吡喃并吡啶类化合物的晶型、其制备方法和用途与流程

本发明涉及化学医药领域，特别涉及一类吡喃并吡啶类化合物的晶型、其制备方法和用途。

背景技术：

1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（raas）是人体血流、血压与水盐平衡的核心调控体系，其中醛固酮是该体系下游的关键调控分子。醛固酮是一种类固醇激素（盐皮质激素家族），通过结合和激活远端肾小管和集合管上皮细胞中的盐皮质激素受体（mr），促进肾脏对水和钠的重吸收，同时诱导钾和氢离子的排泄，维持水和电解质的平衡，参与维持适当血压、血管张力和组织灌注。此外，最新的研究表明，醛固酮还可以上调血管平滑肌细胞上at1r表达，改变血管平滑肌的张力、对收缩血管信号的反应和动脉壁结构，增加血管对去甲肾上腺素的加压反应，引起血压升高、血管平滑肌细胞增生、血管壁增厚和玻璃样变性。

2、在正常情况下，血浆醛固酮浓度受raas、血钾浓度、促肾上腺皮质激素（acth）等相关刺激因子调节。醛固酮水平升高会诱发血压失常，引起心脏代谢疾病相关的炎症、血管重塑和组织纤维化，最终导致器官功能下降、心血管并发症、晚期肾脏疾病，增加死亡的风险。因此，对抗患者体内过量醛固酮的有害影响多年来一直是一种有针对性的临床策略。

3、对于与醛固酮及其受体相关的心肾系统疾病而言，阻断醛固酮效应是有效的治疗方法。醛固酮受体拮抗剂（mra）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂（ras抑制剂）是目前用于拮抗醛固酮的临床疗法。mra（如螺内酯）通过竞争性结合盐皮质激素受体来抑制醛固酮作用，而ras抑制剂（如沙坦类药物）则通过阻断血管紧张素ii的上游刺激作用间接降低醛固酮水平。临床上，一方面mra会过度拮抗受体效应（醛固酮受体还可被雌激素激动），并存在雄激素受体拮抗的脱靶副作用，另一方面ras抑制剂则对过量醛固酮的抑制不完全，临床上存在耐药问题。因而，直接抑制醛固酮合成酶（as）的特异性抑制剂（asi）可在完全减少醛固酮的产生同时不产生额外影响，可作为mra和ras抑制剂的优效迭代产品。

4、醛固酮合成酶（aldosterone synthase，由cyp11b2基因编码）控制醛固酮的合成，催化从胆固醇合成醛固酮的最后步骤，几十年来一直是治疗高血压的药理学靶点。钾离子、血管紧张素ii以及瘦素等均可激活cyp11b2的产生，进而合成醛固酮。重要的是，cyp11b2是催化最终氧化生成醛固酮的唯一酶，且主要在肾上腺肾小球带表达，身体的其他部位基本不产生这种酶，因此预期不会产生脱靶效应。

5、由于产生醛固酮的酶和产生皮质醇的酶有93%是相同的（cyp11b1即皮质醇合成酶，是皮质醇合成途径中的最终酶），这种高度的相似性导致早期醛固酮合酶抑制剂对皮质醇合成的交叉反应和抑制。因此，研发出一种既能抑制醛固酮产生又对皮质醇没有影响的药物是当前难点与痛点。

6、lci699是第一个具有口服活性的并进入治疗原发性醛固酮增多症临床试验的醛固酮合成酶抑制剂。口服lci699后发现血浆中醛固酮水平下降、血压下降。然而，lci699对cyp11b2和cyp11b1的选择性不佳，对皮质醇合成酶更有抑制效果，所以带来额外副作用，不得不转向库欣病治疗的研发。其后，新一代高选择性的asi抑制剂辗转开发，目前仅有为数不多的几个产品进入临床。

7、lorundrostat（mineralys）是一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂，抑制醛固酮合酶cyp11b2、降低体内醛固酮水平的同时，不抑制cyp11b1。另一个新药是baxdrostat（cincor pharma/阿斯利康），baxdrostat的i期临床研究显示，baxdrostat对醛固酮合成酶的抑制作用是对皮质醇合成抑制作用的100倍，属于高选择性的醛固酮合成抑制剂，能剂量依赖性的降低血浆醛固酮水平>70%。

8、虽然已有两个临床研究产品，但是它们最终是不是在大的临床iii期中证明安全且有效尚不明确。因此选择性好，安全性更高，有效性更好的高选择性醛固酮合成酶抑制剂仍然是患者所需要的。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中高选择性的醛固酮合成酶抑制剂缺乏的缺陷。本发明提供了一种吡喃并吡啶类化合物的晶型、其制备方法和用途。本发明的吡喃并吡啶类化合物的晶型引湿性低、稳定性好，在预防和/或治疗与醛固酮相关的各种疾病中有很好的应用前景。

2、本发明提供了一种如式i所示化合物的晶型a，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.304°±0.2°、9.810°±0.2°、10.217°±0.2°、12.647°±0.2°、13.672°±0.2°、13.983°±0.2°、15.016°±0.2°、15.858°±0.2°、16.618°±0.2°和17.795°±0.2°处有特征峰；

3、。

4、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a的x-射线粉末衍射还在衍射角2θ为18.233°±0.2°、18.510°±0.2°、19.176°±0.2°、19.631°±0.2°、20.502°±0.2°、20.826°±0.2°、21.461°±0.2°、21.694°±0.2°、21.852°±0.2°、22.263°±0.2°、23.218°±0.2°、24.055°±0.2°、24.258°±0.2°、25.024°±0.2°和25.393°±0.2°的一处或多处有特征峰。

5、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a的x-射线粉末衍射还在衍射角2θ为26.476°±0.2°、26.813°±0.2°、27.231°±0.2°、27.498°±0.2°、28.099°±0.2°、29.244°±0.2°、29.670°±0.2°、29.955°±0.2°、30.216°±0.2°、30.571°±0.2°、31.126°±0.2°、31.728°±0.2°、32.025°±0.2°、32.577°±0.2°、33.421°±0.2°、33.717°±0.2°、34.250°±0.2°、35.033°±0.2°、35.422°±0.2°、35.507°±0.2°和35.959°±0.2°的一处或多处有特征峰。

6、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a的x-射线粉末衍射图基本上如图2所示。

7、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a，其差示扫描量热分析（dsc）时，晶型加热至164±5 °c时有吸热信号，例如，164.06 °c。

8、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a，其差示扫描量热分析图基本上如图3所示。

9、在本发明的一个实施方式中，所述如式i所示化合物的晶型a，其热重分析时，加热至120 °c时，失重为0.1 %-0.3 %；例如，0.213 %。

10、所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比。

11、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a，其热重分析图基本上如图4所示。

12、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a为非溶剂化物。

13、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a的单晶，其属单斜晶系，p21空间群，晶胞参数为：

a = 9.7448 (5) å，

b = 9.2741 (5) å，

c = 11.3704 (6) å，α = γ= 90，β = 111.273 (2)°，体积

v = 957.57 (9) å3。

14、本发明还提供了一种如式i所示化合物的晶型b，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.136°±0.2°、9.195°±0.2°、12.418°±0.2°、13.496 °±0.2°、15.211 °±0.2°、15.414 °±0.2°和17.247°±0.2°处有特征峰；

15、。

16、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b为一水合物晶型。

17、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b的x-射线粉末衍射还在衍射角2θ为18.025°±0.2°、18.919°±0.2°、19.799°±0.2°、21.086 °±0.2°和22.289°±0.2°的一处或多处有特征峰。

18、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b的x-射线粉末衍射还在衍射角2θ为22.513 °±0.2°、23.239°±0.2°、24.343 °±0.2°、24.786°±0.2°、24.964°±0.2°、25.952°±0.2°、26.795 °±0.2°、27.512 °±0.2°、30.727 °±0.2°和31.575°±0.2°的一处或多处有特征峰。

19、在本发明的某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b的x-射线粉末衍射图基本上如图7所示。

20、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b，其差示扫描量热分析时，加热至67±5 °c时有吸热信号，例如，67.46 °c；

21、和/或加热至137±5 °c时有吸热信号，例如，137.16 °c。

22、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b，其差示扫描量热分析图基本上如图8所示。

23、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b，其热重分析时，加热至90°c时，失重为2%-5%；例如，3.872%。

24、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b，其热重分析图基本上如图9所示。

25、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型b通过以下制备方法制备：其包括如下步骤：在烷烃类溶剂中，如前所述如式i所示化合物经搅拌和离心，制得如式i所示化合物的晶型b。

26、在本发明某一方案中，所述烷烃类溶剂为正庚烷。

27、在本发明某一方案中，所述如前所述如式i所示化合物与所述烷烃类溶剂的质量体积比为40-60 mg/ml；例如，50 mg/ml。

28、在本发明某一方案中，所述搅拌的温度为10-35 ℃；优选为20-25 ℃。

29、本发明中，所述室温为20-25 ℃。

30、在本发明某一方案中，所述搅拌的时间为12-16天；例如，14天。

31、本发明还提供了一种如前所述如式i所示化合物的晶型a的制备方法，其包括如下步骤：将如式i所示化合物溶于酯类溶剂和/或酮类溶剂中，后在醚类溶剂中析晶，制得如式i所示化合物的晶型a；

32、。

33、在本发明某一方案中，所述酯类溶剂为乙酸异丙酯。

34、在本发明某一方案中，所述酮类溶剂为2-丁酮。

35、在本发明某一方案中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。

36、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物与所述酯类溶剂和/或酮类溶剂的质量体积比为200-300 mg/ml；例如，250 mg/ml。

37、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物与所述醚类溶剂的质量体积比为350-450 mg/ml；例如，400 mg/ml。

38、在本发明某一方案中，所述析晶的温度依次为10-40 ℃和-5-10 ℃，例如，20~30℃和0~5 ℃。

39、在本发明某一方案中，所述析晶的时间为12 h-30 h；例如，16 h-21 h。

40、本发明还提供了一种如式i所示化合物的晶型a的单晶的制备方法，其包括如下步骤：将如式i所示化合物溶于酯类溶剂和/或酮类溶剂中，置于含有醚类溶剂的容器中，通过气-液扩散法析晶；制得如前所述如式i所示化合物的晶型a的单晶；

41、。

42、所述容器为本领域该类反应的常规容器；例如，玻璃瓶。

43、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物为如式i所示化合物的晶型a。

44、在本发明某一方案中，所述酯类溶剂为乙酸异丙酯。

45、在本发明某一方案中，所述酮类溶剂为2-丁酮。

46、在本发明某一方案中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。

47、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物溶于酯类溶剂和/或酮类溶剂中后，还包含过滤步骤，所述过滤可采用0.20-0.50 µm 尼龙滤膜过滤；例如，0.22 µm 尼龙滤膜。

48、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a与所述酯类溶剂和/或酮类溶剂的质量体积比为150-250 mg/ml；例如，200 mg/ml。

49、在本发明某一方案中，所述如式i所示化合物的晶型a与所述醚类溶剂的质量体积比为20-80 mg/ml；例如，50 mg/ml。

50、在本发明某一方案中，所述析晶需在避光条件下进行。

51、在本发明某一方案中，所述析晶的时间为12-18天；例如，15天。

52、本发明还提供了一种如前所述如式i所示化合物的晶型b的制备方法，其包括如下步骤：在烷烃类溶剂中，如式i所示化合物经搅拌和离心，制得如式i所示化合物的晶型b；所述如式i所示化合物的晶型b的制备方法的具体操作和条件如前所述；

53、。

54、本发明还提供了一种药物组合物，其包括：

55、（1）如前所述如式i所示化合物的晶型a或如前所述如式i所示化合物的晶型b；和

56、（2）药学上可接受的辅料。

57、本发明还提供了如前所述如式i所示化合物的晶型a、如前所述如式i所示化合物的晶型b或如前所述的药物组合物的用途；所述用途选自：

58、（1）制备醛固酮合成酶抑制剂；

59、（2）制备药物中的用途，所述的药物用于治疗慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压或原发性醛固酮过多症；优选为原发性醛固酮过多症。

60、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

61、本发明所用试剂和原料均市售可得。

62、本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种吡喃并吡啶类化合物的晶型、其制备方法和用途。本发明的吡喃并吡啶类化合物的晶型引湿性低、稳定性好，在预防和/或治疗与醛固酮相关的各种疾病中有很好的应用前景。

63、定义

64、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员所通常理解相同的含义。此外，阐述以下定义以说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

65、术语“药学上可接受的辅料”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质，代表性的辅料包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。

66、术语“药物组合物”表示准备施用于有此需要的哺乳动物、例如人的包含治疗有效量的活性药物成分与药学上可接受的赋型剂的混合物或溶液。

67、术语“治疗”是指下述任一情形：（1）缓解疾病的一种或多种生物学表现；（2）干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；（3）减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。