抗转铁蛋白受体抗体、其缀合物及其用途的制作方法

本发明涉及包含与基于寡核苷酸的试剂缀合的抗转铁蛋白受体(tfr1)抗体的组合物，以及使用所述缀合物或其组合物治疗cns、骨骼肌、心脏和其他组织中的各种疾病的相关方法。序列表本技术含有序列表(符合标准st26)，其已以xml格式提交并且在此通过引用以其整体并入。xml序列表文件命名为30728-wo_seqlisting.xml，于2025年1月22日创建，且大小为906 kb。

背景技术：

1、rna干扰(rnai)是rna通过其进行降解以沉默基因表达的过程。一种类型的rnai分子是存在于细胞中的短(即，<30个核苷酸)双链rna (“dsrna”)分子(fire等人，1998，

nature 391：806-811)。这些短dsrna分子，称为“短干扰rna”或“sirna”，引起与sirna共享序列同源性的信使rna (“mrna”)的破坏(elbashir等人，2001，

genes dev，15：188-200)。认为sirna的一条链掺入称为rna诱导沉默复合物(risc)的核糖核蛋白复合物内。risc使用该sirna链来鉴定与掺入的sirna链至少部分互补的mrna分子，然后切割这些靶mrna或抑制其翻译。sirna显然非常像多重周转酶一样被循环利用，其中单个sirna分子能够诱导大约1000个mrna分子的切割。mrna的sirna介导的rnai降解是用于抑制靶基因表达的安全且有效的技术。

2、rnai提供了治疗和/或预防疾病的非常令人兴奋的方法。与各种传统治疗方法相比，rnai的一些主要益处包括：rnai以高特异性靶向涉及疾病过程的非常特定的基因，从而降低或消除脱靶效应的能力；rnai是导致高度特异性的rna降解的正常细胞过程；并且干扰rna可以进行修饰，使得它不触发宿主免疫应答。

3、几种干扰rna递送方法正在对于体内用途进行测试/开发。例如，sirna可以以如下方式进行递送：在盐水溶液中“裸露的”；与多聚阳离子、阳离子脂质/脂质转染试剂、或阳离子肽复合；作为限定分子缀合物(例如，胆固醇修饰的sirna、tat-drbd/sirna复合物)的组分；作为脂质体的组分；以及作为纳米颗粒的组分。这些方法已显示了不同程度的成功。然而，对于通过基因表达敲低来实现治疗成功的rnai，它应该递送至受累细胞类型。因此，需要用于体内递送的靶向rnai分子的新的且改善的方法，以实现且增强rnai的治疗潜力。

技术实现思路

1、本公开内容提供了新型抗转铁蛋白受体(tfr1)抗体，其表现出针对靶抗原tfr1的高结合亲和力和/或高表达产率。本文提供的tfr1抗体适合于与基于寡核苷酸的试剂例如小干扰rna缀合，其中所述抗体结合tfr1以促进血脑屏障(bbb)的穿越，以及对于期望细胞类型(包括但不限于cns、骨骼肌和心脏中的细胞)的递送。因此，本公开内容的tfr1抗体缀合的干扰rna可以用于将干扰rna分子递送到患者的中枢神经系统(cns)。本公开内容还提供了使用与干扰rna缀合的tfr1抗体用于在体内递送干扰rna分子的治疗方法。

2、因此，本公开内容的一个方面的特征为结合转铁蛋白受体(tfr1)的抗体，所述抗体包括包含重链可变区(vh)的重链和包含轻链可变区(vl)的轻链。

3、vh包含：(a)显示为gx1tfx2sywx3h的重链互补决定区1 (hc cdr1)，其中x1为f或y；x2为k、n或t，并且x3为m或v；(b)显示为einptngrx4nyiekfks (seq id no：23)的重链互补决定区2 (hc cdr2)，其中x4为f、s、t或v；以及(c)显示为gtrayhy (seq id no：24)的重链互补决定区3 (hc cdr3)。vl包含：(a)显示为rasdx5lyx6nla (seq id no：5)的轻链互补决定区1 (lc cdr1)，其中x5为g、k或n，并且x6为r或s；(b)显示为dax7x8las的轻链互补决定区2(lc cdr2)，其中x7为f、k、r或t；并且x8为k、l、n或r；以及(c)显示为qhfwgtplt (seq id no：13)的轻链互补决定区3 (lc cdr3)。

4、在一些实施方案中，x1为f或y；x2为t；x3为m；x4为t或v；x5为g或k；x6为s；x7为t；并且x8为l或k。

5、在一些实例中，抗体包含表2中所示的hc cdr1、hc cdr2和hc cdr3。可替代地或另外，抗体包含表1中所示的lc cdr1、lc cdr2和lc cdr3。

6、在一些实例中，抗体包含：分别显示为seq id no：16、19和24的hc cdr1、hc cdr2和hc cdr3，以及分别显示为seq id no：4、11和13的lc cdr1、lc cdr2和lc cdr3 (即，与克隆fab0070相同的hc和lc cdr)。

7、在其他实例中，抗体包含：分别显示为seq id no：14、20和24的hc cdr1、hc cdr2和hc cdr3，以及分别显示为seq id no：2、7和13的lc cdr1、lc cdr2和lc cdr3 (即，与克隆fab0061相同的hc和lc cdr)。

8、在一些实施方案中，本文公开的抗tfr1抗体是人源化抗体。此类人源化抗体可以包含表3中所示的轻链框架区。可替代地或另外，抗体包含表4中所示的重链框架区。在一些实例中，本文提供的抗tfr1抗体可以包含表5中所示的vh；和/或其中所述抗体包含表5中所示的vl。

9、在一些情况下，本文提供的抗tfr1抗体是全长抗体、其抗原结合片段、或单链可变区片段(scfv)抗体。

10、在具体实例中，抗体是包含以下的fab分子：(a)重链包含vh(例如，表5中提供的那些vh中的任一种)和ch1重链恒定区片段；以及(b)轻链包含vl (例如，表5中提供的那些vl中的任一种)和轻链恒定区(cl)。在一些情况下，ch1可以具有人igg重链，其例如包含astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkth (seq id no：34)的氨基酸序列。可替代地或另外，cl可以具有人轻链恒定区(例如，κ或λ链)，其例如包含rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtksfnrgec (seqid no：29)的氨基酸序列。

11、在一个具体实例中，本文提供的抗tf1r抗体可以包含：包含seq id no：61的氨基酸序列(例如，由其组成)的重链，以及包含seq id no：62的氨基酸序列(例如，由其组成)的轻链(例如，克隆fab0070)。在另一个具体实例中，抗tfr1抗体可以包含：包含seq id no：45的氨基酸序列的重链，以及包含seq id no：46的氨基酸序列的轻链(例如，克隆fab0061)。

12、在一些情况下，本文提供的抗tf1r抗体可以包含fc片段。例如，抗tf1r抗体可以是fab-fc分子，其包含vh-ch1链、vl-cl链、以及与vh-ch1链或vl-cl链连接的fc片段。表5中提供了一个实例(xab000293)。

13、在另一个方面，本文提供了缀合物，其包含结合转铁蛋白受体(tfr1)的抗体(抗tfr1抗体)和基于寡核苷酸的试剂。在一些情况下，抗tfr1抗体是本文提供的那些抗体(例如，表1、2和5中列出的那些抗体，例如克隆fab0061和fab0070，或其功能等价物，其可以包含与fab0061或fab0070相同的重链和轻链cdr)中的任一种。

14、在一些实施方案中，基于寡核苷酸的试剂可以经由共价键或非共价键(例如，离子键、氢键或疏水相互作用)与抗tfr1抗体直接缀合。在一些情况下，基于寡核苷酸的试剂可以经由例如肽、聚合物、或核酸结合蛋白与抗体缀合。在一些实例中，基于寡核苷酸的试剂可以经由接头与抗tfr1抗体缀合。实例包括但不限于化学接头、肽接头、聚合物接头、或核酸结合多肽。在一个实例中，接头可以是肽接头，例如具有1-4个甘氨酸残基的甘氨酸间隔物。

15、本文公开的任何缀合物中的基于寡核苷酸的试剂可以包含一种或多种化学修饰的核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸可以通过以下进行化学修饰：用烷基、烷氧基、氨基、脱氮、卤素、羟基和/或巯基基团的取代；糖修饰，一种或多种非核苷酸；一种或多种脱氧核糖核苷酸；一种或多种非磷酸二酯键合；或其组合。在一些实例中，基于寡核苷酸的试剂可以包含一种或多种糖修饰，其可以包含由2′氨基基团、2′ o-甲基基团、2′甲氧基乙基基团、或2′-o, 4′-c亚甲基桥替换的2′ oh基团。在一些实例中，基于寡核苷酸的试剂可以包含一种或多种非核苷酸，其可以包含黄嘌呤、次黄嘌呤、氮杂嘌呤、甲硫基腺嘌呤、7-脱氮腺苷或o-和n-修饰的核苷酸。可替代地或另外，基于寡核苷酸的试剂可以包含一种或多种非磷酸二酯键合，其可以包含磷酸基团中的氧由一个或多个氮或硫的取代。

16、在一些实例中，本文提供的任何缀合物中的基于寡核苷酸的试剂可以是包含有义链和反义链的rnai试剂，所述有义链和反义链形成双链。在一些情况下，有义链与抗tfr1抗体缀合，所述抗tfr1抗体可以是fab分子。

17、在一些情况下，基于寡核苷酸的试剂例如rnai试剂可以减弱感兴趣的靶基因的表达。实例包括但不限于app、共济失调蛋白(ataxin)-1、共济失调蛋白-2、共济失调蛋白-3、共济失调蛋白-7、雄激素受体、sod1、亨廷顿蛋白、9号染色体开放阅读框72、富含亮氨酸重复的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2、补体c3、微管相关蛋白tau、α-2a肾上腺素能受体、钠通道蛋白9型亚基α、载脂蛋白e、α-突触核蛋白、可能的g蛋白偶联受体75、rna结合蛋白fus、gfap、kcnt1、prnp、msh3、rage、snc9a、scn10a、scn11a、sort1、vcp、pikfyve、chmp7、pde2a、sarm1、nlrp3、gsdme和dyrk1a。在具体实例中，靶基因是app、atxn2、atxn3、ar、sod1、htt、c9orf72、lrrk2、c3、mapt、adra2a、scn9a、apoe、snca、gpr75或fus。

18、在一些情况下，抗tfr1抗体是与帽部分缀合的fab分子。基于寡核苷酸的试剂与接头缀合。基于寡核苷酸的试剂经由接头与fab分子缀合。在一些实例中，帽部分具有以下的结构：

19、(cp-1113)。可替代地或另外，接头具有以下结构：。在具体实例中，基于寡核苷酸的试剂是包含有义链和反义链的rnai试剂，所述有义链和反义链形成双链。有义链可以与接头缀合。

20、在另外一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含抗tfr1抗体或其缀合物(例如，本文提供的那些抗体或其缀合物中的任一种)以及药学上可接受的载剂。抗tfr1抗体可以是本文提供的那些抗体中的任一种，例如表1、2和5中列出的那些抗体，例如克隆fab0061和fab0070，或其功能等价物，其可以包含与fab0061或fab0070相同的重链和轻链cdr)。

21、进一步地，本文提供了用于减弱受试者的脑中的靶基因表达的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的缀合物或包含此类缀合物的药物组合物。缀合物包含与基于寡核苷酸的试剂缀合的抗tfr1抗体。抗tfr1抗体可以是本文提供的那些抗体中的任一种，例如表1、2和5中列出的那些抗体，例如克隆fab0061和fab0070，或其功能等价物，其可以包含与fab0061或fab0070相同的重链和轻链cdr)。基于寡核苷酸的试剂(例如，rnai试剂)减弱感兴趣的靶基因，例如本文提供的那些靶基因的表达。本文提供的任何缀合物均可以用于本文公开的方法中。

22、在一些实施方案中，受试者是患有或疑似患有中枢神经系统(cns)疾病的人患者。实例包括但不限于肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、痴呆、认知障碍、额颞叶痴呆、路易体病、大脑淀粉样血管病、tau蛋白病、脊髓小脑性共济失调、亚历山大病(alexander’s disease)、肯尼迪病(kennedy’s disease)、儿童癫痫、致死性家族性失眠症、朊病毒病、疼痛、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、tdp43蛋白病、创伤性脑损伤、唐氏综合征、神经性疼痛、遗传性红斑性肢痛症、阵发性极度疼痛障碍和遗传性小纤维神经病。

23、在一些实施方案中，缀合物或包含此类缀合物的药物组合物通过静脉内注射、皮下注射、肌内注射、实质内注射或鞘内注射施用于受试者。

24、此外，本文提供了用于减轻cns疾病或病症、骨骼肌疾病、心脏病或病症、或其他组织中的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本文公开的任何缀合物或包含此类缀合物的药物组合物。缀合物包含如本文公开的抗tf1r抗体(例如，表1、2和5中列出的那些抗体，如克隆fab0061和fab0070，或其功能等价物，其可以包含与fab0061或fab0070相同的重链和轻链cdr)和基于寡核苷酸的试剂(例如，rnai试剂)，所述试剂减弱感兴趣的靶基因的表达，所述靶基因例如app、共济失调蛋白-1、共济失调蛋白-2、共济失调蛋白-3、共济失调蛋白-7、雄激素受体、sod1、亨廷顿蛋白、9号染色体开放阅读框72、富含亮氨酸重复的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2、补体c3、微管相关蛋白tau、α-2a肾上腺素能受体、钠通道蛋白9型亚基α、载脂蛋白e、α-突触核蛋白、可能的g蛋白偶联受体75、rna结合蛋白fus、gfap、kcnt1、prnp、msh3、rage、snc9a、scn10a、scn11a、sort1、vcp、pikfyve、chmp7、pde2a、sarm1、nlrp3、gsdme、dyrk1a、dux4、dm1、acvr2a、acvr2b、mstn和gys1。受试者可以是患有或疑似患有选自以下的cns疾病的人患者：肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、痴呆、认知障碍、额颞叶痴呆、路易体病、大脑淀粉样血管病、tau蛋白病、脊髓小脑性共济失调、亚历山大病、肯尼迪病、儿童癫痫、致死性家族性失眠症、朊病毒病、疼痛、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、tdp43蛋白病、创伤性脑损伤、唐氏综合征、神经性疼痛、遗传性红斑性肢痛症、阵发性极度疼痛障碍、遗传性小纤维神经病、或者肌营养不良或萎缩(包括但不限于面肩肱型肌营养不良(fshd)、杜氏肌营养不良和1型强直性肌营养不良)、脊髓性肌萎缩、或代谢性肌病(包括但不限于庞贝病)、或神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力(mg))、或代谢综合征。

25、另外，在本公开内容的范围内的是本文提供的任何缀合物或包含此类缀合物的药物组合物，其用于治疗疾病例如本文公开的那些疾病，或者缀合物/药物组合物用于制造用于治疗疾病的药剂的用途。

26、另外，本公开内容提供了核酸或核酸组，其包含编码本文公开的抗tfr1抗体的重链和轻链的核苷酸序列，例如表1、2和5中列出的那些抗体，例如克隆fab0061和fab0070，或其功能等价物，其可以包含与fab0061或fab0070相同的重链和轻链cdr)。在一些情况下，核酸或核酸组是载体或载体组。在一些实例中，载体或载体组是表达载体或表达载体组。本文还提供了宿主细胞，其包含本文公开的核酸或核酸组。

27、进一步地，本公开内容的特征为用于生产抗tfr1抗体的方法，其包括：(i)在允许抗tfr1抗体表达的条件下，培养携带本文提供的任何抗tfr1抗体(例如，表1、2和5中列出的那些抗体，例如克隆fab0061和fab0070，或其功能等价物，其可以包含与fab0061或fab0070相同的重链和轻链cdr)的编码核酸的宿主细胞；并且(ii)收获因此生产的抗tfr1抗体。

28、下文提供了本公开内容的另外实施方案。

29、实施方案1. 一种结合转铁蛋白受体(tfr1)的抗体，所述抗体包括包含重链可变区(vh)的重链和包含轻链可变区(vl)的轻链；

30、其中所述vh包含：

31、显示为gx1tfx2sywx3h的重链互补决定区1 (hc cdr1)，其中x1为f或y；x2为k、n或t，并且x3为m或v；

32、显示为einptngrx4nyiekfks (seq id no：23)的重链互补决定区2 (hc cdr2)，其中x4为f、s、t或v；和

33、显示为gtrayhy (seq id no：24)的重链互补决定区3 (hc cdr3)；和

34、其中所述vl包含：

35、显示为rasdx5lyx6nla (seq id no：5)的轻链互补决定区1 (lc cdr1)，其中x5为g、k或n，并且x6为r或s；

36、显示为dax7x8las的轻链互补决定区2 (lc cdr2)，其中x7为f、k、r或t；并且x8为k、l、n或r；和

37、显示为qhfwgtplt (seq id no：13)的轻链互补决定区3 (lc cdr3)。

38、实施方案2. 实施方案1的抗体，其中x1为f或y；x2为t；x3为m；x4为t或v；x5为g或k；x6为s；x7为t；并且x8为l或k。

39、实施方案3. 实施方案1的抗体，其中所述抗体包含如表2中所示的fab0070、fab0061、fab0060、fab0062、fab0063、fab0064、fab0065、fab0066、fab0067、fab0068、fab0069、fab0071、fab0072、fab0073、fab0074、fab0165、fab0166、fab0167或fab0168中任何一个的hc cdr1、hc cdr2和hc cdr3；和/或其中所述抗体包含表1中所示的fab0070、fab0061、fab0060、fab0062、fab0063、fab0064、fab0065、fab0066、fab0067、fab0068、fab0069、fab0071、fab0072、fab0073、fab0074、fab0165、fab0166、fab0167或fab0168中任何一个的lc cdr1、lc cdr2和lc cdr3。

40、实施方案4. 实施方案3的抗体，其中所述抗体包含：

41、(a)分别显示为seq id no：16、19和24的hc cdr1、hc cdr2和hc cdr3，以及分别显示为seq id no：4、11和13的lc cdr1、lc cdr2和lc cdr3；或

42、(b)分别显示为seq id no：14、20和24的hc cdr1、hc cdr2和hc cdr3，以及分别显示为seq id no：2、7和13的lc cdr1、lc cdr2和lc cdr3。

43、实施方案5. 实施方案1-4中任何一个的抗体，其中所述抗体是人源化抗体；任选地其中所述抗体包含表3中所示的轻链框架区和/或表4中所示的重链框架区。

44、实施方案6. 实施方案5的抗体，其中所述抗体包含表5中所示的vh序列中的任何一个；和/或其中所述抗体包含表5中所示的vl序列中的任何一个。

45、实施方案7. 实施方案1-6中任何一个的抗体，其中所述抗体是全长抗体、其抗原结合片段、或单链可变区片段(scfv)抗体。

46、实施方案8. 实施方案1-7中任何一个的抗体，其中所述抗体是fab分子；其中所述重链包含vh和ch1重链恒定区片段；并且其中所述轻链包含vl和轻链恒定区(cl)。

47、实施方案9. 实施方案8的抗体，其中所述ch1包含astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkth (seq id no：34)的氨基酸序列；和/或

48、其中所述cl包含rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec (seq id no：29)的氨基酸序列。

49、实施方案10. 实施方案8或9的抗体，其中所述vh包含evqlvesggglvqpggslrlscatsgftftsywmhwvrqapgkglewvaeinptngrtnyiekfksritlsvdkskstvylqmnslraedtavyycargtrayhywgqgtlvtvss (seq id no：59)的氨基酸序列，和/或其中所述vl包含diqltqspsslsasvgdrvtitcrasdklysnlawyqqkpgkapklliydatllasgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyycqhfwgtpltfgqgtkveik (seq id no：60)的氨基酸序列。

50、实施方案11. 实施方案8或9的抗体，其中：

51、(a)重链包含seq id no：61的氨基酸序列，并且轻链包含seq id no：62的氨基酸序列；或

52、(b)重链包含seq id no：45的氨基酸序列，并且轻链包含seq id no：46的氨基酸序列。

53、实施方案12. 实施方案1-11中任何一个的抗体，其中所述抗体包含fc片段，任选地其中所述抗体是fab-fc分子。

54、实施方案13. 一种缀合物，其包含结合转铁蛋白受体(tfr1)的抗体(抗tfr1抗体)和基于寡核苷酸的试剂，其中所述抗tfr1抗体在实施方案1-12中的任何一个中阐述。

55、实施方案14. 实施方案13的缀合物，其中所述基于寡核苷酸的试剂经由共价键或非共价键与抗tfr1抗体直接缀合。

56、实施方案15. 实施方案13的缀合物，其中所述基于寡核苷酸的试剂经由接头与抗tfr1抗体缀合，所述接头任选地是化学接头、肽接头、聚合物接头或核酸结合多肽。

57、实施方案16. 实施方案13的缀合物，其中所述接头是肽接头，其为具有1-4个甘氨酸残基的甘氨酸间隔物。

58、实施方案17. 实施方案13-16中任何一个的缀合物，其中所述基于寡核苷酸的试剂包含一种或多种化学修饰的核苷酸。

59、实施方案18. 实施方案17的缀合物，其中所述核苷酸通过以下进行化学修饰：用烷基、烷氧基、氨基、脱氮、卤素、羟基和/或巯基基团的取代；糖修饰，一种或多种非核苷酸；一种或多种脱氧核糖核苷酸；一种或多种非磷酸二酯键合；或其组合。

60、实施方案19. 实施方案18的缀合物，其中：

61、所述糖修饰包含由2′氨基基团、2′ o-甲基基团、2′氟基团、2′甲氧基乙基基团、或2′-o, 4′-c亚甲基桥替换的2′ oh基团；

62、所述一种或多种非核苷酸包含黄嘌呤、次黄嘌呤、氮杂嘌呤、甲硫基腺嘌呤、7-脱氮腺苷或o-和n-修饰的核苷酸；和/或

63、所述一种或多种非磷酸二酯键合包含磷酸基团中的氧由一个或多个氮或硫的取代。

64、实施方案20. 实施方案13-19中任何一个的缀合物，其中所述基于寡核苷酸的试剂是包含有义链和反义链的rnai试剂，所述有义链和反义链形成双链。

65、实施方案21. 实施方案20的缀合物，其中所述rnai试剂减弱选自以下的靶基因的表达：app、共济失调蛋白-1、共济失调蛋白-2、共济失调蛋白-3、共济失调蛋白-7、雄激素受体、sod1、亨廷顿蛋白、9号染色体开放阅读框72、富含亮氨酸重复的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2、补体c3、微管相关蛋白tau、α-2a肾上腺素能受体、钠通道蛋白9型亚基α、载脂蛋白e、α-突触核蛋白、可能的g蛋白偶联受体75、rna结合蛋白fus、gfap、kcnt1、prnp、msh3、rage、snc9a、scn10a、scn11a、sort1、vcp、pikfyve、chmp7、pde2a、sarm1、nlrp3、gsdme和dyrk1a。

66、实施方案22. 实施方案21的缀合物，其中所述靶基因选自app、atxn2、atxn3、ar、sod1、htt、c9orf72、lrrk2、c3、mapt、adra2a、scn9a、apoe、snca、gpr75和fus。

67、实施方案23. 实施方案20-22中任何一个的缀合物，其中所述有义链与抗tfr1抗体缀合，其中所述抗tfr1抗体是fab分子。

68、实施方案24. 实施方案13-23中任何一个的缀合物，其中所述抗tfr1抗体是fab分子；其中所述基于寡核苷酸的试剂与具有下式的接头缀合：

69、，

70、其中a代表与fab分子的附接点，并且r代表接头与缀合物中基于寡核苷酸的试剂部分的附接点。

71、实施方案25. 实施方案13-23中任何一个的缀合物，其中所述抗tfr1抗体是fab分子，其包含帽部分；其中所述基于寡核苷酸的试剂与接头缀合，并且其中所述基于寡核苷酸的试剂经由接头与fab分子缀合。

72、实施方案26. 实施方案25的缀合物，其中所述帽部分具有下式：

73、(cp-1113)；和/或其中所述接头具有的结构，其中a代表与fab分子的附接点，并且r代表接头与缀合物中基于寡核苷酸的试剂部分的附接点。

74、实施方案27. 实施方案25或实施方案26的缀合物，其中所述基于寡核苷酸的试剂是包含有义链和反义链的rnai试剂，所述有义链和反义链形成双链；并且其中所述有义链与接头缀合。

75、实施方案28. 一种包含抗tfr1抗体或其缀合物以及药学上可接受的载剂的药物组合物，其中所述抗tfr1抗体在实施方案1-12中的任何一个中阐述。

76、实施方案29. 实施方案27的药物组合物，其包含抗tfr1抗体的缀合物，其中所述缀合物在实施方案13-27中的任何一个中阐述。

77、实施方案30. 一种用于减弱受试者的脑中的靶基因表达的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的缀合物或包含此类缀合物的药物组合物，

78、其中所述缀合物包含与基于寡核苷酸的试剂缀合的抗tfr1抗体，

79、其中所述抗tfr1抗体在实施方案1-12中的任何一个中阐述；和

80、其中所述基于寡核苷酸的试剂减弱靶基因的表达。

81、实施方案31. 实施方案30的方法，其中所述缀合物在实施方案12-27中的任何一个中阐述。

82、实施方案32. 实施方案30或实施方案31的方法，其中所述受试者是患有或疑似患有中枢神经系统(cns)疾病的人患者。

83、实施方案33. 实施方案32的方法，其中所述cns疾病选自肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、痴呆、认知障碍、额颞叶痴呆、路易体病、大脑淀粉样血管病、tau蛋白病、脊髓小脑性共济失调、亚历山大病、肯尼迪病、儿童癫痫、致死性家族性失眠症、朊病毒病、疼痛、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、tdp43蛋白病、创伤性脑损伤、唐氏综合征、神经性疼痛、遗传性红斑性肢痛症、阵发性极度疼痛障碍和遗传性小纤维神经病。

84、实施方案34. 实施方案30-33中任何一个的方法，其中所述缀合物或包含此类缀合物的药物组合物通过静脉内注射、皮下注射、肌内注射、实质内注射或鞘内注射施用于受试者。

85、实施方案35. 一种用于减轻cns疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的实施方案12-26中任何一个中所示的缀合物或包含此类缀合物的药物组合物；

86、其中所述缀合物包含基于寡核苷酸的试剂，其减弱选自以下的靶基因的表达：app、共济失调蛋白-1、共济失调蛋白-2、共济失调蛋白-3、共济失调蛋白-7、雄激素受体、sod1、亨廷顿蛋白、9号染色体开放阅读框72、富含亮氨酸重复的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2、补体c3、微管相关蛋白tau、α-2a肾上腺素能受体、钠通道蛋白9型亚基α、载脂蛋白e、α-突触核蛋白、可能的g蛋白偶联受体75、rna结合蛋白fus、gfap、kcnt1、prnp、msh3、rage、snc9a、scn10a、scn11a、sort1、vcp、pikfyve、chmp7、pde2a、sarm1、nlrp3、gsdme和dyrk1a；和

87、其中所述受试者患有或疑似患有选自以下的cns疾病：肌萎缩侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、痴呆、认知障碍、额颞叶痴呆、路易体病、大脑淀粉样血管病、tau蛋白病、脊髓小脑性共济失调、亚历山大病、肯尼迪病、儿童癫痫、致死性家族性失眠症、朊病毒病、疼痛、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、tdp43蛋白病、创伤性脑损伤、唐氏综合征、神经性疼痛、遗传性红斑性肢痛症、阵发性极度疼痛障碍和遗传性小纤维神经病。

88、实施方案36. 一种用于减弱受试者的骨骼肌中的靶基因表达的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的缀合物或包含此类缀合物的药物组合物，

89、其中所述缀合物包含与基于寡核苷酸的试剂缀合的抗tfr1抗体，

90、其中所述抗tfr1抗体在实施方案1-12中的任何一个中阐述；和

91、其中所述基于寡核苷酸的试剂减弱靶基因的表达。

92、实施方案37. 实施方案36的方法，其中所述靶基因选自dux4、dm1、acvr2a、acvr2b、mstn和gys1。

93、实施方案38. 实施方案36或37的方法，其中所述受试者是患有或疑似患有骨骼肌疾病的人患者。

94、实施方案39. 实施方案38的方法，其中所述骨骼肌疾病选自面肩肱型肌营养不良(fshd)、杜氏肌营养不良和1型强直性肌营养不良，脊髓性肌萎缩，或代谢性肌病(包括但不限于庞贝病)，或神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力(mg))，或代谢综合征。

95、实施方案40. 一种核酸或核酸组，其包含编码实施方案1-12中任何一个中所示的抗tfr1抗体的重链和轻链的核苷酸序列。

96、实施方案41. 实施方案40的核酸或核酸组，其为载体或载体组。

97、实施方案42. 实施方案41的核酸或核酸组，其中所述载体或载体组是表达载体或表达载体组。

98、实施方案43. 一种宿主细胞，其包含实施方案40-42中任何一个中所示的核酸或核酸组。

99、实施方案44. 一种用于生产抗tfr1抗体的方法，其包括：

100、(i)在允许抗tfr1抗体表达的条件下培养实施方案43的宿主细胞；并且

101、(ii)收获因此生产的抗tfr1抗体。

102、根据某些优选实施方案的下述更详细描述和权利要求书，本发明的具体优选实施方案将变得显而易见。