一种奥格列龙关键中间体的合成方法与流程

本发明属于有机化学，具体涉及一种奥格列龙关键中间体的合成方法。

背景技术：

1、奥格列龙（orforglipron）属于一类新的化学合成口服、非肽类药物，属于小分子胰高血糖素样肽-1（glp-1）受体激动剂，可以通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和改善能量平衡而发挥有效的抗糖尿病作用。奥格列龙在降低血糖和减肥领域都具有巨大的应用前景，目前公布的奥格列龙临床数据，其疗效与安全性展现出与注射型glp-1药物相当的疗效。作为化学合成的小分子药物，其生产成本理论上低于多肽类生物制剂，此外口服给药的优势也避免了注射剂型的不便，具有更优的市场潜力。

2、奥格列龙的分子结构复杂，含有多个手性中心，其高效、高选择性的合成是产业化的核心挑战之一。(2s)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯作为奥格列龙的一种关键中间体，是构建奥格列龙分子骨架至关重要的手性砌块；该中间体的化学纯度、光学纯度及规模化制备的可行性，直接关系到最终原料药的质量、成本与供应安全。基于此，研发一种高收率、高纯度的(2s)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法具有重要意义。

技术实现思路

1、针对背景技术所提内容，本发明的目的在于提供一种奥格列龙关键中间体的合成方法，通过合理优化工艺步骤，有效缩短生产周期，反应绿色、环保，且产品的收率和质量大幅提高。

2、本发明提供一种奥格列龙关键中间体的合成方法，包括以下步骤：

3、s1、取(s)-3-氨基丁醇和丙烯酸乙酯，于弱碱、溶剂中进行反应，反应结束后分离产物，得到化合物1；

4、s2、将化合物1溶于溶剂，然后向其中滴加二碳酸二叔丁酯溶液，反应结束后分离产物，得到化合物2；

5、s3、将化合物2与溴化钠、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧基自由基于溶剂中混合，然后向其中滴加次氯酸钠溶液，反应结束后分离产物，得到化合物3；

6、s4、将盐酸羟胺与碳酸钠溶于溶剂，然后加入化合物3反应，结束后分离产物，得到化合物4；

7、s5、将化合物4与乙腈、无水醋酸铜混合，升温反应，结束后分离产物，得到化合物5；

8、s6、将化合物5与氢化钠于溶剂中混合反应，结束后分离产物，得到化合物6即为奥格列龙关键中间体(2s)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。

9、作为一种优选的实施方式，s1中(s)-3-氨基丁醇和丙烯酸乙酯的质量之比为(2-3):(1.8-3.5)；所述弱碱为三乙胺，所述溶剂为乙醇；反应温度为22-28℃，时间为15-20 h。

10、作为一种优选的实施方式，s2中化合物1和二碳酸二叔丁酯的质量之比为(2-5):(4.9-12)；所述溶剂为甲醇；反应温度为28-32℃，时间为16-20 h。

11、作为一种优选的实施方式，s3中化合物2与溴化钠、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧基自由基、次氯酸钠的质量之比为(1.5-3):(0.09-0.2):(0.015-0.03):(6.5-14.5)；所述溶剂为二氯甲烷，所述溶剂和次氯酸钠溶液中还添加有碳酸氢钠；反应温度为4-6℃，时间为0.3-0.8 h。

12、作为一种优选的实施方式，s4中化合物3与盐酸羟胺、碳酸钠的质量之比为2:(1-1.25):(1.6-1.8)；所述溶剂为乙醇/水溶液；反应温度为22-28℃，时间为14-18 h。

13、作为一种优选的实施方式，s5中化合物4与乙腈、无水醋酸铜的质量之比为2.5:(50-60):(0.05-0.1)；反应温度为75-85℃，时间为2-4 h。

14、作为一种优选的实施方式，s6中化合物5与氢化钠的质量之比为2:(0.3-0.5)；所述溶剂为甲苯；反应温度为105-115℃，时间为14-18 h。

15、本发明工艺每个步骤的反应原理说明：

16、1、c4h11on + c5h8o2→ c9h19o3n

17、2、c9h19o3n + c10h18o5→ c14h27o5n + c5h10o3

18、3、c14h27o5n+ naclo → c14h25o5n + nacl +h2o

19、4、2c14h25o5n+ 2honh3cl + na2co3→ 2c14h26o5n2+ 2nacl + 3h2o + co2

20、5、c14h26o5n2→ c14h24o4n2+ h2o

21、6、2c14h24o4n2+ 2nah → 2c12h18o3n2+ 2c2h5ona + 2h2

22、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

23、本发明提供了一种(2s)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，通过合理优化工艺步骤，不仅缩短生产周期，而且反应更加绿色、环保，适合工业规模化生产；本发明合成方法所得产品的收率和质量大幅提高，为高效、高选择性合成奥格列龙提供了新途径，具有良好的应用前景。

1.一种奥格列龙关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述奥格列龙关键中间体的合成方法，其特征在于，s1中(s)-3-氨基丁醇和丙烯酸乙酯的质量之比为(2-3):(1.8-3.5)；所述弱碱为三乙胺，所述溶剂为乙醇；反应温度为22-28℃，时间为15-20 h。

3.根据权利要求1所述奥格列龙关键中间体的合成方法，其特征在于，s2中化合物1和二碳酸二叔丁酯的质量之比为(2-5):(4.9-12)；所述溶剂为甲醇；反应温度为28-32℃，时间为16-20 h。

4.根据权利要求1所述奥格列龙关键中间体的合成方法，其特征在于，s3中化合物2与溴化钠、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧基自由基、次氯酸钠的质量之比为(1.5-3):(0.09-0.2):(0.015-0.03):(6.5-14.5)；所述溶剂为二氯甲烷，所述溶剂和次氯酸钠溶液中还添加有碳酸氢钠；反应温度为4-6℃，时间为0.3-0.8 h。

5.根据权利要求1所述奥格列龙关键中间体的合成方法，其特征在于，s4中化合物3与盐酸羟胺、碳酸钠的质量之比为2:(1-1.25):(1.6-1.8)；所述溶剂为乙醇/水溶液；反应温度为22-28℃，时间为14-18 h。

6.根据权利要求1所述奥格列龙关键中间体的合成方法，其特征在于，s5中化合物4与乙腈、无水醋酸铜的质量之比为2.5:(50-60):(0.05-0.1)；反应温度为75-85℃，时间为2-4h。

7.根据权利要求1所述奥格列龙关键中间体的合成方法，其特征在于，s6中化合物5与氢化钠的质量之比为2:(0.3-0.5)；所述溶剂为甲苯；反应温度为105-115℃，时间为14-18h。