化合物的制作方法

本公开涉及化合物，其为肽激素类似物，并且其可用于治疗例如糖尿病和肥胖的病症。

背景技术：

1、根据美国国家健康营养调查(national health and nutrition examinationsurvey，nhanes，2009-2010)，在美国20岁及以上的成人中，33.0%超重，35.7%肥胖，并且6.3%极度肥胖。此外，在美国很大比例的儿童超重或肥胖。

2、肥胖的原因复杂并且有多种因素。越来越多的证据表明，肥胖并不是一个简单的自制问题，而是一种涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。此外，肥胖与多种与群体发病率和死亡率增加相关的疾患相关。尽管肥胖的病因未明，但遗传、代谢、生化、文化和社会心理因素被认为是肥胖的诱因。一般而言，肥胖被描述为体脂肪过多使个体面临健康风险的疾患。

3、有强烈的证据显示肥胖与发病率和死亡率增加相关。疾病风险，如心血管疾病风险和2型糖尿病风险，随着身体质量指数(bmi)的增加而独立地增加。事实上，已将此风险量化，bmi每大于24.9一个点(point)，女性的心脏病风险就会增加5%，男性的心脏病风险就会增加7% (参见kenchaiah等人,

n. engl. j. med.347:305, 2002；massie,

n. engl. j.

med.347:358, 2002)。

4、糖尿病是由于胰岛素分泌不足或目标组织胰岛素抵抗而导致碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢损伤的慢性综合征。糖尿病有两种主要形式：胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)。1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(iddm)是由β细胞破坏导致内源性胰岛素水平不足所引起。2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病则是由于身体对胰岛素敏感性的缺陷和胰岛素产生相对不足所造成。根据美国国家糖尿病统计报告，2014年美国有约2890万名20岁及以上的成人患有糖尿病(2009-2012年国家健康和营养检查调查估计值适用于2012年美国人口普查数据)。在成人中，90%至95%的糖尿病是2型糖尿病。

5、有大量证据表明，肥胖者减重可减少重要的疾病风险因子。即使是很小幅度的减重，例如超重和肥胖成人的初始体重的10%，已显示其与例如高血压、高血脂和高血糖的风险因子的减少相关。研究表明，大幅减重可以有效治愈2型糖尿病(lim等人, diabetologia2011年6月)。

6、尽管饮食和运动提供减少体重增加的简单方法，但超重和肥胖个体往往无法充分控制这些因素以有效减重。可采用药物疗法；美国食品药物管理局已批准数种减重药物，可以将其用作综合减重计划的一部分。然而，许多这些药物具有严重不良副作用。当低侵入性方法失败，并且患者处于肥胖相关发病或死亡的高风险时，减重手术是经慎重挑选临床上严重肥胖患者的选择之一。然而，这些治疗方法风险高，并且仅适用于有限数量的患者。不仅肥胖受试者期望减重。体重在建议范围内(例如在建议范围的上部)的人也可能期望减少体重，使其更接近理想体重。因此，仍需要可用于在超重和肥胖受试者以及体重正常的受试者中实现减重的药剂。

7、开发可用于实现减重的药剂的许多方法都涉及胃肠道肽激素和其类似物。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)，也称为抑胃多肽或抑胃肽，是一种胃肠道激素，属于称为肠促胰素的分子的类别。gip由小肠上部的k细胞对食物产生反应而在体内产生。gip的主要功能是在进食后诱导胰腺中的β细胞释放胰岛素。胰岛素分泌增加导致循环葡萄糖浓度降低。

8、除作为肠促胰素的作用外，gip也可抑制胰腺β细胞的凋亡并促进其增殖。已知gip也可刺激胰高血糖素分泌和脂肪堆积。gip受体存在于身体的其他器官中，例如在中枢神经系统中，其中gip影响海马回记忆形成以及食欲和饱腹感的调节。gip也被认为可通过增加骨形成同时减少骨分解而在骨重塑(bone remodelling)中发挥作用。

9、替尔泊肽(tirzepatide)是一种首创(first-in-class)药物，其为一种gip类似物，可激活glp-1和gip受体，并且于2022年5月在美国经批准用于医疗用途，用于治疗2型糖尿病。

10、然而，尽管已有重大进展，但鉴定可用作药物的物质的过程仍然是一个复杂并且在许多情况下不可预测的领域。为用作治疗剂，化合物必须具有适当范围的性质。除对所关注的生物靶标具有良好的功效外，化合物也必须具有良好的体内药物动力学特性、低毒性和可接受的副作用概况。例如，即使使用例如利拉鲁肽的市售药剂，副作用可包括恶心和呕吐，并且也提高了对于甲状腺癌和胰腺炎的担忧。

11、因此，仍需要可用于治疗例如糖尿病和肥胖的病症和疾病的其他化合物。例如，希望鉴定出具有有益特性(例如改善的活性概况)和/或副作用较少的肽。例如，希望鉴定出增加受试者能量消耗但不显著减少食物摄入量的肽。如果化合物减少食物摄入量的程度较小，则预期所述化合物的副作用(例如恶心)也会较少。或者或另外，需要鉴定出在持续期间内展现这些生物效应和其他生物效应的肽。具有较长活性期的化合物可以较低频率并且较低剂量施用，其有助于提高受试者的便利性、减少副作用并降低成本。

技术实现思路

1、在本发明的第一方面，提供了一种下式的化合物：

2、xaa1–xaa2–xaa3–gly4–thr5–phe6–xaa7–ser8–asp9–xaa10–ser11–xaa12–xaa13–xaa14–asp15–lys16–xaa17–xaa18–xaa19–xaa20–xaa21–phe22–val23–xaa24–xaa25–leu26–xaa27–xaa28–xaa29–xaa30–xaa31–xaa32–xaa33–xaa34–xaa35–xaa36–xaa37–xaa38–xaa39–xaa40–thr41–gln42–xaa43 [seq id no: 1]

3、其中：

4、xaa1为dtyr、his、phe或tyr，或不存在；

5、xaa2为aib或ala，或不存在；

6、xaa3为asp、gln、glu或his；

7、xaa7为ile、thr或ser；

8、xaa10为tyr或his；

9、xaa12为lys；

10、xaa13为aib、ala、gln、glu、gly、his、pro、ser、thr、tyr、val、asp或asn；

11、xaa14为leu、met或nleu；

12、xaa17为gln或ile；

13、xaa18为ala、arg或his；

14、xaa19为ala或gln；

15、xaa20为aib、gln、his或lys；

16、xaa21为ala、asp或glu；

17、xaa24为asn、gln或glu；

18、xaa25为arg、his、trp或tyr；

19、xaa27为ile或leu；

20、xaa28为ala或asn；

21、xaa29为gln、gly或thr；

22、xaa30为gly、lys或lys，或不存在；

23、xaa31为arg、gly或pro，或不存在；

24、xaa32为asn、lys或lys，或不存在；

25、xaa33为lys或lys，或不存在；

26、xaa34为asn或lys，或不存在；

27、xaa35为asp或不存在；

28、xaa36为trp或lys，或不存在；

29、xaa37为lys或lys，或不存在；

30、xaa38为his或不存在；

31、xaa39为asn或lys，或不存在；

32、xaa40为ile、leu或lys，或不存在；

33、xaa43为lys或不存在；

34、其中lys为在ε-氨基处被下式的基团取代的lys：

35、z–xaa44–xaa45–xaa46–xaa47–

36、其中：

37、xaa44为gly、ser、thr或不存在；

38、xaa45为gly、ser或不存在；

39、xaa46为asn、gln、gly、ser、thr或不存在；

40、xaa47为asn、gln、glu、gly、his、lys、pro、ser、thr或不存在；

41、并且z为下式的基团：

42、(i)： 或(ii)： ，

43、其中r为c8-c28亚烷基或亚烯基链并且r1为-co2h；

44、并且其中所述化合物含有一个lys残基；

45、或所述化合物的衍生物；或所述化合物或所述衍生物的盐或溶剂化物。

46、本文还提供了一种组合物，其包含本发明的化合物、衍生物、盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体，以及任选地另一种治疗剂。

47、本文还提供了本发明的化合物、衍生物、盐或溶剂化物，或包含此种化合物、衍生物、盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体的组合物，其用作药物，例如用于预防或治疗糖尿病、肥胖、心脏病、中风或非酒精性脂肪肝病，改善受试者中的胰岛素释放，改善受试者中的碳水化合物代谢，改善受试者的脂质概况，降低食欲，减少食物摄入量，减少卡路里摄入，改善受试者中的糖耐量(carbohydrate tolerance)，和/或用作细胞保护剂，例如用于预防或治疗帕金森病(parkinsonism)、阿尔茨海默病(alzheimer's disease)和其他类型的神经和细胞变性。

48、本文还提供了一种治疗或预防受试者中的疾病或病症或其他非期望的生理状态的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物、衍生物、盐或溶剂化物，或包含此种化合物、衍生物、盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体的组合物，例如在以下方法中：治疗或预防受试者的糖尿病、肥胖、心脏病、中风或非酒精性脂肪肝病，改善受试者中的胰岛素释放，改善受试者中的碳水化合物代谢，改善受试者中的脂质概况，改善受试者中的糖耐量，降低食欲，减少食物摄入量，减少卡路里摄入，和/或在受试者中提供细胞保护。

49、本文还提供了本发明的化合物、衍生物、盐或溶剂化物用于制造药物的用途，所述药物用于预防或治疗糖尿病、肥胖、心脏病、中风或非酒精性脂肪肝病，改善受试者中的胰岛素释放，改善受试者中的碳水化合物代谢，改善受试者中的脂质概况，改善受试者中的糖耐量，降低食欲，减少食物摄入量，减少卡路里摄入，和/或用作细胞保护剂，例如用于预防或治疗帕金森病、阿尔茨海默病和其他类型的神经和细胞变性。

50、本文还提供了一种用于美容目的的在受试者中使体重减轻或预防体重增加的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、衍生物、盐或溶剂化物。