一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物及其应用

本发明属于医药，具体涉及一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物及其应用，本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术：

1、恶性肿瘤已构成全球公共卫生领域一项严峻挑战，其发病率与死亡率均居高不下，且呈现逐年攀升的趋势。正常细胞向癌细胞的转变，以及癌细胞的异常增殖与扩散，与肿瘤内部信号传导路径的异常、细胞周期调控失衡及血管新生等生物学过程密切相关。其中，信号传导网络的紊乱是致使细胞丧失正常调控、发生无序增殖的重要因素。为此，以肿瘤特异性分子及关键信号通路激酶为靶点的分子靶向治疗，正日益受到科研人员的重视，为患者带来了新的治疗希望。相较于传统治疗手段，这类针对异常信号分子及通路的小分子抑制剂，犹如“精准制导”系统，具备良好的靶向性与定位能力；同时，其疗效突出、所需剂量较低且毒副作用相对轻微，显著提升了整体治疗水平。

2、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases，ptk）在肿瘤细胞内发挥十分关键的作用，它可以参与传导信号、调控细胞周期和诱导细胞凋亡等过程。受体c-met作为蛋白酪氨酸激酶的重要成员之一，c-met受体是rtk家族中唯一一个能与肝细胞生长因子(hgf)结合的高亲和性受体, hgf/c-met信号通路影响肿瘤细胞的发生、发展、侵袭和转移等各个环节。研究表明c-met在大多数癌症中均呈现高表达状态并异常激活，通过抑制c-met可以抑制肿瘤细胞的增殖、分化及生长等多个环节。研究发现，c-met介导异常信号转导在多种肿瘤包括肺癌中起着重要作用, hgf依赖的c-met信号通路的活化可以激活下游通路, 如丝裂原活化蛋白酶（mapks）通路、磷酸肌醇3激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（pi3k-akt）通路、转录激活因子（stat）途径和iκbα-nf-κb通路等, 从而介导肿瘤发生、侵袭和转移、血管新生和上皮-间质转化等过程。c-met激酶处于多种肿瘤细胞信号传导通路的交叉点，可以与其他激酶、受体之间发生相互作用。以c-met激酶为靶点可实现对肿瘤多种信号通路的同时干扰，从而提高抗肿瘤效果。因而，c-met激酶已成为抗肿瘤靶向治疗的一个十分重要的靶点。以c-met激酶为靶点开发的小分子抑制剂已经成为近年来抗肿瘤药物研究的重要方向，并已在肿瘤的治疗中取得了阶段性成果。4-苯氧基喹啉类化合物是小分子c-met激酶抑制剂中最重要的一类代表性化合物。美国exelixis公司研发的卡博替尼(cabozantinib)是第一个被批准上市的含有4-苯氧基喹啉结构的小分子c-met激酶抑制剂，于2012年11月首次上市。先后被批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(mtc)、晚期肾细胞癌（rcc）、晚期肝细胞癌（hcc）、放射性碘难治性分化型甲状腺癌（dtc）和神经内分泌肿瘤的治疗。卡博替尼其对vegfr-2、c-kit和flt-3 等激酶也有很强的抑制作用。被称为抗癌“万金油”。以吗啡啉丙基取代其卡博替尼喹啉环7-位甲氧基得到的化合物foretinib，也是一个多靶点的小分子c-met激酶抑制剂，其对vegfr-2、ron、flt-3、c-kit、pdgfrα、pdgfrβ和tie-2等激酶也有很强的抑制活性，已进入ii/iii期临床研究阶段，用于治疗骨癌和头/颈癌等恶性肿瘤的治疗。另一方面，研究表明含3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪的化合物具有广泛的生物学活性，常常具有抗肿瘤、抗菌和抗炎等活性，因此引起了化学家和药学家们的高度关注。在抗肿瘤药物应用方面，3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪结构单元常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。目前，c-met 抑制剂研究中主要存在以下问题：临床治疗效果不佳、药代动力学参数不理想、口服生物利用度低和临床应用毒副作用较大等。因此开发结构新颖、安全有效的新型c-met激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。

技术实现思路

1、发明人在总结卡博替尼和foretinib等4-苯氧基喹啉类type ii型小分子c-met激酶抑制剂构效关系和分析type ii型c-met蛋白三维空间结构的基础上，设计并合成了一系列含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物。经过药理活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。本发明涉及作为c-met抑制剂的含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物，未见文献报道。

2、本发明采用的技术方案是：含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物，结构式如通式（i）所示：

3、；

4、其中：

5、x选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素；

6、r1选自氢、含1-6个碳的烷基、含3-6个碳的环烷基；

7、r选自

8、

9、n分别选自0、1、2、3、4、5、 6；其中当n 为0时表示酰胺上的n直接与ar相连；

10、r2和r3相同或不同，分别独立地选自氢、含1-6个碳的烷基，任选被羟基或含1-6个碳的烷氧基取代的的含1-6个碳的烷基；或r2和r3与和它们所连接的碳原子一起形成含3-10个碳的环烷基；

11、ar选自含3-10个碳的环烷基、含6-10元芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子；所述含3-10个碳的环烷基、含6-10元芳基或5-10元杂芳基可任选被1-3个相同或不同的r4所取代；

12、r4为氢、卤素、含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷基磺酰基。

13、进一步的，上述的一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物，

14、x选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；

15、r1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

16、r选自

17、；

18、n分别选自0、1、2、3、4；其中当n 为0时表示酰胺上的n直接与ar相连；

19、r2和r3相同或不同，分别独立地选自氢、含1-6个碳的烷基，任选被羟基或含1-6个碳的烷氧基取代的的含1-6个碳的烷基；或r2和r3与和它们所连接的碳原子一起形成含3-6个碳的环烷基；

20、ar选自含3-10个碳的环烷基、含6-10元芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子；所述含3-10个碳的环烷基、含6-10元芳基或5-10元杂芳基可任选被1-3个相同或不同的r4所取代；

21、r4为氢、卤素、含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷氧基、任选被羟基或卤素取代的含1-6个碳的烷基、含1-6个碳的烷基磺酰基。

22、优选的，上述的一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物，

23、x选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；

24、r1选自甲基、乙基；

25、r选自

26、；

27、n分别选自0、1、2、3、4；其中当n 为0时表示酰胺上的n直接与ar相连；

28、r2和r3相同或不同，分别独立地选自氢、含1-6个碳的烷基，任选被羟基取代的含1-6个碳的烷基；或r2和r3与和它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基；

29、ar选自环己基、金刚烷基、苯基，所述苯基可任选被1-3个相同或不同的r4所取代；

30、r4为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基。

31、进一步的，上述的含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物，所述通式（i）的化合物具有包括如下结构式，但并不局限于这些化合物：

32、

33、

34、下面的合成路线描述了本发明通式（i）的含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物的制备，所有的原料都是通过这些反应式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下反应式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些反应式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。

35、按照本发明的通式（i）的含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物，均可按照路线1的方法制备得到；

36、

37、路线1；

38、上述路线中所有中间体的取代基r1、x和r如上述所定义。

39、一种药物组合物，包含上述任意一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，或药学上可接受的赋形剂。

40、上述的药物组合物，所述的药学上可接受的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

41、上述的任意一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-met激酶异常高表达所引起的疾病的药物中的应用。

42、上述的任意一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病的药物中的应用。

43、上述的任意一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

44、进一步的，上述的任意一种含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防胃癌和乳腺癌的药物中的应用。

45、而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式（i）的含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。

46、本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自n、o、s杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。“”代表取代基连接处。

47、本发明的有益效果是：

48、1、通过体外抑制人胃癌细胞株mkn45、ags和人乳腺癌细胞mcf-7活性试验，本发明化合物对上述肿瘤细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌和乳腺癌的药物。

49、2、通过对c-met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-met激酶活性，特别用于制备治疗和/或预防由于c-met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

50、3、本发明的含喹啉结构的2-取代苯基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺类化合物具有新颖的化学结构，大多数化合物在体外生物学活性研究中对c-met激酶具有显著的抑制活性， 并对所测试细胞具有很强的抗增殖活性。所述化合物可用于癌症的治疗和预防。