布拉卡美辛盐酸盐新晶型及其制备方法和用途与流程

本发明涉及有机化合物的晶型，更具体地说，涉及布拉卡美辛盐酸盐的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术：

1、布拉卡美辛(blarcamesine)是靶向sigma-1的小分子激动剂，其可有效改善神经元细胞内线粒体活化水平并改善神经炎症。临床前研究证明其对线粒体功能障碍和神经炎症的有益作用，具有阻止和/或逆转阿尔兹海默症(ad)的潜力。

2、现有技术wo2018231216a1公开了布拉卡美辛盐酸盐的口服片剂制剂形式，并在最大可耐受剂量(mtd)观察到中度和可逆性头晕和头痛，常见于靶向中枢神经系统的药物。

3、布拉卡美辛的化学名称为四氢-n,n-二甲基-2,2-二苯基-3-呋喃甲烷胺，目前主要以盐酸盐形式给药，其化学结构如下所示。

4、

5、众所周知，对同一种药物分子来说，在微观分子堆积过程中，由于堆积方式不同，会形成多晶型现象，而且在结晶形成固态形式的过程中，通常有水或者溶剂参与晶体堆积，从而形成水合物或者溶剂合物晶型。晶型通常会影响药物的理化性质，如化学稳定性，吸湿性，溶解性，压片性能等，最终对药物储存、运输甚至到成药和发挥药效产生影响。因此，筛选出较优的晶型，可使得药物更好地发挥其药效。

6、目前，已经有现有技术报道了对于布拉卡美辛盐酸盐的晶型的研究，例如：

7、现有技术wo2017013498a1公开了3种布拉卡美辛盐酸盐形式i-iii(form i-iii)。这三种形式的晶型都是通过超临界流体技术制备得到的。从该现有技术公开的sem图片和pxrd图谱可以看出，其制备得到的晶体多具有颗粒细小，团聚明显，结晶性不好的缺点，且超临界流体技术相较传统的溶液法，需要的设备复杂，导致生产成本高。

8、现有技术cn112105349a公开了布拉卡美辛盐酸盐形式i-viii(formi-viii)，并通过单晶x射线衍射法确认了形式i(form i)，形式ii(form ii)，形式iii(form iii)，形式viii(form viii)的晶体结构，其中形式i和形式iii为无水晶型，形式ii和形式viii为水合物。形式iv为通过冻干布拉卡美辛盐酸盐水溶液得到的，结晶度低，pxrd图谱中明显含有无定型鼓包峰，形式v(form v)为旋转蒸发布拉卡美辛盐酸盐二氯甲烷溶液得到的，结晶度较低，难以大规模生产。形式vii(form vii)为布拉卡美辛盐酸盐的甲醇溶液挥发溶剂得到的，，但是本技术发明人重复该实验没有得到目标产品，说明该晶型不稳定。形式viii为三水合物，从水溶液取出后易脱水转为形式i。形式ii因晶体内部空腔较大，结晶水摩尔比可能在0.8-1.75(是多变的)，不适合作为制剂晶型开发。在实际的制剂生产中，使用形式i作为原料。

9、可见，现有技术报道的这些布拉卡美辛盐酸盐的晶型大多存在不足，因此，需要一种更适合工业化生产，且适合制备含布拉卡美辛盐酸盐的药物或适合纯化布拉卡美辛盐酸盐的晶型。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供布拉卡美辛盐酸盐的新晶型。

2、在本发明的第一方面，本发明提供了一种布拉卡美辛盐酸盐晶型n1，使用cu-kα辐射，其以2θ角度表示的xrpd图谱在12.4°±0.2°，14.9°±0.2°和18.8°±0.2°处有特征峰。

3、在另一优选例中，所述布拉卡美辛盐酸盐晶型n1的以2θ角度表示的xrpd图谱还具有一个或多个选自下列的特征峰：

4、6.2°±0.2°、9.9°±0.2°、11.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.7°±0.2°、15.7°±0.2°、16.2°±0.2°、16.9°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°、21.8°±0.2°、22.9°±0.2°、25.3°±0.2°、26.7°±0.2°、27.1°±0.2°、27.8°±0.2°、29.4°±0.2°、30.4°±0.2°、31.7°±0.2°、32.6±0.2°。

5、在另一优选例中，所述布拉卡美辛盐酸盐晶型n1的xrpd图谱与图1基本一致。

6、在另一优选例中，所述布拉卡美辛盐酸盐晶型n1的差式扫描量热图谱在227.8℃±5℃处存在吸热峰。

7、在另一优选例中，所述布拉卡美辛盐酸盐晶型n1的差式扫描量热(dsc)图谱与图2基本一致。

8、在另一优选例中，所述布拉卡美辛盐酸盐晶型n1的热重分析(tga)图谱在30～150℃没有明显失重(<0.5％)。

9、在另一优选例中，所述布拉卡美辛盐酸盐晶型n1的热重分析(tga)图谱与图3基本一致。

10、在本发明的第二方面，本发明提供了布拉卡美辛盐酸盐晶型n1的制备方法，包括以下步骤：

11、将布拉卡美辛盐酸盐0～40℃溶于水后，加入有机溶剂，敞口挥发溶剂，析出固体，分离所得固体并干燥，获得所述晶型n1，

12、所述有机溶剂选自醚类溶剂，较佳地所述自醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚或其组合。

13、在另一优选例中，布拉卡美辛盐酸盐与水的重量体积比为0.1-0.4g/ml，更佳地0.1～0.2/ml。

14、在另一优选例中，布拉卡美辛盐酸盐溶于水温度为4-90℃，更佳地20～30℃。

15、在另一优选例中，布拉卡美辛盐酸盐溶于水的温度为20～30℃。

16、在另一优选例中，所述有机溶剂与水的体积比例为2～5:1，更佳地2～3:1。

17、在另一优选例中，敞口挥发溶剂时，环境温度为20～30℃，挥发时间为8～72h。

18、在另一优选例中，干燥的温度为30～40℃，时间为8～36h。

19、在另一优选例中，将布拉卡美辛盐酸盐在水中搅拌溶解后，利用滤膜过滤，再向其中加入有机溶剂，较佳地，所述滤膜的孔径为0.3～0.6μm，更佳地，0.45μm。

20、在本发明的第三方面，本发明提供了一种布拉卡美辛盐酸盐晶型h1，使用cu-kα辐射，其以2θ角度表示的xrpd图谱在7.4°±0.2°、11.8°±0.2°、和19.2°±0.2°处有特征峰。

21、在另一优选例中，所述晶型h1的以2θ角度表示的xrpd图谱还具有一个或多个选自下列的特征峰：

22、10.6°±0.2°、12.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、16.7°±0.2°、17.1°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、22.9°±0.2°、23.8°±0.2°、27.5°±0.2°、28.9°±0.2°、29.6°±0.2°、30.3°±0.2°。

23、在另一优选例中，所述晶型h1的xrpd图谱与图5a基本一致。

24、在另一优选例中，所述晶型h1差式扫描量热图谱在66.4-140.9℃处存在放热(转晶)峰和吸热(脱水)峰，在218.48±5℃出现吸热峰，在226.44±5℃出现吸热峰。

25、在另一优选例中，所述晶型h1的差式扫描量热图谱与图6基本一致。

26、在另一优选例中，所述晶型h1的热重分析(tga)图谱在30℃～150℃处有台阶减重约7.5-9.2％。

27、在另一优选例中，所述晶型h1的热重分析(tga)图谱在30～150℃处减重约9.2％。

28、在另一优选例中，所述晶型h1的热重分析(tga)图谱在30～150℃处减重约7.5％。

29、在另一优选例中，所述晶型h1的热重分析(tga)图谱在30～150℃处减重约7.9％。

30、在另一优选例中，所述晶型h1的热重分析图谱与图7a基本一致。在另一优选例中，所述晶型h1的热重分析图谱与图7b基本一致。在另一优选例中，所述晶型h1的热重分析图谱与7c基本一致。

31、在本发明的第四方面，本发明提供了布拉卡美辛盐酸盐晶型h1的制备方法，包括以下步骤：

32、将布拉卡美辛盐酸盐加入水中，50～90℃加热溶解后，向其中加入有机溶剂，并降温至10～30℃搅拌，并在该温度下静置，析出固体并分离，干燥所述固体获得晶型h1，所述有机溶剂选自环己烷，甲基叔丁基醚，甲基异丁基酮或其组合，更佳地环己烷。

33、在另一优选例中，布拉卡美辛盐酸盐晶型h1的制备方法中，布拉卡美辛盐酸盐与溶剂1的重量体积比为0.2～0.6g/ml，更佳地0.2～0.3g/ml。

34、在另一优选例中，水与有机溶剂的体积比为1:1.5～5，更佳地1:2～4。

35、在另一优选例中，布拉卡美辛盐酸盐溶于水的温度为50～60℃。

36、在另一优选例中，降温速率为5-20℃/min，更佳地10℃/min。

37、在另一优选例中，搅拌时间为0.5～2h，静置时时间为12-36h。

38、在另一优选例中，干燥温度为30～40℃，干燥时间为8～24h。

39、在本发明的第五方面，本发明提供了一种布拉卡美辛盐酸盐的晶型s1，使用cu-kα辐射，所述晶型s1的以2θ角度表示的xrpd图谱在13.9°±0.2°、17.5°±0.2°和20.9°±0.2°处有特征峰。

40、在另一优选例中，所述晶型s1的xrpd图谱还具有一个或多个选自下列的特征峰：

41、7.8°±0.2°、8.6°±0.2°、10.0°±0.2°、10.9°±0.2°、12.1°±0.2°、14.9°±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、19.7°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、22.2°±0.2°、24.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.4°±0.2°、28.3°±0.2°、33.6°±0.2°、35.8°±0.2°、36.5°±0.2°、41.1°±0.2°。

42、在另一优选例中，所述晶型s1的xrpd图与图10基本一致。

43、在另一优选例中，所述晶型s1的差式扫描量热图谱在110.46±5℃出现吸热峰，在228.20±5℃出现吸热峰。

44、在另一优选例中，所述晶型s1的差式扫描量热图谱与图11基本一致。

45、在另一优选例中，所述晶型s1的热重分析图谱在100～210℃处有台阶，减重约18.4±3％。

46、在另一优选例中，所述晶型s1的热重分析图谱与图12基本一致。

47、在本发明的第六方面，本发明提供了上述布拉卡美辛盐酸盐的晶型s1的制备方法，包括以下步骤：

48、将布拉卡美辛盐酸盐在有机溶剂和环戊醇的混合液中打浆后，分离固体，干燥所述固体，获得所述晶型s1，

49、所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯或其组合。

50、在另一优选例中，所述布拉卡美辛盐酸盐的晶型s1的制备方法中，所述有机溶剂与环戊醇的体积比例为2～9:1，更佳地7～9:1。

51、在另一优选例中，布拉卡美辛盐酸盐与有所述混合液的重量体积比为0.05～0.2g/ml。

52、在另一优选例中，打浆时，体系温度为20～60℃，更佳地40-50℃，打浆时间为24～72h。

53、在另一优选例中，干燥的温度为30～40℃，时间为8～24h。

54、在本发明的第六方面，提供了布拉卡美辛盐酸盐的晶型n1、晶型h1或晶型s1在制备含布拉卡美辛盐酸盐的药物或纯化布拉卡美辛或其盐中的用途。