约1小时至48小时；或约2小时至48小时；或约4小时至48小时；或约8小时至48小时；或约12小时至48小时；或约4小时至24小时；或约8小时至24小时；或约12小时至24小时。
[0132]
在起始时间段之后，可任选地将第二体积的溶剂有机溶剂加入先前悬浮液中。除了美洛昔康悬浮液中存在的体积之外，第二体积可以约1:1至约1:5的w/v比提供。在其他实施方案中，第二体积的w/v比为约1:1至约1:3；或大约1:2w/v。可将美洛昔康悬浮液再搅拌约5分钟至约12小时；或约1小时至8小时；或约1小时至6小时；或约1小时至4小时；或约2小时至4小时。在这段额外的时间内，美洛昔康悬浮液的温度可以保持与先前相同的温度。
[0133]
在一个实例中，当共晶形成剂是马来酸时，美洛昔康和共晶形成剂可在约20℃至约40℃悬浮在有机溶剂中。在一个实施方案中，美洛昔康和马来酸可在约30℃至约40℃悬
浮在乙酸乙酯中。在某些实施方案中，w/v比为约1:5至1:10，例如1:5至1:8。在某些实施方案中，共晶形成剂以约10
‑
100％摩尔过量存在，例如约30％摩尔过量(例如，美洛昔康:马来酸，1mol:1.3mol)。
[0134]
在另一个实例中，当共晶形成剂是琥珀酸时，美洛昔康和共晶形成剂可在约20℃至约40℃悬浮在有机溶剂中。在一个实施方案中，美洛昔康和琥珀酸可在约30℃至约40℃悬浮在乙酸乙酯中。在某些实施方案中，w/v比为约1:5至1:10，例如1:5至1:8。在某些实施方案中，共晶形成剂以约10
‑
100％摩尔过量存在，例如约30％摩尔过量,或约10
‑
50％摩尔过量，或约10
‑
35％摩尔过量，或约10
‑
25％摩尔过量，或约11％摩尔过量(例如，美洛昔康:琥珀酸，1mol:0.55mol)。
[0135]
在另一个实例中，当共晶形成剂是乙酰水杨酸时，美洛昔康和共晶形成剂可在约20℃至约40℃悬浮在有机溶剂中。在一个实施方案中，美洛昔康和乙酰水杨酸可在约30℃至约40℃悬浮在乙酸乙酯中。在某些实施方案中，w/v比为约1:5至1:10，例如1:5至1:8。在某些实施方案中，共晶形成剂以约10
‑
100％摩尔过量存在，例如约20％、或约30％或约40％或约50％或约60％摩尔过量(例如，美洛昔康:乙酰水杨酸,1mol:1.2mol；或美洛昔康:乙酰水杨酸,1mol:1.4mol)。
[0136]
在另一个实例中，当共晶形成剂是水杨酸时，美洛昔康和共晶形成剂可在约20℃至约40℃悬浮在有机溶剂中。在一个实施方案中，美洛昔康和乙酰水杨酸可在约30℃至约40℃悬浮在乙酸乙酯中。在某些实施方案中，w/v比为约1:5至1:10，例如1:5至1:8。在某些实施方案中，美洛昔康与共晶形成剂的摩尔比为约1:1至1:2。在某些实施方案中，共晶形成剂以约10
‑
100％摩尔过量存在，例如约30％，或约40％，或约50％，或约60％摩尔过量(例如，美洛昔康：水杨酸，1mol:1.3mol；或美洛昔康:水杨酸，1mol:1.5mol)。
[0137]
分离共晶可使用本领域技术人员熟悉的技术进行，例如重力过滤或抽吸过滤，或离心。在一个实施方式中，通过过滤去除溶剂。所得固体可任选地用合适体积的有机溶剂洗涤，如上所定义。特别地，所得固体可任选地用合适体积的与上述悬浮过程所用相同的有机溶剂洗涤。
[0138]
在某些实施方案中，美洛昔康共晶可与水接触适当时间以去除至少一部分水溶性杂质，即，提供水溶性杂质小于约0.5wt.％、或小于约0.3wt.％、或小于约0.15wt.％、或小于约0.10wt.％或小于约0.05wt.％的美洛昔康共晶。此接触可在约20℃至约100℃的温度下发生，例如约30℃至约75℃，或约40℃至约60℃，或约50℃。在某些实施方案中，水溶性杂质可包含游离共晶形成剂。在一个实施方案中，游离共晶形成剂是琥珀酸、富马酸或马来酸。在另一个实施方案中，游离共晶形成剂是琥珀酸。
[0139]
共晶表征
[0140]
如本领域技术人员所熟悉的，杂质表征和定量水平可以随所用的方法而变化。例如，hplc方法可检测约0.05wt.％量的杂质。然而，在某些实施方案中，通过pxrd方法定量残留杂质(例如，游离美洛昔康和/或共晶形成剂)可能受检测器灵敏度和扩展pxrd扫描中涉及的相应噪音因素的限制。pxrd方法可检测小于约1.0wt.％的量。在某些实施方案中，pxrd方法可检测小于约0.3wt.％或约0.1wt.％的量。
[0141]
美洛昔康共晶的粉末x射线衍射分析(pxrd)
[0142]
本发明的共晶可通过其粉末x射线衍射图表征。因此，本文提供的共晶的x射线衍
射图是在配备有θ/θ配置的测角仪和x’celerator检测器的panalytical x'pertpro粉末x射线衍射仪上测量的。铜阳极x射线管在45kv和40ma下运行。实验在2.0
°‑
50.0
°
的2θ范围、0.030
°
步长和189.865次/步(秒)下进行，所有共晶均用上述方法表征。
[0143]
gc
‑
hs分析残留溶剂
[0144]
美洛昔康共晶中残留溶剂水平使用气相色谱法测定：agilent technologies,6890 n系统，其配有火焰离子化检测器或同等产品。
[0145]
化学试剂：乙酸乙酯、正庚烷、二甲亚砜、n
‑
甲基吡咯烷酮。
[0146]
顶空进样器：agilent technologies，g1888或同等产品。
[0147]
数据处理系统：empower软件或等效软件。
[0148]
色谱柱：cp select
‑
624毛细管色谱柱，长度为60mts，内径为0.32mm，膜厚为1.8微米或同等品。
[0149]
运行时间：33分钟。
[0150]
hplc法分析美洛昔康共晶
[0151]
仪器：waters hplc系统，2695型泵，uv/pda检测器，empower色谱软件或同等软件。
[0152]
色谱柱：(a)unison uk c18色谱柱；(b)ymc trait c18 exrs柱，250x4.6mm，5.0微米；(c)water atlantis t3，250x4.6mm，5微米。
[0153]
流动相：(a)甲醇
‑
乙腈
‑
磷酸氢二钾缓冲液；或(b)乙腈
‑
硫酸钠缓冲溶液
[0154]
检测波长：210nm和360nm
[0155][0156]
hplc法分析杂质(纯度测定)
[0157]
建立用来测定美洛昔康共晶的有关物质(如杂质)的hplc方法。使用zorbax eclipse xdb c18色谱柱，流动相为甲醇
‑
乙腈
‑
10mm磷酸盐缓冲溶液，检测波长为350nm和260nm。
[0158]
仪器：waters hplc系统，2695型泵，uv/pda检测器和empower色谱软件或同等软件。
[0159]
化学试剂：磷酸氢二钾、正磷酸、乙腈、水、氢氧化钠、甲醇。
[0160]
色谱柱：zorbax eclipse xdb c18色谱柱，250x4.6mm，5μm。
[0161]
洗脱：梯度。
[0162]
流速：0.8ml/min。
[0163]
示例性实施方案
[0164]
[实施方案1]美洛昔康与共晶形成剂的基本上纯的共晶。
[0165]
[实施方案2][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸和水杨酸。
[0166]
[实施方案3][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸。
[0167]
[实施方案4][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂是乙酰水杨酸。
[0168]
[实施方案5][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂是苯甲酸。
[0169]
[实施方案6][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂是2,5
‑
二羟基苯甲酸。
[0170]
[实施方案7][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂是4
‑
羟基苯甲酸。
[0171]
[实施方案8][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂是氢化肉桂酸。
[0172]
[实施方案9][实施方案1]的共晶，其中共晶形成剂是水杨酸。
[0173]
[实施例10][实施方案1
‑
9]中任一项的共晶，总杂质小于约2wt.％。
[0174]
[实施例11][实施方案1
‑
9]中任一项的共晶，总杂质小于约1wt.％。
[0175]
[实施方案12][实施方案1
‑
9]中任一项的共晶，总杂质小于约0.5wt.％。
[0176]
[实施方案13][实施方案1
‑
9]中任一项的共晶，总杂质小于约0.3wt.％。
[0177]
[实施方案14][实施方案10
‑
12]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.5wt.％。
[0178]
[实施方案15][实施方案10
‑
13]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.3wt.％。
[0179]
[实施方案16][实施方案10
‑
13]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.15wt.％。
[0180]
[实施方案17][实施方案10
‑
13]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.10wt.％。
[0181]
[实施方案18][实施方案10
‑
13]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.05wt.％。
[0182]
[实施方案19][实施方案14
‑
18]中任一项的共晶，其中杂质是游离美洛昔康。
[0183]
[实施方案20][实施方案14
‑
18]中任一项的共晶，其中杂质是游离共晶形成剂。
[0184]
[实施方案21][实施方案1
‑
20]中任一项的共晶，任何一种残留溶剂小于约5000ppm。
[0185]
[实施方案22][实施方案1
‑
20]中任一项的共晶，任何一种残留溶剂小于约4000ppm。
[0186]
[实施方案23][实施方案1
‑
20]中任一项的共晶，任何一种残留溶剂小于约3000ppm。
[0187]
[实施方案24][实施方案1
‑
20]中任一项的共晶，任何一种残留溶剂小于约2000ppm。
[0188]
[实施方案25][实施方案1
‑
20]中任一项的共晶，任何一种残留溶剂小于约1000ppm。
[0189]
[实施方案26][实施方案1
‑
20]中任一项的共晶，任何一种残留溶剂小于约500ppm。
[0190]
[实施方案27][实施方案21
‑
26]任一项的共晶，其中残留溶剂为二甲亚砜和/或n,
n
‑
二甲基甲酰胺。
[0191]
[实施方案28][实施方案21
‑
26]中任一项的共晶，其中残留溶剂为二甲亚砜。
[0192]
[实施方案29]一种制备美洛昔康共晶的方法，包括：将包含美洛昔康、共晶形成剂和有机溶剂的溶液与反溶剂混合；并分离美洛昔康共晶。
[0193]
[实施方案30][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸和水杨酸。
[0194]
[实施方案31][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂为1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸。
[0195]
[实施方案32][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂是乙酰水杨酸。
[0196]
[实施方案33][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂是苯甲酸。
[0197]
[实施方案34][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂是2,5
‑
二羟基苯甲酸。
[0198]
[实施方案35][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂是4
‑
羟基苯甲酸。
[0199]
[实施方案36][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂是氢化肉桂酸。
[0200]
[实施方案37][实施方案29]的方法，其中共晶形成剂是水杨酸。
[0201]
[实施方案38][实施方案29
‑
37]中任一项的方法，其中有机溶剂包含极性非质子溶剂或基本上由极性非质子溶剂组成。
[0202]
[实施方案39][实施方案38]的方法，其中有机溶剂包含或基本上由以下组成：二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、甲酰胺、硝基甲烷、乙腈、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯或其混合物。
[0203]
[实施方案40][实施方案38]的方法，其中有机溶剂包含或基本上由以下组成：二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮或其混合物。
[0204]
[实施方案41][实施方案38]的方法，其中有机溶剂包含或基本上由以下组成：二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺或其混合物。
[0205]
[实施方案42][实施方案38]的方法，其中有机溶剂包含二甲亚砜或基本上由二甲亚砜组成。
[0206]
[实施方案43][实施方案29
‑
42]中任一项的方法，进一步包括通过加热有机溶剂、美洛昔康和共晶形成剂形成溶液。
[0207]
[实施方案44][实施方案29
‑
42]中任一项的方法，进一步包括通过将有机溶剂、美洛昔康和共晶形成剂加热至约40℃至约120℃的温度来形成溶液。
[0208]
[实施方案45][实施方案29
‑
42]中任一项的方法，进一步包括通过将有机溶剂、美洛昔康和共晶形成剂加热至约70℃至约100℃的温度来形成溶液。
[0209]
[实施方案46][实施方案29
‑
42]中任一项的方法，进一步包括通过将有机溶剂、美洛昔康和共晶形成剂加热至约90℃至约100℃的温度来形成溶液。
[0210]
[实施方案47][实施方案29
‑
46]中任一项的方法，其中分离是过滤或离心。
[0211]
[实施方案48]美洛昔康与水杨酸的基本上纯的共晶。
[0212]
[实施方案49]美洛昔康与乙酰水杨酸的基本上纯的共晶。
[0213]
[实施方案50]美洛昔康与1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸的基本上纯的共晶。
[0214]
[实施方案51][实施方案48
‑
50]的基本上纯的共晶，包含100ppm至5000ppm的任何一种残留溶剂。
[0215]
[实施方案52][实施方案51]的基本上纯的共晶，其中残留溶剂为二甲亚砜。
[0216]
[实施方案53][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约2wt.％。
[0217]
[实施方案54][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约1wt.％。
[0218]
[实施方案55][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约0.5wt.％。
[0219]
[实施方案56][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约0.3wt.％。
[0220]
[实施方案57][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.5wt.％。
[0221]
[实施方案58][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.3wt.％。
[0222]
[实施方案59][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.15wt.％。
[0223]
[实施方案60][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.10wt.％。
[0224]
[实施方案61][实施方案48
‑
52]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.05wt.％。
[0225]
[实施方案62][实施方案57
‑
61]中任一项的基本上纯的共晶，其中杂质是游离美洛昔康。
[0226]
[实施方案63][实施方案1
‑
9]中任一项的共晶，游离美洛昔康小于约1wt.％。
[0227]
[实施方案64][实施方案1
‑
9]中任一项的共晶，其特征在于不存在归因于选自6.5、11.2、13.2、14.9和17.8
°
/
‑
0.2
°
2θ的游离美洛昔康的一个或多个pxrd信号。
[0228]
[实施方案65][实施方案3(1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸共晶形成剂)]的共晶，其特征在于在13.2
°
/
‑
0.2
°
2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。
[0229]
[实施方案66][实施方案4(乙酰水杨酸)]的共晶，其特征在于在11.2
°
/
‑
0.2
°
2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。
[0230]
[实施方案67][实施方案5(水杨酸)]的共晶，其特征在于在6.5
°
/
‑
0.2
°
2θ处不存在归因于游离美洛昔康的pxrd信号。
[0231]
[实施方案1a]美洛昔康与共晶形成剂的基本上纯的共晶。
[0232]
[实施方案2a][实施方案1a]的共晶，其中共晶形成剂选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、富马酸、己二酸、dl
‑
苹果酸、l
‑
苹果酸、戊二酸、丙二酸、乙醇酸、樟脑酸、麦芽酚和乙基麦芽酚。
[0233]
[实施方案3a][实施方案1a]的共晶，其中共晶形成剂是琥珀酸。
[0234]
[实施方案4a][实施方案1a]的共晶，其中共晶形成剂是马来酸。
[0235]
[实施方案5a][实施方案1a
‑
4a]中任一项的共晶，总杂质小于约2wt.％。
[0236]
[实施方案6a][实施方案1a
‑
4a]中任一项的共晶，总杂质小于约1wt.％。
[0237]
[实施方案7a][实施方案1a
‑
4a]中任一项的共晶，总杂质小于约0.5wt.％。
[0238]
[实施方案8a][实施方案1a
‑
14a]中任一项的共晶，总杂质小于约0.3wt.％。
[0239]
[实施方案9a][实施方案6a
‑
8a]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.5wt.％。
[0240]
[实施方案10a][实施方案6a
‑
9a]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.3wt.％。
[0241]
[实施方案11a][实施方案6a
‑
9a]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.15wt.％。
[0242]
[实施方案12a][实施方案6a
‑
9a]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.10wt.％。
[0243]
[实施方案13a][实施方案6a
‑
9a]中任一项的共晶，任何一种杂质小于约0.05wt.％。
[0244]
[实施方案14a][实施方案9a
‑
12a]中任一项的共晶，其中杂质是游离美洛昔康。
[0245]
[实施方案15a][实施方案9a
‑
12a]中任一项的共晶，其中杂质是游离共晶形成剂。
[0246]
[实施方案16a]一种制备美洛昔康共晶的方法，包括：在有机溶剂中形成美洛昔康和共晶形成剂的悬浮液，将悬浮液搅动(例如，搅拌)一段适合于提供美洛昔康共晶的时间，并分离美洛昔康共晶，其中悬浮液中以克计的美洛昔康与以毫升计的有机溶剂的之比(“w/v比”)大于约1:5；并且美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10％摩尔过量存在于悬浮液中。
[0247]
[实施例17a][实施例16a]的方法，其中w/v比大于约1:5；并且美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10％摩尔过量存在于悬浮液中。
[0248]
[实施方案18a][实施方案16a或17a]的方法，其中共晶形成剂选自1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、乙酰水杨酸、苯甲酸、2,5
‑
二羟基苯甲酸、4
‑
羟基苯甲酸、氢化肉桂酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、富马酸、己二酸、dl
‑
苹果酸、l
‑
苹果酸、戊二酸、丙二酸、乙醇酸、樟脑酸、麦芽酚和乙基麦芽酚。
[0249]
[实施方案19a][实施方案16a或17a]的方法，其中共晶形成剂是1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸。
[0250]
[实施方案20a][实施方案16a或17a]的方法，其中共晶形成剂是乙酰水杨酸。
[0251]
[实施方案21a][实施方案16a或17a]的方法，其中共晶形成剂是水杨酸。
[0252]
[实施方案22a][实施方案16a或17a]的方法，其中共晶形成剂是琥珀酸。
[0253]
[实施方案23a][实施方案16a或17a]的方法，其中共晶形成剂是马来酸。
[0254]
[实施方案24a][实施方案16a
‑
23a]中任一项的方法，其中分离是过滤或离心。
[0255]
[实施方案25a][实施方案16a
‑
24a]中任一项的方法，其中w/v比在约1:5至1:15之间。
[0256]
[实施方案26a][实施方案16a
‑
25a]中任一项的方法，其中共晶形成剂以相对于美洛昔康至少10％摩尔过量存在于悬浮液中。
[0257]
[实施方案27a][实施方案16a
‑
25a]中任一项的方法，其中共晶形成剂以相对于美洛昔康约10％
‑
100％摩尔过量存在于悬浮液中。
[0258]
[实施方案28a][实施方案16a
‑
27a]中任一项的方法，进一步包括使美洛昔康共晶与水接触合适的一段时间以除去至少一部分水溶性杂质。
[0259]
[实施方案29a][实施方案28a]的方法，其中杂质是游离共晶形成剂。
[0260]
[实施方案30a][实施方案29a]的方法，其中共晶形成剂是琥珀酸、富马酸或马来酸。
[0261]
[实施方案31a][实施方案30a]的方法，其中共晶形成剂是琥珀酸。
[0262]
[实施方案32a]美洛昔康与琥珀酸的基本上纯的共晶。
[0263]
[实施方案33a]美洛昔康与马来酸的基本上纯的共晶。
[0264]
[实施例34a][实施例32a
‑
33a]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约2wt.％。
[0265]
[实施方案35a][实施方案32a
‑
33a]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约1wt.％。
[0266]
[实施方案36a][实施方案32a
‑
33a]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约0.5wt.％。
[0267]
[实施方案37a][实施方案32a
‑
33a]中任一项的基本上纯的共晶，总杂质小于约0.3wt.％。
[0268]
[实施方案38a][实施方案32a
‑
35a]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.5wt.％。
[0269]
[实施方案39a][实施方案32a
‑
36a]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.3wt.％。
[0270]
[实施方案40a][实施方案32a
‑
37a]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.15wt.％。
[0271]
[实施方案41a][实施方案32a
‑
37a]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.10wt.％。
[0272]
[实施方案42a][实施方案32a
‑
37a]中任一项的基本上纯的共晶，任何一种杂质小于约0.05wt.％。
[0273]
[实施方案43a][实施方案32a
‑
42a]中任一项的共晶，其中杂质是游离美洛昔康。
[0274]
[实施方案44a][实施方案32a
‑
42a]中任一项的共晶，其中杂质是游离共晶形成剂。
实施例
[0275]
实施例1.通过方法1制备美洛昔康:乙酰水杨酸(1:1)共晶。
[0276]
在90
±
5℃下将美洛昔康(50g，0.142mol)和乙酰水杨酸(30.76g，0.171mol)溶解在二甲亚砜(300ml)中。在90
±
5℃下通过hyflo床过滤澄清溶液。将无颗粒溶液加入25
±
5℃的水(1000ml)中，并在该温度下以200rpm的速度搅拌15
‑
30分钟。温度升至40
–
50℃并在1
‑
2小时内缓慢冷却至25
±
5℃。将反应物料在相同温度下搅拌15
‑
16小时。过滤反应物料并用水(50mlx 2)洗涤并在过滤器上干燥30
‑
60分钟。所得产物在55
±
5℃真空干燥24
‑
48小时。获得的固体(72.0g)通过pxrd检测(图1)并鉴定为美洛昔康：乙酰水杨酸(1:1)共晶。与us8,124,603的现有技术方法相比，共晶纯度提高的比较如图4所示。美洛昔康污染可通过在约11.3、13.4、17.9、25.4(
°
)2θ处出现特征峰来观察，如箭头所示。
[0277]
实施例2.通过方法1制备美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶。
[0278]
在90
±
5℃下将美洛昔康(50g，0.142mol)和1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(26.76g，0.142mol)
溶解在二甲亚砜(300ml)中。在90
±
5℃下通过hyflo床过滤澄清溶液。将无颗粒溶液加入25
±
5℃的水(1000ml)中，并在该温度下以200rpm的速度搅拌15
‑
30分钟。温度升至40
‑
50℃并在1
‑
2小时内缓慢冷却至25
±
5℃。将反应物料在相同温度下搅拌15
‑
16小时。过滤反应物料并用水(50mlx2)洗涤并在过滤器上干燥30
‑
60分钟。所得产物在55
±
5℃真空干燥24
‑
48小时。获得的固体(71.0g)通过pxrd检测(图2)并鉴定为美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶。与us 8,124,603的现有技术方法相比，共晶纯度提高的比较如图6所示。美洛昔康污染可通过在6.5、13.0、14.9、17.8(
°
)2θ处出现特征峰来观察，如箭头所示。
[0279]
实施例3.通过方法1制备美洛昔康:水杨酸晶型iii(1:1)共晶。
[0280]
在90
±
5℃下将美洛昔康(50g,0.142mol)和水杨酸(25.54g,0.185mol)溶解在二甲亚砜(300ml)中。在90
±
5℃下通过hyflo床过滤澄清溶液。将无颗粒溶液加入25
±
5℃的水(1000ml)中，并在该温度下以200rpm的速度搅拌15
‑
30分钟。温度升至40
‑
50℃并在1
‑
2小时内缓慢冷却至25
±
5℃。将反应物料在相同温度下搅拌15
‑
16小时。过滤反应物料并用水(50mlx2)洗涤并在过滤器上干燥30
‑
60分钟。所得产物在55
±
5℃真空干燥24
‑
48小时。获得的固体(65.5g)通过pxrd检测(图3)并鉴定为美洛昔康:水杨酸晶型iii(1:1)共晶。与us8,124,603的现有技术方法相比，共晶纯度提高的比较如图5所示。美洛昔康污染可通过在6.5、11.3、13.4、16.6(
°
)2θ处出现特征峰来观察，如箭头所示。
[0281]
实施例4.通过现有技术方法制备的共晶中的残留溶剂。
[0282]
根据美国专利第8,124,603号中实施例42
‑
46的方法制备各种美洛昔康共晶。将共晶在40℃下真空干燥24小时，并通过gc分析测定共晶中的残留溶剂含量。结果如表1所示。可以注意到，1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸共晶中的残留溶剂含量超过ich限值(<5000ppm)，即使在延长干燥时间至72小时后仍处于6000
‑
10000ppm的范围内。1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸共晶的残留溶剂含量随着批量大小的增加而增加。
[0283][0284]
实施例5.实施例1
‑
3制备的共晶中的残留溶剂
[0285]
根据实施例1
‑
3的方法制备各种美洛昔康共晶，并通过气相色谱法(gc)测定共晶中的残留溶剂水平。结果列于表2。
[0286]
[0287][0288]
实施例6.通过方法1制备美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶。
[0289]
在80
±
5℃下将美洛昔康(3.5kg,9.96mol)和1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1.872kg,9.95mol)溶解在二甲亚砜(2l)中。在80
±
5℃下通过0.2μm过滤器过滤澄清溶液。将无颗粒溶液加入30
±
5℃的水(70l)中，以110rpm搅拌15
‑
30分钟，在加入过程中观察到温度升高至40
‑
50℃并在1
‑
2小时内缓慢冷却至25
±
5℃。将反应物料在30
±
5℃下搅拌15
‑
16小时。过滤反应物料并用水(7l)洗涤。将物质充分吸干30分钟。湿滤饼用正庚烷(2x3.5l)洗涤。在30
±
5℃下吸干物质120分钟。固体物质在30
±
5℃下真空干燥150
±
30分钟，然后在55
±
5℃下真空干燥18小时。将物质冷却至35℃以下，并在30
±
5℃下用1mm筛网研磨物质。将研磨后的物质在55
±
5℃下真空进一步干燥16小时。获得的固体(4.81kg)通过pxrd检测(图7)并鉴定为美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶。
[0290]
实施例7.通过方法1制备美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶。
[0291]
在80
±
5℃下将美洛昔康(100g,0.285mol)和1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(53.44g,0.284mol)溶解在二甲亚砜(550ml)中。在80
±
5℃下通过hyflo过滤澄清溶液。将无颗粒溶液加入30
±
5℃的水(2000ml)中，以200rpm搅拌15
‑
30分钟，在加入过程中观察到温度升高至40
‑
50℃并在1
‑
2小时内缓慢冷却至25
±
5℃。将反应物料在30
±
5℃下搅拌15
‑
16小时。过滤反应物料并用水(50mlx2)洗涤并将物质充分吸干30分钟。湿滤饼用正庚烷(100ml)洗涤。在30
±
5℃下吸干物质120分钟,然后在30
±
5℃下真空干燥150
±
30分钟。然后将固体物质在57
±
3℃下真空干燥18小时。将物质冷却至35℃以下。在30
±
5℃下用1mm筛网研磨物质。将研磨后的物质在57
±
3℃下真空进一步干燥16小时。获得的固体(71.0g)通过pxrd检测(图8)并鉴定为美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)共晶。
[0292]
实施例8.通过方法2制备美洛昔康:乙酰水杨酸(1:1)共晶。
[0293]
将46.3g美洛昔康和28.48g乙酰水杨酸混合，然后将231.5ml纯乙酸乙酯(1:5w/v)加入混合物中。将反应物料以200rpm搅拌16小时。加入另外的92.6ml纯乙酸乙酯并将混合物再搅拌3小时。然后过滤所得浆液并用纯乙酸乙酯洗涤固体。将固体结晶物质在40℃烘箱中干燥24小时。收集颗粒物质并储存在螺旋盖容器中用于后续分析。与us8,124,603的现有技术方法相比，共晶纯度提高的比较如图9所示。美洛昔康污染可通过在11.3、13.4、17.9、25.4(
°
)2θ处出现特征峰来观察，如箭头所示。
[0294]
实施例9.通过方法2制备美洛昔康：水杨酸晶型iii(1:1)共晶的方法。
[0295]
将50g美洛昔康和25.55g水杨酸混合，然后将250ml纯乙酸乙酯(1:5w/v)添加到混合物中。将反应物料以200rpm搅拌16小时。加入另外的100ml纯乙酸乙酯并将混合物再搅拌3小时。过滤所得浆液并用纯乙酸乙酯洗涤固体。将固体结晶物质在40℃烘箱中干燥24小时。收集颗粒物质并储存在螺旋盖容器中用于后续分析。与us 8,124,603的现有技术方法相比，共晶纯度提高的比较如图10所示。美洛昔康污染可通过在6.5、11.3、13.4、16.6(
°
)2θ处出现特征峰来观察，如箭头所示。
[0296]
实施例10.通过方法2制备美洛昔康:马来酸(1:1)共晶的方法。
[0297]
将20g美洛昔康和8.58g马来酸混合，然后将100ml纯乙酸乙酯(1:5w/v)添加到混合物中。将反应物料以200rpm搅拌16小时。加入另外的40ml纯乙酸乙酯并将混合物再搅拌3小时。过滤所得浆液并用纯乙酸乙酯洗涤固体。将固体结晶物质在40℃烘箱中干燥24小时。收集颗粒物质并储存在螺旋盖容器中用于后续分析。与us 8,124,603的现有技术方法相比，共晶纯度提高的比较如图11所示。美洛昔康污染可通过在6.5、11.3、13.4、25.8(
°
)2θ处出现特征峰来观察，如箭头所示。
[0298]
实施例11.通过方法2制备美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶的方法。
[0299]
将美洛昔康(50g)和乙酸乙酯(250ml,1:5w/v)混合，并将悬浮液搅拌30
‑
60分钟。将琥珀酸(9.24g,0.55mol)加入悬浮液中，并将内容物在30
±
5℃下搅拌15
‑
16小时。过滤浆液，滤饼用乙酸乙酯(0.6体积，两次)洗涤。将固体真空干燥30
‑
60分钟,然后在45
±
5℃下真空干燥15
‑
16小时。然后将物质冷却至30
±
5℃并研磨。研磨后的物质在45
±
5℃下真空干燥6
–
8小时，直到乙酸乙酯含量为nmt 5000ppm。所得固体通过pxrd检测并鉴定为美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶。pxrd比较如图12所示。
[0300]
实施例12.通过方法2制备具有较高琥珀酸摩尔比的美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶的方法。
[0301]
将美洛昔康(20g)和乙酸乙酯(160ml,1:8w/v)混合，并将悬浮液搅拌30
‑
60分钟。将琥珀酸(6.72g,1.0mol)加入悬浮液中，并将内容物在30
±
5℃下搅拌15
‑
16小时。过滤浆液，滤饼用乙酸乙酯(0.6体积，两次)洗涤。将固体真空干燥30
‑
60分钟,然后在45
±
5℃下真空干燥24小时。获得的固体通过pxrd检测，其类似于美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶(见图12)。然而，固体的dsc热谱图(图13a)在约186.74℃处显示出一个小的吸热峰，这归因于痕量琥珀酸的存在。然后将由此获得的产物(25g)悬浮在水(250ml)中，加热至50
±
5℃并搅拌2小时。然后将反应物料在50
±
5℃下过滤并在45
±
5℃下干燥15小时。获得的固体通过pxrd(类似于图12)和dsc(图13b)检测并鉴定为美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶。水过滤后的dsc数据显示在约228.39℃处出现单一熔化吸热，完全没有琥珀酸污染。
[0302]
实施例13.通过方法2制备美洛昔康:乙酰水杨酸(1:1)的共晶。
[0303]
将100g美洛昔康、71.5g(1.4摩尔当量)乙酰水杨酸加入圆底烧瓶中。在25
±
5℃下添加500ml无颗粒乙酸乙酯(1:5w/v)。在25
±
5℃下搅拌内容物10
‑
15分钟。然后将反应物料冷却至6
±
3℃，在该温度下搅拌16小时。然后过滤所得浆液，湿滤饼用在6
±
3℃下预冷的乙酸乙酯洗涤并吸干30分钟。获得的固体物质在28
±
5℃下真空干燥120分钟，并在45
±
2℃真空下进一步干燥8小时。获得的产物通过pxrd检测(图14)并鉴定为美洛昔康:乙酰水杨酸(1:1)共晶。
[0304]
实施例14.通过方法2制备美洛昔康:水杨酸晶型iii(1:1)共晶的方法。
[0305]
将100g美洛昔康、58.95g(1.50摩尔当量)水杨酸加入圆底烧瓶中。在25
±
5℃下添加500ml无颗粒乙酸乙酯(1:5w/v)。将反应物料在24
±
3℃下搅拌16小时。过滤所得浆液，湿滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤。将湿固体吸干30分钟。固体物质在30
±
5℃下真空干燥120分钟，并在50
±
2℃下进一步真空干燥8小时。获得的产物通过pxrd检测(图15)并鉴定为美洛昔康:水杨酸晶型iii(1:1)共晶。
[0306]
实施例15.通过方法2制备美洛昔康:马来酸(1:1)共晶的方法。
[0307]
将100g美洛昔康和42.94g(1.30摩尔当量)马来酸加入圆底烧瓶中。在25
±
5℃下
添加500ml无颗粒乙酸乙酯(1:5w/v)。将反应物料在24
±
3℃下搅拌16小时。加入200ml乙酸乙酯并将反应物料在24
±
3℃下再搅拌3小时。过滤所得浆液，湿滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤并吸干120分钟。所得固体物质在30
±
5℃下真空干燥120
‑
240分钟，并在50
±
2℃下进一步真空干燥12小时。获得的产物通过pxrd检测(图16)并鉴定为美洛昔康:马来酸(1:1)共晶。
[0308]
实施例16.通过方法2制备美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶的方法。
[0309]
在30
±
5℃下将4.5kg美洛昔康和乙酸乙酯(18.0l)加入反应器。在30
±
5℃下搅拌内容物30
‑
60分钟。在30
±
5℃下将琥珀酸(0.831kg，0.55摩尔当量)和乙酸乙酯(4.5l，1:5w/v，总量)加入反应器中。将悬浮液在30
±
5℃下以110rpm搅拌15
‑
16小时。过滤所得浆液，滤饼用乙酸乙酯(2.7l，两次)洗涤。将固体在30
±
5℃下真空干燥30
‑
60分钟，然后在45
±
5℃下真空干燥15
‑
16小时。然后将物质冷却至30
±
5℃并研磨。将研磨后的物质在45
±
5℃下真空干燥8小时，直到乙酸乙酯含量为nmt 5000ppm。获得的产物通过pxrd检测(图17)并鉴定为美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶。
[0310]
实施例17.通过方法2制备美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶的方法。
[0311]
将100g美洛昔康和18.48g(0.55摩尔当量)琥珀酸加入圆底烧瓶中。在30
±
5℃下加入500ml乙酸乙酯(1:5w/v)。将悬浮液在30
±
5℃下搅拌15
‑
16小时。过滤浆液，滤饼用乙酸乙酯(60ml，两次)洗涤。将固体真空干燥30
‑
60分钟，然后在47
±
3℃下真空干燥15
‑
16小时。然后将物质冷却至30
±
5℃并研磨。将研磨后的物质在47
±
3℃下真空干燥8小时，直到乙酸乙酯含量为nmt 5000ppm。获得的产物通过pxrd检测(图18)并鉴定为美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶。
[0312]
实施例18.固态稳定性。
[0313]
按照实施例1、2和3分别获得的美洛昔康：乙酰水杨酸(1:1)共晶、美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸共晶和美洛昔康：水杨酸晶型iii共晶的物理和化学稳定性通过将样品在40℃/75％相对湿度(rh)和25℃/60％相对湿度(rh)下储存三个月进行测试。根据上述方法分析样品的pxrd并通过hplc测定；结果如表3所示。发现每种共晶在40℃/75％相对湿度(rh)和25℃/60％相对湿度(rh)下物理和化学稳定长达三个月。
[0314][0315]
实施例15.纯度测定。
[0316]
美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)的每种共晶根据上述方法通过hplc和gc
‑
hs进行分析；结果见表4。按照实施例13、14、15、16和17分别获得的美洛昔康：乙酰水杨酸(1：1)共晶、美洛昔康：水杨酸晶型iii(1:1)共晶、美洛昔康：马来酸(1:1)共晶和美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶的分析结果见表4a。
[0317]
[0318][0319]
[0320][0321]
实施例19.固态稳定性和纯度。
[0322]
根据实施例7获得的美洛昔康:1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸(1:1)的物理和化学稳定性通过将样品在40℃/75％相对湿度(rh)和25℃/60％相对湿度(rh)下储存三个月进行测试。根据上述方法分析样品的pxrd并通过hplc测定；结果如表5所示。发现该共晶在40℃/75％相对湿度(rh)和25℃/60％相对湿度(rh)下物理和化学稳定至少三个月。
[0323][0324][0325]
根据实施例17获得的美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶的物理和化学稳定性通过将样品在40℃/75％相对湿度(rh)和25℃/60％相对湿度(rh)下储存三个月进行测试，如下表5a中所示。通过pxrd分析样品，hplc法测定含量和有关物质。发现美洛昔康:琥珀酸(2:1)共晶
在40℃/75％相对湿度(rh)和25℃/60％相对湿度(rh)下物理和化学稳定至少三个月。
[0326][0327]
根据实施例14获得的美洛昔康:水杨酸晶型iii(1:1)共晶的物理和化学稳定性通过将样品在40℃/75％相对湿度(rh)储存两个月进行测试，如下表5b中所示。通过pxrd分析样品，hplc法测定含量和有关物质。发现美洛昔康:水杨酸晶型iii(1:1)共晶在40℃/75％相对湿度(rh)下物理和化学稳定至少2个月。
[0328][0329]
实施例20.美洛昔康/api的污染。
[0330]
根据本文所述的“美洛昔康共晶的x射线粉末衍射分析(pxrd)”方法，通过pxrd分析(pxrd扫描时间为30分钟)测试通过前述实施例制备的共晶中美洛昔康api(“游离美洛昔康”)的残留污染。发现随着扫描时间增至30分钟，前述pxrd方法中共晶中游离美洛昔康的检出限不超过1wt.％或不超过0.3wt.％。基于使用相同扩展pxrd方法进行的研究，观察到与us 8,124,603的现有技术方法相比，共晶纯度提高(表6)。
[0331][0332]
应当理解，本公开的描述已经被简化以说明与清楚理解本发明相关的要素，同时为了清楚起见，去除了可能众所周知的其他要素。鉴于以上描述、附图和示例，本领域普通技术人员将能够在不进行过度实验的情况下实践本描述。本领域的普通技术人员将能够参考以下详述本文所述分子和组合物的制备的某些过程的实例，将更好地理解前述内容。对示例的所有引用不应被视为详尽无遗，也不应被视为限制性的，而仅是对本发明所考虑的许多方面和实施例中的一些方面的说明。