一种JAK2抑制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种通式i所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，及其中间体和制备方法，以及在治疗与jak2 v617f相关疾病中的应用。

背景技术：

1、jak2（janus激酶2）是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，它在细胞信号传导过程中起着至关重要的作用。jak2 v617f突变是指jak2基因的第617位缬氨酸（valine）被苯丙氨酸（phenylalanine）所取代，这种突变导致jak2蛋白的持续激活，进而引发一系列细胞信号通路的异常，最终可能导致血液系统疾病的发生。突变型jak2 v617f是最常见的与骨髓增殖性赘瘤相关的分子事件。选择性靶向jak2 v617f突变体可用于治疗各种病变，同时保留必需的jak2功能。

2、jak2 v617f突变作为一种重要的基因变异，在血液系统疾病中的研究取得了显著进展。该突变不仅与真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化等疾病密切相关，而且为相关疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方法。

3、同时，jak2 v617f突变（vaf≥1%）使斑块侵蚀的发生风险增加了10倍以上，但与斑块破裂无显著相关性。具体而言，携带该突变的患者血小板计数显著升高，而血脂水平和糖化血红蛋白a1c水平较低。（哈医大二院. (2025). plaque erosion risk and jak2 v617fvariant. european heart journal, 46(10), 3143-3154.）。因此，开发针对jak2的特异性抑制剂具有重要的临床应用价值。

技术实现思路

1、本发明开发了一种结构新颖的、药效好、更安全的jak2抑制剂化合物，这些化合物具有良好的药代动力学性能(例如较好的auc、生物利用度、较低的清除率，良好的肝微粒体稳定性)和良好的安全性，用于治疗与jak2 v617f相关疾病。

2、本发明提供一种式（ig）的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐：

3、

4、式（ig）

5、其中，

6、rb1选自氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、氘代c1-6烷氧基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；

7、rb2为-l-cy1；

8、或者，rb1和rb2与其相连的原子一起形成环a，所述的环a任选被cy1和1个或多个ra所取代；

9、l选自nr4或cr4r5；

10、r4和r5相同或不同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基和c1-6羟烷基；

11、环a、环b和环c各自独立地选自c3-8碳环基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、苯基；

12、cy1、cy2和cy3各自独立地选自c3-15碳环基、3-15元杂环基、5-10元杂芳基和6-10元芳基；cy1、cy2和cy3各自任选地被一个或多个rcy取代，其中一个或多个rcy各自独立地选自氢、氘、卤素、=o、=s、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；或连接在同一原子上的两个rcy或相邻的两个rcy与其相连的原子一同形成cy4，所述的cy4选自c3-7碳环基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；

13、所述的rcy任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基取代；或者cy4任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基、c1-6烷基磺酰基取代；

14、或者，cy3不存在；

15、ra、rb和rc各自独立地选自不存在、氢、氘、卤素、=o、=s、=nh、=nc(o)r6、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；

16、所述的ra、rb、rb1、rc任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基取代；

17、n和o各自独立地为0-5的整数，例如0、1、2、3、4、5；

18、可选地，ra与rb以及它们各自连接的原子形成cyb，和/或ra与rc以及它们各自连接的原子形成cyc，和/或rb与rc以及它们各自连接的原子形成cyd，其中cyb、cyc、cyd各自独立地选自c3-7碳环基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基，任选地，cyb、cyc、cyd进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、氘、卤素、=o、=s、=nh、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；

19、可选地，两个ra与其连接的原子形成cya，其中cya选自c3-6碳环基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基，任选地，cya进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、氘、卤素、=o、=s、=nh、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；

20、r1、r2、r3和r6各自独立地为氢、氘、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基；

21、r1、r2、r3和r6各自独立任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基磺酰基取代。

22、在一些实施方案中，表示环a并环b，表示环b并环c。

23、在一些实施方案中，式（ig）化合物为式（i）化合物，

24、

25、其中：表示环a并环b，表示环b并环c；

26、m为0-5的整数；

27、环a、环b、环c、ra、rb、rc、cy1、cy2、cy3、n和o如式(ig)中所定义。

28、本发明提供一种式（i）的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐：

29、

30、式（i）

31、其中，a、b和c各自独立地选自c3-8碳环基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基；

32、cy1、cy2和cy3各自独立地选自c3-15碳环基、3-15元杂环基、5-10元杂芳基和6-10元芳基；cy1、cy2和cy3各自任选地被一个或多个rcy取代，其中一个或多个rcy各自独立地选自卤素、=o、=s、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；或连接在同一原子上的两个rcy或相邻的两个rcy与其相连的原子一同形成cy4，所述的cy4选自c3-7碳环基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基；

33、所述的rcy任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基取代；或者cy4任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基、c1-6烷基磺酰基取代；

34、ra、rb和rc各自独立地选自氢、氘、卤素、=o、=s、=nh、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；

35、所述的ra、rb、rc任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基取代；

36、m、n和o各自独立地为0-5的整数，例如0、1、2、3、4、5；

37、可选地，ra与rb以及它们各自连接的原子形成cyb，和/或ra与rc以及它们各自连接的原子形成cyc，和/或rb与rc以及它们各自连接的原子形成cyd，其中cyb、cyc、cyd各自独立地选自c3-7碳环基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基，任选地，cyb、cyc、cyd进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、氘、卤素、=o、=s、=nh、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；

38、可选地，两个ra与其连接的原子形成cya，其中cya选自c3-6碳环基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基，任选地，cya进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、氘、卤素、=o、=s、=nh、-cn、-no2、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3、-so2nr2r3、-or1和-oor1；

39、r1、r2和r3各自独立地为氢、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、3-7元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、c1-6烷基-c3-7碳环基、c1-6烷基-3-7元杂环基、c1-6烷基-5-10元杂芳基、c1-6烷基-6-10元芳基；

40、r1、r2和r3各自独立任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基磺酰基取代。

41、在一些实施方案中，式（i）中选自、、、、、、和，如；可选地为。

42、在一些实施方案中，选自、、、、。

43、在一些实施方案中，式（i）中的选自、、、、、、、、；g1选自n、nra、cra、c(ra)2；g2选自c(o)、c(=n)、s(o)2、c(ra)2、n、cra；g3和g4各自独立地选自n、nra、cra、c(ra)2、o、s；g5和g6各自独立地选自c或n。

44、在一些实施方案中，式（ig）或式（i）的化合物满足以下条件中至少一项：

45、1）式（ig）的化合物不为；

46、2）cy1、cy2、cy3中任意两个不同时为苯；

47、3）cy1为c3-10碳环基时，cy1上存在至少一个取代基rcy；

48、4）cy1为四氢吡喃基时，cy2不为吲唑基；

49、5）式（i）的化合物不为表1中的化合物。在一些实施方案中，环a为4-12元杂环基或5-10元杂芳基；

50、6）cy1为c11-15碳环基或11-15元杂环基，cy1任选地被一个或多个rcy取代。

51、在一些实施方案中，环a、环b和环c各自独立地选自c3-8碳环基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基；

52、7）cy3选自、、、、、，环cy4为6-10元杂环基，rcy4各自独立地选自=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基、c1-6烷基磺酰基；b为0、1、2、3或4；rcy如本文中所定义。

53、在一些实施方案中，环b选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和苯基。

54、在一些实施方案中，环a和环c各自独立地选自含有1个或2个杂原子的4-7元杂环基、5-6元杂芳基，其中杂原子选自o、n和s；和b选自5-6元杂芳基和苯基。

55、在一些实施方案中，环a和环c各自独立地选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、氧硫醚基、二噻基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢噻唑基；

56、和/或环b选自吡啶基、哒嗪基和苯基。

57、在一些实施方案中，环a为二氢咪唑基；环c为吡咯基；和环b为吡啶基。

58、在一些实施方案中，ra、rb、rc各自独立任选地被一个或多个卤素（例如，f、cl）、氘取代。

59、在一些实施方案中，ra、rb、rc各自独立任选地被一个或多个氘取代。

60、在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地选自氢、氘、=o、=nh、c1-4烷基、卤代c1-4烷基和氘代c1-4烷基。

61、在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地选自氢、氘、=o、=nh、=ncor6、c1-4烷基、卤代c1-4烷基和氘代c1-4烷基;

62、r6选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基和c1-6烷基-6-10元芳基，r6任选地被一个或多个卤素、氘、氰基、羟基、c1-3烷基和c1-3烷氧基取代。

63、在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地选自氢、氘、=o、=nh、甲基、氘代甲基（例如，三氘代甲基）。

64、在一些实施方案中，ra选自氢、氘、=o、=nh、甲基和氘代甲基，和/或rb和rc各自独立地选自氢、氘。

65、在一些实施方案中，ra选自氢、氘、=o、=nh、甲基和氘代甲基，和rb和rc各自独立地选自氢。

66、在一些实施方案中，rb1选自氢、氘、卤素、-cn、-oh、-sf5、-sh、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、-nr2r3、-cor1、-coor1、-conr2r3、-nhcor1、-por2r3、-sr1、-sor1、-so2r1、-sonr2r3和-so2nr2r3；

67、r1、r2和r3各自独立地为氢、c1-6烷基、c1-6氘代烷基和c1-6卤代烷基；

68、l为nr4；

69、r4为氢或c1-6烷基。

70、在一些实施方案中，cya选自4-7元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基。

71、在一些实施方案中，cya选自：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、四氢吡咯基、四氢吡唑基、四氢咪唑基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、环丙基、环己基、。

72、在一些实施方案中，cya被一个或多个选自卤素、c1-4烷基、氘代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代c1-4烷氧基的取代基取代。

73、在一些实施方案中，cya被一个或两个选自氟、氯、甲基、甲氧基的取代基取代。

74、在一些实施方案中，cya选自：、、、、、、、。

75、在一些实施方案中，式（i）中的选自。

76、在一些实施方案中，式（i）中的选自。

77、在一些实施方案中，式（i）中的部分选自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

78、在一些实施方案中，rcy任选地被一个或多个=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、氘代c1-4烷基、氘代c1-4烷氧基、c1-4烷基磺酰基取代。

79、在一些实施方案中，rcy任选地被一个或多个=o、f、cl、氘、氰基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基。

80、在一些实施方案中，一个或多个rcy各自独立地选自卤素、=o、c1-4烷基、3-7元杂环基、c1-4烷基-3-7元杂环基、c1-4烷基-5-10元杂芳基、-nhcor1和-or1，其中r1为c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-7碳环基；或连接在同一原子上的两个rcy或相邻的两个rcy与其相连的原子一同形成c3-7碳环基、3-7元杂环基。

81、在一些实施方案中，一个或多个rcy各自独立地选自f、cl、=o、甲基、乙基、-nhco-环丙基、-nhcooch3、哌啶基甲基、四氢噻吩基、丁基、吡啶基甲基、甲氧基、-nhco-环戊基（-nhco-螺环戊基）、-nhco-环己基（-nhco-螺环己基），或cy4选自、、、、、（例如，、）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；所述的rcy和cy4任选地被一个或多个=o、氘、卤素(例如f或cl)、氰基、羟基、甲基、甲氧基、甲基磺酰基取代。

82、在一些实施方案中，一个或多个rcy各自独立地选自氢、氘、f、cl、=o、甲基、三氘代甲基、氰基甲基、乙基、甲氧基、、、、、、、、、、、，或cy4选自、、、（例如，、）、、（例如，、）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

83、在一些实施方案中，cy1选自c5-10碳环基、5-10元杂环基、5-15元螺环碳环基、5-15元螺环杂环基，cy1任选地被一个或多个rcy取代。

84、在一些实施方案中，cy1选自c5-10碳环基、5-10元含氮杂环基、5-10元含氧杂环基、11-15元螺环碳环基、11-15元螺环杂环基，cy1任选地被一个或多个rcy取代。

85、在一些实施方案中，cy1选自c5-10单环碳环基、5-10元单环含氮杂环基、5-10元单环含氧杂环基、c5-10并环碳环基、5-10元并环含氮杂环基、5-10元并环含氧杂环基、c5-10螺环碳环基、5-10元螺环含氮杂环基、5-10元螺环含氧杂环基、11-15元螺环含氮杂环基，cy1任选地被一个或多个rcy取代。

86、在一些实施方案中，cy1选自环戊烷基、环己烷基、环辛烷基（例如，双环辛烷基）、环庚烷基（例如，螺环庚烷基）、环癸烷基(例如，螺环癸烷基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基（例如，氧杂螺环庚烷基）、氧杂环癸烷基(例如，氧杂螺环癸烷基)、氮杂环庚烷基（例如，氮杂螺环庚烷基）、氮杂环癸烷基(例如，氮杂螺环癸烷基)。

87、在一些实施方案中，-cy1选自、、、、（例如，）、（例如，）、（例如，）、、、、、，其中x为0、1、2、3或4。

88、在一些实施方案中，-cy1选自：（例如，）、（例如，）、（例如，）、、、（例如，）、(例如)、(例如)、（例如，）、（例如，）、、、、、。

89、在一些实施方案中，-cy1选自（例如，）、（例如，）、（例如，）、（例如，）、（例如，）、（例如，）、（例如，）、、（例如，）、、、（例如，）、（例如，）、、、、、、、、、、、。

90、在一些实施方案中，-cy1选自（例如，）、（例如，）、（例如，）、（例如，）、（例如，）、、（例如，）、、、（例如，）、（例如，）、、、、、、、、、、、。

91、在一些实施方案中，选自、、、、、、、、、、、、、、、、。

92、在一些实施方案中，cy2选自5-10元杂芳基和6-10元芳基，cy2任选地被一个或多个rcy取代。

93、在一些实施方式中，cy2选自5-10元单环杂芳基、6-10元单环芳基、5-10元并环杂芳基、6-10元并环芳基，cy2任选地被一个或多个rcy取代。

94、在一些实施方案中，cy2选自8-10元杂芳基和苯基，cy2任选地被一个或多个rcy取代。

95、在一些实施方案中，cy2选自8-10元并环杂芳基和苯基，cy2任选地被一个或多个rcy取代。

96、在一些实施方案中，cy2选自吲唑基和苯基，cy2任选地被一个或多个rcy取代。

97、在一些实施方案中，cy2选自、、。

98、在一些实施方案中，cy3选自5-6元杂芳基和苯基，cy3任选地被一个或多个rcy取代。

99、在一些实施方案中，cy3选自吡唑基和苯基，cy3任选地被一个或多个rcy取代。

100、在一些实施方案中，cy3选自、，其中y为0、1、2或3。

101、在一些实施方案中，cy3选自、、、、、、、、。

102、在一些实施方案中，cy3选自、、（例如，）、、、、、、、（例如，、）、、、、（例如，、）、、、（例如，、）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、;

103、w1为o或ch2；

104、w2选自o、ch2和nrcy4；

105、rcy4选自氢、氘、卤素和甲基。

106、在一些实施方案中，cy3选自、、（例如，）、、、、、、、（例如，、）、、、、（例如，、）、、、（例如，、）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

107、在一些实施方案中，式（i）中部分为。

108、在一些实施方案中，式（i）的化合物为式（ii）或式（iia）的化合物：

109、

110、其中，环a、cy1、cy2、cy3、ra、rb、rc和m的定义与式（i）中相同。

111、在一些实施方案中，环a为4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基。

112、在一些实施方案中，环a为4-7元含氮杂环基。

113、在一些实施方案中，环a为二氢咪唑基。

114、在一些实施方案中，式（ig）或式（i）的化合物为式（iii）或式（iiia）的化合物：

115、

116、其中，cy1、cy2、cy3、ra、rb和rc的定义与式（ig）或式（i）中相同。

117、在一些实施方案中，式（i）、式（ii）或式（iii）的化合物为式（iii-1）、式（iii-2）或式（iii-3）的化合物：

118、

119、其中cy1、cy2、cy3、ra、rb和rc的定义与式（i）、式（ii）、式（iii）中相同。

120、在一些实施方案中，式（iii）、式（iiia）、式（iii-1）、式（iii-2）或式（iii-3）中一个ra为=o，另一个ra不存在；

121、在一些实施方案中，式（ig）或式（i）的化合物为式（iv）、式（iva）、式（iva-1）、式（iva-2）或式（iva-3）的化合物：

122、

123、其中cy1、cy2、cy3、ra、rb、rc、cya以及n和o如本文中所定义，

124、cya选自c3-6碳环基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基；

125、rcya选自h、卤素（f、cl）、氘、氰基、羟基、c1-3烷基（甲基）、c1-3烷氧基（甲氧基）、卤代c1-3烷基（一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基）、卤代c1-3烷氧基（一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基）、氘代c1-3烷基、氘代c1-3烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基、c1-6烷基磺酰基；a为0、1或2。

126、在一些实施方案中，式（ig）或式（i）的化合物为式（iv-1）、式（iv-2）或式(ix)所述的化合物，

127、、或；

128、其中 g1选自n、nra、cra、c(ra)2；g2选自c(o)、c(=n)、s(o)2、c(ra)2、n、cra；j、k各自独立地选自0、1或2；其余各基团如本文中所定义。

129、在一些实施方案中，cya选自4-7元杂环基、5-6元杂芳基；

130、在一些实施方案中，cya选自4-7元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基。

131、在一些实施方案中，cya选自、、、。

132、在一些实施方案中，cya选自、、、、、、。

133、在一些实施方案中，式（i）、式（ii）、式（iii）、式（iii-1）、式（iii-2）或式（iii-3）的化合物为式（v）或式（va）的化合物：

134、

135、其中，cy1、cy2、cy3、ra、rb和rc的定义与式（i）、式（ii）、式（iia）、式（iii）、式（iii-1）、式（iii-2）、式（iii-3）中相同。

136、在一些实施方式中，式（i）、式（ii）、式（iii）、式（iii-1）、式（iii-2）、式（iii-3）的化合物为式（vi）或式（via）的化合物：

137、

138、其中cy1、cy2、ra、rb和rc的定义与式（i）、式（ii）、式（iia）、式（ii-1）、式（ii-2）、式（ii-3）、式（iii）、式（iii-1）、式（iii-2）或式（iii-3）中相同，

139、中环cy3选自吡唑基和苯基；所述吡唑基和苯基任选地被卤素（f、cl）、c1-3烷基（甲基）、c1-3烷氧基（甲氧基）取代。

140、在一些实施方案中，式（vi）或式（via）中一个ra为=o，另一个ra不存在。

141、在一些实施方案中，中环cy3选自氟取代的吡唑基；

142、环cy4选自c3-7碳环基和4-10元杂环基。

143、在一些实施方案中，环cy4选自4-10元单环杂环基、4-10元螺环杂环基、4-10元并环杂环基、4-10元桥环杂环基；

144、b为0、1或2。

145、在一些实施方案中，cy4选自、、、（例如，、）、、。

146、在一些实施方案中，rcy4选自氢、卤素（f、cl）、氘、氰基、羟基、c1-3烷基（甲基）、c1-3烷氧基（甲氧基）、卤代c1-3烷基（一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基）、卤代c1-3烷氧基（一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基）、氘代c1-3烷基、氘代c1-3烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基、c1-6烷基磺酰基。

147、在一些实施方案中，式（vi）和式（via）中的选自：、、、、、。

148、在一些实施方案中，或选自：、（例如，、）、、（例如，、）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

149、在一些实施方案中，式（vi）和式（via）中的选自：（例如，、）、、、、（例如，、）、、、（例如，、）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、;

150、w1为o或ch2；

151、w2选自o、ch2和nrcy4；

152、rcy4选自氢、氘、卤素和甲基。

153、在一些实施方案中，式（ig）或式（i）的化合物为式（vii）或式（viia）的化合物：

154、

155、其中，cy1、cy2、cy3、ra、rb和rc的定义与式（i）、式（ii）、式（iia）、式（iii）、式（iiia）、式（iii-1）、式（iii-2）、式（iii-3）中相同，

156、条件是满足以下中至少一项：

157、1）式（i）的化合物不为；

158、2）cy1、cy2、cy3中任意两个不同时为苯基；

159、3）cy1为c3-10碳环基时，cy1上存在至少一个取代基rcy；

160、4）cy1为四氢吡喃基时，cy2不为吲唑基；

161、5）式（i）的化合物不为以下表1中的化合物；

162、6）cy1为c11-15碳环基或11-15元杂环基，cy1任选地被一个或多个rcy取代：

163、表1：

164、

165、

166、在一些实施方案中，式（vii）或式（viia）的化合物，其中cy1为11-15元杂环基，cy1任选地被一个或多个rcy取代：rcy如本文中所定义。

167、在一些实施方案中，式（vii）或式（viia）的化合物，其中cy1选自、、、、、、、、、、、、、、、。

168、在一些实施方案中，式（vii）或式（viia）的化合物，其中cy3选自、、、、、，cy4为6-10元杂环基，rcy4各自独立地选自=o、卤素、氘、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、c3-6碳环基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺胺基、磷酸基、硅烷基、磺酰基、c1-6烷基磺酰基；b为0、1、2、3或4；rcy如本文中所定义。

169、在一些实施方案中，式（i）的化合物为式（viii）的化合物：

170、

171、其中，环a、环b、环c、ra、rb、rc、cy1、cy2、cy3、n、m和o如式(ig)中所定义。

172、在一些实施方案中，式（i）的化合物为式（vii-1）、式（vii-2）、式（xi）或式（xi -1）的化合物：

173、

174、

175、其余基团定义如本文公开定义。

176、在一些实施方案中，式（i）的化合物选自表a化合物组成的组。

177、表a:

178、

179、

180、

181、

182、

183、

184、

185、

186、

187、

188、

189、

190、

191、

192、

193、

194、

195、

196、在一些实施方案中，式（i）的化合物选自表b化合物组成的组。

197、表b：

198、

199、

200、

201、

202、

203、

204、

205、

206、本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，

207、在一些实施方案中，药物组合物中含有0.01-1500mg的本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。

208、本发明涉及本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物在用于制备治疗与jak2，尤其是jak2 v617f相关疾病的药物中的应用。

209、在一些实施方案中，所述的疾病选自癌症。

210、本发明涉及一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或本发明所述药物组合物。

211、在一些实施方案中，治疗有效量优选0.01-1500mg。

212、在一些实施方案中，所述的疾病选自癌症。

213、本技术中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本技术公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如格雷夫斯眼病、格雷夫斯皮肤病或甲状腺癌)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本技术公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。

214、在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、药学上可接受的盐。

215、一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选格雷夫斯眼病、格雷夫斯皮肤病或甲状腺癌。

216、一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、药学上可接受的盐以1-1000mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。

217、本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、药学上可接受的盐，本发明化合物的或者其立体异构体、消旋体、药学上可接受的盐的量与上述药物组合物中其量相同。

218、本发明中本发明化合物或者其立体异构体、消旋体、药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。

219、“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。

220、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

221、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕 (h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

222、“卤素”是指f、cl、br或i。

223、“卤素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10个选自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6个选自f、cl、br或i的取代基所取代，为1至4个选自f、cl、br或i的取代基所取代。“卤素取代的” 简称为“卤代”。

224、“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。

225、“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(ch2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。

226、“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10个)碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

227、“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10个)原子、3至8个原子，包含1至3个选自n、o、s或se的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的n、s、se可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2

h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价

228、“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9和10个)、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。

229、“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9和10个)碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。

230、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。

231、“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的非芳香环，非芳香环可以是3至8元(例如3、4、5、6、7和8个)的单环、4至12(例如4、5、6、7、8、9、10、11和12个)元双环、10至15元三环、12至18元四元体系，环任选为单环、并环、桥环或者螺环。 “碳环基”或“碳环”可以含有一个或多个双键或三键。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、、、或。“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。

232、“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的非芳香环，非芳香环可以是3至8元(例如3、4、5、6、7和8个)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11和12个)双环或者10至15元三环、12至18元四元体系，且包含1个或多个（包括但不限于2、3、4或5个）个选自n、o、s或se的杂原子，杂环基的环中选择性取代的c、n、s或se可被氧化成各种氧化态。“杂环基”或“杂环”可以含有一个或多个双键或三键。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基任选为单环、桥环、并环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并二氢呋喃基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、、、、、、、、、、、、。“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。

233、“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。“芳基”或“芳环”的非限制性实施例包含苯环、萘环。“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。

234、“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、o、s(=o)n或se(=o)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。环上的原子c、n、s任选被氧化(即c(=o)、no、s(=o)n、se(=o)n，n为1、2)，杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、1,3-二噻基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡啶酮基等。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于具有芳香性的环上。

235、“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自n、o或s(=o)n(n为0、1或2)的杂原子。

236、。“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。

237、“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自ｎ、s(=o)n或o，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：、、、

238、“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。

239、“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，桥环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、s(=o)n或o，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。

240、“多环”是指含有两个或及其以上的环，可以是并环、螺环、桥环或它们的组合。

241、-----表示可以为单键或双键。

242、“1-x个”或“1至x个” 是指1、2、3….x个, x选自1至10之间的任意整数。

243、“1至x个取代基所取代”是指被1、2、3….x个取代基所取代，x选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“1至4个rk取代”是指被1、2、3或4个rk取代。如“杂桥环任选被0至4个选自h或f的取代基所取代”是指杂桥环任选被0、1、2、3或4个选自h或f的取代基所取代。

244、x-y元的环(3≤x＜y，y选自4至20之间的任意整数)包括了x+1、x+2、x+3、x+4….y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环” 是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。

245、“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

246、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

247、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

248、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

249、“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

250、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。这些立体异构体可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。例如本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。

251、本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。 “互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。例如：可互变为。