一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法与流程

本发明属于药物中间体合成，具体涉及一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法。

背景技术：

1、3,6-二氯-4-异丙基哒嗪是一种用来合成瑞司美替罗的重要医药中间体，瑞司美替罗（resmetirom）是一种口服的甲状腺激素受体β（thr-β）选择性激动剂，其主要治疗非酒精性脂肪性肝炎（nash）相关的肝纤维化。它的作用机理是通过激活肝脏中的thr-β受体，调节脂质代谢、减少肝脏脂肪堆积，并改善炎症和纤维化，且其对thr-α受体无活性，因此对骨骼或心脏不产生影响，同时不影响甲状腺激素通路的其他的激素，避免了对心脏的副作用降低了对体内激素的负面影响，是当前nash药物研发领域的重要候选药物之一。

2、现有技术中3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的合成方法主要有以下几种：

3、（1）中国专利cn111909137b中报道了一种以3,6-二氯哒嗪和异丁酸为反应底物、硝酸银为催化剂和硫酸为协同催化剂将以上物质一锅法溶于水中，并在70℃下搅拌，将过硫酸铵溶于水后配置成过硫酸铵溶液然后再缓慢滴入瓶中。反应结束后，再经过淬灭、萃取，柱层析方法等后续处理方法获得产物3,6-二氯-4-异丙基哒嗪，该方法可有效得到产物。该法使用昂贵的银盐作为催化剂，其生产成本较高，且柱层析法成本较高且分离提纯时长较长不适用于工业生产。

4、（2）在2016年的文献中（org.lett.2016,18,3738-3741），baxter小组报道了使用3,6-二氯哒嗪作为原料缬氨酸作为自由基来源，使用0.1eq的硝酸银，以53%的收率得到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪。该法收率低，使用了昂贵的银盐做催化剂。

5、（3）在2019年的文献中（org.lett.2019,21,4259-4265），上海有机所的金建小组报道了使用硫酸亚铁/2-吡啶羧酸以及可见蓝光作为催化体系，使用异丁酸作为异丙基来源，以82%的收率得到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪。该法虽然没有使用昂贵的银盐，但其使用了昂贵的2-吡啶羧酸作为配体，成本较高，收率较低。

6、（4）中国专利cn116768802公开了一种以2-异丙基丁烯酸酐为起始原料与水合肼回流反应再用三氯氧磷进行氯化合成3,6-二氯-4-异丙基哒嗪该方法产率优良，但使用的水合肼和三氯氧磷较为危险，不符合绿色化学要求。

7、综上，现有合成工艺普遍存在高成本、高污染及安全性低等瓶颈，因此亟待突破传统技术局限，开发一种符合绿色化学理念的3,6-二氯-4-异丙基哒嗪高效制备新方法，以解决制约其工业化可持续发展的关键难题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法，符合绿色化学，适用于工业化生产。

2、本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

3、一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法，包括以下步骤：

4、将3,6-二氯哒嗪、异丁醛与硫酸溶于有机溶剂中，滴加过氧化氢溶液，得到混合体系，之后室温下搅拌反应，期间使用430nm-460nm蓝光led灯照射，反应至原料3.6-二氯哒嗪未检出即为反应终止；对反应液进行后处理即可得到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪；

5、按物质的量计，3,6-二氯哒嗪、异丁醛、硫酸和过氧化氢溶液中过氧化氢溶质的用量比为1:2~6:0.1~0.3:0.9~2.0。

6、进一步的，按物质的量计，3,6-二氯哒嗪、异丁醛、硫酸和过氧化氢溶液中过氧化氢溶质的用量比为1:5:0.18~0.25:2.0。

7、进一步的，用于溶3,6-二氯哒嗪、异丁醛与硫酸的有机溶剂选用二氯乙烷。

8、进一步的，包括以下步骤：

9、将3,6-二氯哒嗪、异丁醛与硫酸溶于二氯乙烷中，得到混合体系，室温下搅拌反应，向混合体系中滴加过氧化氢溶液，期间使用430nm-460 nm蓝光led灯照射，反应至原料3.6-二氯哒嗪未检出即为反应终止；用碳酸氢钠溶液调节反应液ph至中性，放置分层取有机层，有机层脱溶剂后得到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪粗品；

10、按物质的量计，3,6-二氯哒嗪、异丁醛、硫酸、过氧化氢溶液中过氧化氢溶质的用量比为1:5:0.23:2.0。

11、本发明技术效果主要体现在以下方面：

12、本研究通过使用可见光催化技术，采用低廉的硫酸作为氧化剂，以异丁醛和3,6-二氯哒嗪为原料，在室温下，可制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪，但其收率低；而进一步的以低廉的硫酸和双氧水作为氧化剂，以异丁醛和3,6-二氯哒嗪为原料，在室温下，可制备高纯度3,6-二氯-4-异丙基哒嗪。

13、反应机理如下式所示，首先双氧水在酸性和光照条件下下分解形成羟基自由基，之后其可以拔掉异丁醛的羰基上的氢，生成异丁醛自由基，之后该自由基分解出一氧化碳，生成异丙基自由基，其可以与3,6-二氯哒嗪鎓离子反应（与3,6-二氯哒嗪在硫酸条件下可以相互转化），生成中间体自由基，之后中间体自由基通过羟基自由基的拔氢，得到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪鎓离子，最后转化为3,6-二氯-4-异丙基哒嗪。

14、

15、该方法成本低廉，收率高，避免使用了有毒有害或昂贵的试剂，操作简单，方便工业化生产。

1.一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法，其特征是，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法，其特征是，按物质的量计，3,6-二氯哒嗪、异丁醛、硫酸和过氧化氢溶液中过氧化氢溶质的用量比为1:5:0.18~0.25:2.0。

3.根据权利要求2所述的一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法，其特征是，用于溶3,6-二氯哒嗪、异丁醛与硫酸的有机溶剂选用二氯乙烷。

4.根据权利要求3所述的一种光化学制备3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的方法，其特征是，包括以下步骤：